CN101855017A - 包括传导层和内部非金属层的反应容器 - Google Patents

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Abstract

用于进行化学或生化反应(例如聚合酶链反应)的反应容器，其中所述容器的至少一个壁包括金属层和内部非金属层。还描述并要求保护了反应系统以及具体反应容器，所述反应系统包括本发明的反应容器和用于加热该反应容器的设备的结合。

Description

包括传导层和内部非金属层的反应容器
技术领域
本发明涉及用于化学和生化反应的反应容器，其需要经历受控的加热和/或冷却，具体地涉及需要经历在其中要求一系列不同温度的热循环的容器。
背景技术
此类反应的具体例子是许多核酸扩增方法，尤其是聚合酶链反应(PCR)。众所周知，在该反应中，在特别设计的引物序列以及能够延伸或扩展这些引物序列的聚合酶存在的情况下，通过使包含或怀疑包含目标核酸的样本循环经过重复不同温度序列来实现核酸的指数式扩增。这些温度代表了核酸变性(大致要求约95℃的温度)、引物退火(处于例如约55℃的较低温度)和引物延伸(其可要求例如约74℃的中间温度)所必需的温度。
通常存在快速获得PCR反应结果的需求，例如在可由有害活动引发的环境污染的情况下。然而，即使在临床或诊断情形中，快速结果的产生也会是有帮助的，尤其在病人依从性或复诊会有问题的情况下。
明显地，对于快速PCR，样本必须被快速地加热和冷却。通过使样本变小以减小其热质量并通过使热量必须传递的距离最小化对此是有帮助的。还必须对样本的容器做出相同的考虑。
因此，许多设计用于执行PCR反应的设备的例子采用了包括毛细管形式(WO2005/019836中又长又细的形式)或如平坦结构(又平又细)(WO2006024879)反应容器，所述反应容器，在此通过引用将上述专利的内容并入本文。
为了实现快速PCR，利用了多种加热系统。这包括例如基于流体的系统，其中例如空气的热流体为了加热的目的而供应到样本的容器中，而未加热流体被供给以起到冷却作用(例如见美国专利No.6,787,338和WO2007/054747，在此通过引用将上述专利的内容并入本文)。
在替代类型的设备中，导电聚合物(ECP)用作加热元件并在一些情况下还用作容器(见WO98/24548，在此通过引用将上述专利的内容并入本文。)。
ECP用作电阻加热器，因此其需要通过电连接来连接到电源。作为减小样本的热质量以及促进到样本和来自样品的热传递的必然结果，连接和定位ECP的装置在其上会具有显著的热效应。
具体问题在于温度梯度的形成，这是因为分别在加热和冷却时，热量能够通过电连接从ECP管的末端传出，并传至ECP管的末端。
在某些情况下，通过检查电连接本身特别是用于电极的安装件可解决了上述问题。这些安装件必须是电绝缘的，优选地还是热绝缘的。然而，热绝缘性本身是不足的。
热绝缘的电导体(或电极)缓慢地加热和冷却，其效果在于使其在快速热循环过程中对纵向温度梯度的形成有重要贡献。因此安装件还必须具有低的热质量并且为热绝缘体。这可通过设置一些构造成用于减小其热质量同时保持支撑电极所需的物理完整性的绝缘材料来实现。这种构造本身要求在安装件中包含气隙。这可通过使用泡沫材料(例如蜂窝泡沫或网状泡沫)来形成电极的安装件而实现。安装件适于为用于电导体的柱状或波状安装件的形式。(例如WO2005/0011834，WO2004/045772和共同待决的英国专利申请No.0623910.7中所述)。
在PCR中，理想的是，在所有时间里样本的所有部分都处于相同的受控温度。这在快速加热和冷却的系统中是极难的。以毛细管的形式形成了径向和纵向温度梯度。
发明内容
然而申请人已经发现了通过利用反应容器(例如用于PCR的反应容器)的壁中的高热传导层(例如金属层)，这些梯度可减小。
根据本发明，提供了用于进行化学或生化反应的反应容器，其中所述容器的至少一个壁包括高热传导性材料层(尤其是金属层)和内部非金属层。优选地，所述反应容器包括毛细管容器或扁平的毛细管容器。
为了避免疑义，本文所用的术语“层”指的是材料的任何本质上呈层状的构造，包括自支撑层和涂层。不是自支撑的各种层或涂层将大致与相关基层的形状相符，因此实际上可为例如任何形状，尤其包括管状。类似地，自支撑层可采用任何形式，这对于其所使用的背景来说是特别方便的。
