CN101854908A - 用于化妆品和其他应用的c-19甾族化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及C-19甾族化合物、特别是具有雄甾烯-17-(OR₄)-3-酮结构的C-19甾族化合物在化妆品和其他应用领域的新应用，其中R₄是氢或未取代或取代的烷基、芳基、酰基，或任何在生物代谢或化学去保护后产生羟基的基团。具体来说，本发明涉及选择表现出对雄激素受体的高的结合亲和性以阻断二氢睾酮结合，并在同时提供合成代谢效应的性质的C-19甾族化合物，它们可用于某些应用，特别是用于影响或控制皮肤以及与皮肤相关的身体结构的问题，例如脂肪团、皱纹、脂肪组织、毛囊或毛发生长；用于影响或控制腺体的功能和活性，例如皮脂腺和其他影响皮肤和/或排汗的腺体。本发明还描述了含有这种化合物与二甲基异山梨醇的组合的组合物。

Description

用于化妆品和其他应用的C-19甾族化合物

本发明涉及C-19甾族化合物、特别是具有雄甾烯-17-(OR₄)-3-酮结构的C-19甾族化合物在化妆品和其他应用领域的新应用，其中R₄是氢或未取代或取代的烷基、芳基、酰基，或任何在生物代谢或化学去保护后产生羟基的基团。具体来说，本发明涉及选择表现出特殊性质的C-19甾族化合物，它们可用于某些应用，特别是用于影响或控制皮肤以及与皮肤相关的身体结构的问题，例如脂肪团、皱纹、脂肪组织、毛囊或毛发生长；用于影响或控制腺体的功能和活性，例如皮脂腺和其他影响皮肤和/或排汗的腺体和顶泌汗腺。

皮肤、皮下组织和脂肪组织，以及它们的相关功能体例如毛囊、不同来源和功能的腺体，是受到多种因素影响的复杂器官。这种复杂性导致了不仅对皮肤本身，而且对皮肤相关的物体、器官和组织进行影响和控制的常规方法的复杂性。这些常规方法的一个领域可能集中于激素依赖性代谢途径。即使在与激素依赖性生物途径相互作用的广范围的可能性中，也存在不同的水平和靶位点，包括例如与参与激素生物合成的酶、例如芳香化酶和5α-还原酶的相互作用，与激素受体例如雌激素受体、雄激素受体(AR)、LH受体或其他受体的相互作用，或通过全身性效应的更普遍的相互作用，例如通过影响促性腺激素分泌，然而不仅限于此。

但是，在该领域中现有的尝试