本发明的反应容器由于壁中存在高热传导层而具有良好的热导率，因此在温度控制是重要的情况下，或者尤其地以良好的温度均一性进行温度循环是重要的情况下，所述反应容器能够用于上述情况下的反应中。因此，它们可能在例如包含热循环的核酸扩增反应之类的反应(例如聚合酶链反应(PCR)中是特别有用的。良好的热导率意味着沿容器不形成显著温度梯度，或者如果出现显著温度梯度则很快被均匀化，这使得沿着样本和横跨样本的温度分布是令人满意的(更均匀)。
迄今为止，金属壁容器通常并不用在反应容器中，因为其通常会发生化学反应，尤其是与例如核酸和蛋白质的生物分子发生化学反应，所以金属干扰了容器中的试剂并因此破坏反应。然而，申请人已经发现此问题能够通过提供内部非金属层来克服，其与热传导层(例如金属层)接触从而有效地形成复合物。
容器适当地为伸长形容器，其中分层壁形成长壁中的至少一个，从而增加邻近容器中试剂的含金属壁的表面面积。具体地，容器为毛细管容器或扁平的毛细管容器，其长度被选择成能够容纳样本的体积并且内直径小。具体地，毛细管的内直径在0.2mm到2mm的范围内。该壁的厚度通常从约0.1mm到约1.5mm。
此类容器的例子在例如WO2004/054715，美国专利No.6,015,534和WO2005/019836中被描述，在此通过引用将上述专利的内容并入本文。
此类容器有效地包括单一径向侧壁并且该侧壁适当地包括基本上覆盖全部区域(优选地覆盖侧壁的全部面积)的金属层。
在使用扁平管的情况下，它们可为WO2006024879中所述的形状，上述专利的内容通过引用并入本文。特别地，此类容器具有的宽度：深度的比例大约为2∶1或更大，例如为3∶1或更大。典型地，容器的宽度可达到1mm或更小的程度，例如为0.8mm或更小，而深度大致为0.5mm或更小，适合地为小于0.3mm。容器可为锥形的。
在这些情况下，至少一个侧壁包括金属层，并且优选地所有侧壁都包括金属层。下壁也可具有此构造，尽管在很多例子中，优选的是形成容器基部的下壁为例如玻璃或透明聚合物的透明材料(例如聚碳酸酯)，使得反应容器的内含物在反应过程中能够被光学监控。透明材料必须具有相当高的熔点以经受由ECP施加的热量。优选地在透明材料和毛细管容器或扁平的毛细管容器之间提供密封件。适合的密封件将为O形环，其可与透明材料集成或与透明材料分立。
这在使用所谓的“实时”PCR反应的情况下是尤其有帮助的，在该反应中来自表示添加到PCR反应中的试剂的信号的光学信号，尤其是荧光信号，随着反应的进行产生可变信号，使得反应的进程能够被监控。这种监控为初始样本内的目标核酸量的定量提供了选择，因此提供了可在例如诊断中用于确定具体条件的严重性的进一步的信息。
用于内部非金属层的适合非金属材料可包括聚合物材料或玻璃或者甚至通过金属阳极氧化或类似工艺或它们的组合产生的钝化层。然而具体地，内部非金属层是聚合物或玻璃或其组合。
在具体实施例中，内部非金属层为玻璃层，因为玻璃被普遍认可为可与很多生化和化学反应(包括聚合酶链反应)相容的。
然而，聚合物材料(例如聚氨酯，聚乙烯，聚丙烯，或聚碳酸酯)，以及硅树脂与样本相容并且与反应容器内执行的具体反应相容。
此类内层将大致为刚性的并且为支撑结构，其可通过例如注模成型或挤出成型等工艺形成。该层然后可涂覆有金属层或者其可直接挤出或成型到金属层上。
然而，如果必须或需要的话，例如聚合物材料的薄层可例如使用如汽相淀积，液相沉积或等离子体聚合的用于提供相对薄层的技术来沉积到金属层上，该薄层自身可构成内部非金属层。或者，此类薄层可应用到如上所述的不同内部非金属层以形成复合结构。
尤其适合的此类聚合物层由聚对二甲苯或其衍生物形成。聚对二甲苯是对聚苯二甲基聚合物(polyxylylene)的通用名，其例如在美国专利No.3,343,754中所述，上述专利的内容通过引用并入本文。
此类化合物能够由通式(I)表示：
Figure GPA00001084186700051
其中R是取代基，m是0或者是从1到3的整数，n对于使该化合物成为聚合物而言是足够大的。
在m大于1的情况下，每个R基可相同或不同。
在一个实施例中，m为0。
适合的取代基R包括但不限于R1，OR1，SR1，OC(O)R1，C(O)OR1，羟基，卤素，硝基，腈，胺，羧基或巯基，而且其中R1为任何烃基并且R1可由从羟基，卤素，硝基，腈，胺或巯基中选择的一个或多个基任意取代。
适合的烃基包括烷基(例如直链或支链C1-10烷基)，烯基(例如直链或支链C2-10烯基)，炔基(例如直链或支链C2-10炔基)，芳基(例如苯基或萘基)，芳烷基(例如芳基(C1-10)烷基，诸如苯甲基，C3-10环烷基，C3-10环烷基(C1-10)烷基，其中任何芳基或环烷基可由如上所述的其他烃基以及尤其的烷基，烯基或炔基任意取代)。
R基的具体例子包括烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基或己基，其可任选地由羟基，卤素或腈所取代，例如羟甲基或羟乙基)，烯基(例如乙烯基)，芳基(尤其是苯基或萘基，其可任选地由卤素或烷基所取代，例如卤代苯基或C1-4烷代苯基)，烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，羧基，甲酯基，乙酯基，乙酰，丙酰或丁酰)。
具体地，R从卤素(尤其是氯或溴)，甲基，三氟甲基乙基，丙基，丁基，己基，苯基，C1-4烷代苯基，萘基，环己基和苯甲基中选择。
例如，此类聚合物以“聚对二甲苯”的名称销售。可得到的具体种类的聚对二甲苯包括聚对二甲苯N(m为0)，聚对二甲苯C(m为1且R为氯代基)，聚对二甲苯F(m为1且RR为三氟甲基)以及聚对二甲苯D(m为2且每个R均为氯代基)。
聚对二甲苯是用于为金属表面提供内涂层的特别方便的聚合物材料，这是因为其可使用气相沉积工艺而容易地应用。在此工艺中式(II)的固态二聚物为：
Figure GPA00001084186700061
在R和m如上所限定的情况下，所述二聚物以固态形式被放入适合的汽化腔室中。当腔室在减小的压力下加热时，例如在低压(例如约1mmHg)下加热到例如约150℃的温度，二聚物汽化。蒸汽然后被传送至温度高很多的高温分解腔室，例如大约650℃，并且压力为例如0.5mmHg。
发生高温分解从而形成了式(III)的反应单体物质。
Figure GPA00001084186700062
如果其被允许在环境温度并且在低压下(例如0.1mmHg)通入包含待涂覆物的另一腔室中，在目标表面上发生了物质(III)的聚合，使得产生了上式(I)的聚合物涂层。
物质(III)以多晶形式在表面上凝聚，提供了共形的且无小孔(pinhole)的涂层。这对于确保反应容器中的任何样本与金属层隔离是重要的。
与液态工艺相比，重力和表面张力的作用可忽略不计，所以没有桥接，变薄，小孔，坑洼(puddling)，流走或下垂。并且，因为工艺是在室温下进行，所以没有热应力或机械应力作用到目标上。
聚对二甲苯在其可用温度范围内是物理温度且化学惰性的，其包括引发PCR反应的温度。聚对二甲苯还提供了极好的保护以防湿气，腐蚀蒸汽，溶剂，大气污染物以及其他有害环境的影响。
聚对二甲苯广泛应用于电子工业中以涂覆并保护电子元件。然而，申请人首先发现了聚对二甲苯与化学或生化反应相容并尤其与PCR反应相容，并且在申请人的同日期的共同待决专利申请中对使用聚对二甲苯来涂覆反应容器(尤其是PCR反应容器)进行了描述并要求保护。
在设备的容器中，金属层有效地形成热分流器，将热量从反应容器的一部分快速地传导至另一部分。因此在反应过程中其使容器中热梯度的产生最小化并由此使样本中热梯度的产生最小化，这对于确保高效且良好地进行反应是重要的。
因此，包括高热传导性材料的容器最适合包括热导率超过15W/mK的材料。具有这种性质的材料本质上将通常为金属，但是某些聚合物(尤其是那些称作“冷却聚合物(cool polymers)”或包含热传导陶瓷的聚合物，例如氮化硼和金刚石)可具有所需的热导率水平。然而，具体地，高热传导性材料为金属，其可为任何适合的金属或金属合金，包括铝，铁，钢(例如不锈钢)，铜，铅，锡或银。具体地，金属层包括铝。使用金属或金属合金具有的额外优点在于为样本容器提供了刚性。
优选地，高热传导性材料的厚度被选择成满足一般要求：t·λ＞0.11W/K，其中t是热量最短传导的壁厚，λ是热导率。此组合确保了管柱(stalk)内样本良好的热量均一性。铝具有λ为237W/mK的热导率且适合的壁厚为0.5mm。在这种情况下t×λ＝0.005×237＝0.1185W/K，满足上述要求。
根据本发明的反应容器可由任何适合的加热装置来加热，并且由于存在高热传导层，容器壁具有良好的热导率，因此热量将被容易地传递到容器中的内容物。
因此，这些容器适于在广泛的设备(尤其是热循环装备)范围内使用。这些可使用多种不同技术加热和/或冷却，包括使用流体加热器和冷却器(例如空气加热器和冷却器)，尤其地由卤素灯泡加热，例如美国专利No.6,787,338和WO2007/054747所述，上述专利的内容通过引入并入本文，以及在容器中使用ECP作为电阻加热元件，例如将在下面进一步讨论的WO98/24548和WO2005/019836所述。容器还可用于更常见的装置，例如由电子元件加热的固块加热器或在金属层中感应电流的感应加热器。为了冷却，设备根据所需可涉及热电装置，压缩式冷冻机技术，强制通风或冷却流体。然而，本发明的容器包括金属层，这意味着它们可还能够使用例如感应方法加热。用于以此方式加热本发明的容器的设备将易于通过电磁感应加热容器，例如通过使用高频交流电(AC)来在金属内感应涡电流。金属对这些电流的电阻导致金属的焦耳加热。热量也由磁滞损耗生成。为了在感应加热设备中使用，应清楚的是容器内的金属层应为适合的金属以允许其以此方式被加热(因此优选的是例如铁金属层)，比如说不锈钢或铜。
反应系统形成了本发明的另一方面，该反应系统包括如上所述的反应容器和设备的结合，所述设备能够容纳所述反应容器并包括适于可控地加热和冷却所述容器的加热系统(特别是使用任何上述方法)。设备能够容纳多个反应容器。
当本发明的反应容器与电阻加热元件(例如ECP)结合利用时，需要确保高热传导层也是导电的(例如金属层)，其与电阻加热器电绝缘从而防止短路等。申请人已经发现可以使金属层的表面钝化，从而使得其与ECP电绝缘，但却仍然具有良好的热接触。例如在铝金属层的情况下，与电阻加热器(例如ECP)接触的铝层的任何表面的阳极氧化提供了此类绝缘。
或者，可按上文所述制备的聚对二甲苯层可应用到接触ECP的高热传导层(例如金属层)的表面，从而提供有效的电绝缘层。此类层具有的益处在于它们不会显著增加容器的尺寸和热质量。
ECP适当地布置成在高热传导层及其电绝缘层外布置的护套或涂层，如WO98/24548所述。通过保持反应容器的元件较小(尤其为薄层)，容器的热质量保持较低，因此快速加热和冷却能够如快速PCR所需要的那样发生。
因此在特别优选的实施例中，反应容器的壁，并且适当地容器的整个侧壁包括内部非金属层，例如玻璃或聚合物材料。该内部非金属层如上所述由金属层覆盖，所述金属层自身由电绝缘层覆盖，例如阳极氧化的铝或者聚对二甲苯或其衍生物的层，如上所述。该层的外侧适当地提供导电聚合物层。此类容器通常为一次性使用的。
在另一个优选实施例中，反应容器的壁，并且适当地容器的整个侧壁包括金属层，例如铝。该金属层由电绝缘层覆盖，例如阳极氧化的铝或者聚对二甲苯或其衍生物的层，如上所述。该层的外侧适当地提供导电聚合物层。
通过保持ECP与高热传导层的紧密接触(即避免了气隙)减小了热滞。通过除了聚对二甲苯涂层以外不向高热传导层提供内层而进一步减小热滞，该聚对二甲苯涂层作为热绝缘体具有最小的作用，因为其非常薄(大约5微米)。
导电聚合物需要连接到电源，因此可与容器集成的电连接适合地在ECP的每个端部提供。
在容器中容器用作电阻加热元件的ECP元件能够通过各种工艺制造，不过大部分方便的工艺包含聚合物的注模成型。然而，在注模成型工艺中，该材料趋于形成富聚合物外层，其可产生对任何产生电接触的外部装置的至少部分电绝缘障。
在这种情况下，申请人已经发现了突破绝缘外层并与主体(bulk)材料进行电接触对于提高加热系统的效率是有帮助的。
因此，在具体实施例中，如上所述的反应容器可通过带凸刺物(barbed)的电接触件连接到电源，该电接触件刺穿导电聚合物的表面。这些适合与容器集成。
此类带凸刺物的连接器可根据反应容器自身的具体构造采取各种形式。具体地，容器为大致管状构造，适合的带凸刺物的连接器可采取带向内突起的凸刺物等的环状金属环的形式，类似于“Starlock垫圈”的设计。
向内突起的凸刺物将穿过绝缘外层来与主体传导材料进行电接触，以及使环保持就位。外部将具有用于电互连的金属表面，因此用来容纳容器的设备将被适当地构造。
此外，凸刺物有效地提供了圆齿边缘，其有助于减小连接器的尺寸并由此减小连接器的热质量，并且凸刺物还减小了与ECP的接触面积。这具有的进一步的优点在于进一步最小化了电导体和ECP之间的热交换，因此进一步地协助减小不希望的热梯度形成。
连接器以及特别地其凸刺物适当地由具有高机械强度的材料构成，使得凸刺物能够变尖锐以增强刺穿能力。尽管很多金属能够满足此功能，但是用于连接器的特别适合的材料被发现是不锈钢。其不仅具有所需的机械强度和导电性，而且其具有高耐腐蚀性，与很多其他金属相比的(参照铜为399W/mK，铝为237W/mK)令人惊讶的低热导率(16W/mK)。通过使用这种材料，并且通过设计连接器使得其面积尽可能小，这有助于在电极上的不希望的热效应。
此类连接对于制造来说是性价比高的，在提出的PCR容器为大体积一次性用品的情况下，其将是特别有利的。
实际上，它们可用于与包括作为电阻加热器的ECP的任何反应容器或装置，并且此类反应容器和装置形成了本发明的进一步的方面。
在一个实施例中，ECP的外形可自行调节以改变其径向厚度，使得电阻加热被均匀分布以此来减小梯度。这可通过确定产生的梯度分布并相应地调节容器各个区域中ECP的厚度，从而对于任何具体容器类型而经验性地完成。典型地，该外形将为锥形，即在容器底部比顶部更窄。
这种修改可被包括在具有或利用ECP电阻加热器的容器中，不管是否存在高热传导层，并且此类容器也形成了本发明的进一步的方面。
如上简要所述，设备(容器容纳在该设备中以便使用)适合地设有由电绝缘体材料和热绝缘体材料(即材料吸热和放热慢)制成并还具有低热质量的安装件。这能够通过使电机安装件为“通气”的(即形成为泡沫，骨架或蜂窝结构)而实现。然而，它们必须能够物理地支撑和定位电极，因此它们必须具有一定程度的刚性，硬度和/或弹性。
因此，在设备(其用于使反应容器的内容物热循环，如上所述)的具体实施例包括以与至少一个所述电接触件直接接触的方式布置的固体泡沫材料。
固体泡沫材料用作绝缘体，防止了热量流经电接触件并尤其防止了热损失。结果，能够在反应容器内保持更均匀的温度。通过优选地在传统固体绝缘体中特别地利用固体泡沫(固体塑料绝缘体)，设备的性能显著提高。反应容器内产生的热梯度能够被进一步减小。
相信这是由于实际上泡沫状材料具有比实心更低的热质量。因此，除了提供绝缘以防热量经过电接触件流进和流出反应容器以外，它们不显著地妨碍加热和冷却工艺。
与之相比，具有显著热质量的固体(实心)绝缘体被发现加热和冷却是缓慢的(而不是不加热和冷却)，由此根据其相对于样本的温度而用作热源或散热器。在此背景下这被发现是不利的。
适合的固体泡沫材料包括金属，玻璃，碳，聚合物，陶瓷泡沫或由几种这些材料制成的复合材料。
此类泡沫材料的具体例子为聚合泡沫，例如聚氨酯或聚苯乙烯泡沫。
在具体实施例中，泡沫材料为陶瓷泡沫。陶瓷泡沫通常包括具有晶体结构的无机非金属材料(例如金属氧化物，硅化物，氮化物，碳化物或硼化物)，所述材料在其制造过程中已经在高温下处理了一段时间。
很多此类泡沫现在是在市场上可买到的。它们主要为了航空航天工业而进行了开发，其中它们作为绝缘体利用是因为它们质量轻。
固体泡沫通常包括其内存有很多气泡的固体。它们本质上可为刚性的或柔性的，但是优选地为刚性的从而支撑电接触件。在它们是柔性的情况下，该泡沫材料适当地具有良好的“形状记忆”。
各自泡沫和各种类型的固体泡沫材料是已知的。一些被称为“耐火”泡沫。它们根据使用材料的性质而由各种方法制造。例如，包括聚合物的固体材料可被容易地准备，其包括将发泡剂引入准备工艺，如本领域所众所周知的。合成泡沫和自发泡材料(例如泡沫玻璃)可以类似方式准备。
其他固体泡沫可利用泡沫状聚合物作为基本初始材料，并且材料基本上涂覆到所述基本初始材料上或涂覆到通过聚合物泡沫高温分解形成的碳骨架上。例如，通过以适当的粘结剂和陶瓷相来涂覆聚合物泡沫或由其得到的碳骨架，然后高温烧结，能够产生陶瓷泡沫。金属泡沫可通过将金属电解沉积到聚合物泡沫上而形成，其利用无电极的工艺将金属经由电解沉积而沉积到聚合物泡沫前驱体上。
适合地，固体泡沫材料为甚至以光源照射时也不具有荧光或磷光性质的材料。这意味着其不会干扰频繁用于检测扩增反应产物的荧光信号或标记系统。此类系统可用于在反应的终点检测扩增反应产物或者随着反应进行“实时”地逐步检测。这些系统包括公知的“TaqmanTM”系统以及其他系统，例如文献Homogeneous fluorescent chemistries forreal-time PCR.Lee，M.A.，Squirrell，D.J.，Leslie，D.L.and Brown，T.inReal-time PCR：an essential guide，J.Logan，K.Edwards & N.Saunderseds.，Horizon Scientific Press，Wymondham，p.31-70，2004中所描述的系统，在此通过引用将该文献的内容并入本文。例如，一般方法利用DNA嵌入染料，其当进入双标准DNA种类时呈现增加的荧光性。在扩增过程中由于DNA的体积浓度提高而引起的荧光性增加能够用于测量反应进程并确定目标分子复制数目。此外，通过以受控温度变化监控荧光性，能够生成DNA变性曲线，例如在PCR热循环的终点。
然而，当材料具有一定程度的荧光性时，这可通过在使用前将泡沫染色，涂覆或涂墨来消除。
固体泡沫材料以与电接触件的至少一个(优选地两个)接触的方式布置。布置适当充分的泡沫材料使得在使用中，其有效地使电接触件与环境作用隔离。这将一般通过以与电接触件的至少远端边缘接触的方式布置固体泡沫材料来实现。
如果需要的话，固体绝缘材料也可提供并布置成接触固体泡沫材料。
适合的固体绝缘材料是本领域公知的并且包括聚合或纤维材料。尤其地固体绝缘体是聚合绝缘体，例如聚甲醛均聚物树脂(例如DelrinTM)，丙烯腈-丁二烯-苯乙烯三聚物(ABS)或聚四氟乙烯(PTFE)。
固体绝缘体可被布置以接触实体部分，例如固体泡沫材料的至少一侧。此附加绝缘将保护固体泡沫材料自身以防环境温度的变化并由此增强系统的总体可靠性。适当地，提供附加固体绝缘体从而在使用时有效地使反应容器与外部环境隔离。因此，固体绝缘体的精确布置将根据反应容器的性质及其使用的方式而改变。
如上所述，在例如WO2005/0011834，WO2004/045772中描述了包括泡沫状材料的安装件的例子，其中泡沫材料具有一定程度的弹性或可塑性以允许它们牢固地保持连接器，或者共同待决的英国专利申请No.0623910.7中描述了包括泡沫状材料的安装件的例子，其中可使用牢固的泡沫状材料，其以弹簧加载从而确保实现在连接器上的充分牢固的保持。
在替代实施例中，设备(容器容纳在该设备中以便使用)通过提供一个或多个固体绝缘材料的小体积安装件来设有低热质量的安装件。适合的固体绝缘材料是本领域公知的并且包括聚合或纤维材料。尤其地固体绝缘体是聚合绝缘体，例如聚甲醛均聚物树脂(例如DelrinTM)，丙烯腈-丁二烯-苯乙烯三聚物(ABS)或聚四氟乙烯(PTFE)。在优选实施例中，提供了固体绝缘材料的三个小体积安装件以支撑容器。
设备可具有用于连接到容器的电导体的电接触件。电接触件可为装有弹簧的触头，其优点在于小体积，减小了热质量。一个或多个电接触件可与一个或多个安装件集成。
如上所述的反应容器以及包括该反应容器的反应系统能够在所需的化学或生化反应中使用。因此，在进一步的方面，本发明提供了一种执行化学或生化反应的方法，该反应要求至少一个加热步骤，所述方法包括将化学或生化试剂放入如上所述的反应容器中，并加热所述试剂从而引起所述化学或生化反应。具体地，容器被放置到设备中，该设备被特别设计以便保持容器并且根据需要加热和/或冷却容器。具体地，设备包括如上所述的热循环，并且反应(尤其是聚合酶链反应)要求热循环。
附图说明
现在将参照附图，通过示例的方式具体描述本发明，其中：
图1示出了根据本发明的反应容器的第一实施例的剖视图；
图2示出了图1所示反应容器的部分的放大视图，其包含本发明的元件；
图3是图1的反应容器的端向透视图；
图4示出了用于图3的实施例中的电连接；
图5是示意图，其示出了图1所示容器在热循环设备的第一实施例中就位。
图6示出了根据本发明的反应容器的第二实施例的剖视图；以及
图7是示意图，其示出了图1或6所示容器在热循环设备的第二实施例中就位。
具体实施方式
图1所示反应容器为与例如WO2005/019836所述的容器相同的一般类型，其用来在用于进行PCR反应的设备中使用。
容器包括具有上样本接收部分2的塑性体1，所述上样本接收部分2具有相对宽的口使得试剂能够容易地被添加。在所示实施例中，该上部分包括突出法兰6，其能够与设备中的升降臂相互作用(如WO2005/019836所述)，从而允许容器在适于自动执行反应的设备中运动。
在样本接收部分2的下端，容器止于毛细管3，所述毛细管3在下端由透明密封件4密封，形成了透明窗，从而形成细长的反应容器，其能够在毛细管段内容纳相对小的样本7。
铝涂层5围绕毛细管3并与其紧密热接触。该涂层5用作热分流器，其能够快速耗散沿管3产生的热梯度并且能够快速耗散由此在受到加热和/或冷却的样本7内产生的热梯度。铝涂层5的外表面已经进行了阳极氧化，从而产生其绝缘层。然而在替代实施例中，铝涂层5的外表面涂覆有聚对二甲苯以提供电绝缘。
ECP层8完全包住铝涂层5以及下密封件4的侧面和上部分2的底部。其分别具有上和下隆起9，10，其分别能够容纳上和下环状电导体11，12。每个电导体11，12具有多个向内突起的凸刺物13(图3和4)，其能够刺穿ECP的表面以确保与ECP本体的电接触。
在使用中，该具体容器能够装载有样本和PCR试剂，如WO2005/019836所述。准备好的样本7放入上部分2并且如果需要的话将帽(未示出)放在开口端上，执行PCR反应所需的所有试剂被添加到样本7中。然后整个容器受到离心作用从而将样本7推入容器的毛细管3段。
然而在替代实施例中，样本和试剂可使用特别设计的细尖移液管以及伴随的移液管移走的精密控制而直接装载到毛细管3中，如申请人的与本申请同一日期的共同待决英国专利申请所述。
然后容器适当地放在能够容纳其的设备(图5)中，使得连接器11，12可仅坐落在一对支撑件上而连接到电源。
固体泡沫绝缘材料的环14(聚氨酯工程泡沫)与上电接触件11的下边缘部分接触地提供。下电接触件12保持在也是固体泡沫绝缘材料的成型支撑件15上。
固体泡沫绝缘材料被布置用于最小化来自电接触件的热传递，但是不干扰到电源(未示出)的接触。
例如Delrin的固体绝缘材料的环16邻近固体泡沫绝缘材料的环14与其接触地提供。环16有效地包围剩余的上电接触件11但是不与其直接接触。结果，其用作绝缘体以防来自上方的环境影响，但是不用做与电接触件自身相关的散热器或热源。
类似地，固体泡沫绝缘材料的成型支撑件15自身支撑在例如Delrin的固体绝缘材料的环17上，从而提供对下电接触件5的类似保护。固体绝缘环16，17具有用于电连接且弹簧安装在外壳18中的导管。
在使用中，与其中保持有容器的设备相结合的固体绝缘环16，17限定了有效地与环境隔离的管2的腔室。然而，电接触件自身与低热质量的固体泡沫材料接触。
当以此方式布置时，与不具有绝缘材料布置或具有替代绝缘材料布置的装置相比，该设备可在聚合酶链反应中以更有效且更可靠的方式利用。
然后连接器11，12连接到电源，其被适当地自动控制，以使电流通过ECP层5，因此其快速地经过一系列加热和冷却循环，并确保样本受到类似的循环条件。这将允许样本7进行PCR反应。
在实时监控系统被包括在样本7中的情况下，PCR工艺能够利用传统方法通过密封件4监控。
结果，能够实现快速PCR。容器1内存在热梯度以及由此样本7存在热梯度通过采取的措施减小，所述措施尤其包括用作热分流器的铝涂层5的存在。因此可实现可靠的且可重现的结果。
图6示出了样本容器的替代设计。很多特征与图1和2所示的相同并使用相同的附图标记。
上本体2类似于图1所示实施例并不再进行任何更详细的描述。图6的视图示出了两个突起的凸出部28，其能够与插座相互作用以允许容器受到离心作用。在本实施例中，毛细管20由铝制成。铝毛细管20被阳极氧化并涂覆有聚对二甲苯。阳极氧化层提供电绝缘，同时聚对二甲苯层提供生物相容性(并且也对电绝缘有帮助)。
透明窗4插入铝毛细管20端部，其通过干涉配合保持就位。透明窗4由聚碳酸酯制成，优选地由MakrolonTM制成，其具有足够的刚性以使窗能够插入毛细管中并且其是透明的从而能对样本进行光学监控。透明窗具有硅O形环，其当透明窗就位时靠毛细管的削边放置以确保良好的密封。此O形环由覆模成型到聚丙烯窗上的硅制成。透明窗延伸到毛细管中一定距离(1-1.5mm)。这是有利的，因为邻近ECP边缘的毛细管的底部区域是最高温度梯度的区域。通过以透明窗填充此区域，样本远离铝毛细管20和ECP 8的端部，在低温度梯度的区域中放置。
一旦透明窗插入毛细管中，毛细管以ECP 8覆模成型。窗的端部没有ECP，使得其保持透明。
图7示出了图5所示的设备的替代实施例。样本容器1被示出为插入设备中。样本容器通过三个直立安装件30(仅示出一个)保持就位。这些安装件由于其小体积和低热导率而具有低热质量。在本实施例中安装件由黑色Delrin制成。安装件3被保持在底部接触保持器34中，所述保持器34转而弹簧安装到底板38上。
上电接触件33为金属弹簧的形式，其在容器的上电连接。下电接触件被包含在一个直立安装件30中。上和下电接触件由于其小体积而具有低热质量。
图7还示出了用于通过垂直狭缝36感测ECP温度的热电堆32，所述垂直狭缝36具有配置用于对设备其他部分最小干扰地观察容器ECP层的视野。
图7还示出了容器上段中的切割器/塞子22。还示出了两个破裂的密封件24，26，其由切割器/塞子刺穿。切割器22运动以刺穿上和下密封件24，26，将储存在它们之间的试剂或溶剂释放到样本容器中。当下降时，切割器/塞子密封样本容器。这种组合式切割器/塞子在WO2005/019836中公开。金属毛细管的使用具有的优点在于，与接触ECP的塞子相比(利用其不能得到良好的密封)，金属毛细管形成了与塞子的良好密封。

Claims (32)

1.一种用于进行化学或生化反应的反应容器，其中所述反应容器包括毛细管容器或扁平的毛细管容器，并且所述容器的至少一个壁包括高热传导层和内部非金属层。
2.根据权利要求1所述的反应容器，其特征在于，所述高热传导层为金属层。
3.根据权利要求1或2所述的反应容器，其特征在于，所述一个壁形成长壁中的至少一个。
4.根据权利要求3所述的反应容器，其特征在于，所述毛细管容器或扁平的毛细管容器的基部是由透明材料制成的。
5.根据权利要求4所述的反应容器，其特征在于，在所述透明材料和所述毛细管容器或扁平的毛细管容器之间提供有密封件。
6.根据前述权利要求中任一项所述的反应容器，其特征在于，所述容器的整个侧壁包括金属层和内部非金属层。
7.根据前述权利要求中任一项所述的反应容器，其特征在于，所述热传导层是金属层，该金属层包括铝。
8.根据前述权利要求中任一项所述的反应容器，其特征在于，所述内部非金属层为聚合物材料、玻璃、钝化金属或其组合。
9.根据权利要求8所述的反应容器，其特征在于，所述聚合物层包括聚对二甲苯或其衍生物。
10.根据述权利要求1-9中任一项所述的反应容器，其特征在于，其适合用于块加热器。
11.根据前述权利要求中任一项所述的反应容器，其特征在于，所述反应容器进一步包括加热系统。
12.根据权利要求11所述的反应容器，其特征在于，所述加热系统为集成的加热系统。
13.根据权利要求12所述的反应容器，其特征在于，所述集成的加热系统包括电阻加热元件，其布置在所述金属层外侧，但是与所述金属层电绝缘。
14.根据权利要求13所述的反应容器，其特征在于，所述电阻加热元件包括导电聚合物。
15.根据权利要求13或14所述的反应容器，其特征在于，电阻加热元件与所述金属层通过它们之间的绝缘层而绝缘。
16.根据权利要求15所述的反应容器，其特征在于，所述绝缘层为阳极化铝层，或者为聚合物层。
17.根据权利要求16所述的反应容器，其特征在于，所述绝缘层为聚合物层。
18.根据权利要求17所述的反应容器，其特征在于，所述聚合物层包括聚对二甲苯或其衍生物。
19.根据权利要求14所述的反应容器，其特征在于，所述反应容器进一步包括带凸刺物的电接触件，其刺穿导电聚合物的表面并可连接控制系统，所述控制系统允许对所述导电聚合物进行可控加热。
20.根据权利要求14所述的反应容器，其特征在于，所述导电聚合物的径向厚度沿所述容器是变化的，从而减小其上的热梯度。
21.一种反应系统，其包括根据前述权利要求中任一项所述的反应容器，以及能够容纳所述反应容器的设备，所述设备包括有适于可控地加热和冷却所述容器的加热系统。
22.根据权利要求21所述的反应系统，其特征在于，所述反应容器的壁的热传导层是金属层并且所述加热系统是感应加热系统，其能够与所述反应容器的金属层相互作用从而通过感应对其加热。
23.根据权利要求21所述的反应系统，其特征在于，所述加热系统向所述容器或其附近供给加热的流体(例如空气)从而实现加热，所述加热系统还可选地能够向所述容器或其附近供给未加热的流体从而实现冷却。
24.根据权利要求21所述的反应系统，其特征在于，所述反应容器是根据权利要求13-19中任一项所述的容器，并且所述加热系统被连接到所述导电聚合物。
25.根据权利要求23所述的反应系统，其特征在于，所述设备包括固体泡沫材料，所述固体泡沫材料被布置成与所述电阻加热元件的至少一个电接触件直接接触。
26.根据权利要求25所述的反应系统，其特征在于，所述泡沫材料为蜂窝或网状泡沫。
27.根据权利要求25或26所述的反应系统，其特征在于，所述泡沫材料形成用于电导体的柱状或波状安装件。
28.根据权利要求21-27中任一项所述的反应系统，其特征在于，所述设备能够容纳多个反应容器。
29.一种执行化学或生化反应的方法，其中所述化学或生化反应要求至少一个加热步骤，所述方法包括将化学或生化试剂放入根据权利要求1-120中任一项所述的反应容器中，或放入根据权利要求21-27中任一项所述反应系统的反应容器中，并且加热所述试剂从而引起所述化学或生化反应。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述反应要求热循环。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述反应为聚合酶链反应。
32.一种反应容器加热系统，其包括导电聚合物和一个或多个带凸刺物的电接触件，其中所述导电聚合物被布置成用作反应容器的加热元件，所述带凸刺物的电接触件能够刺穿所述导电聚合物的表面。
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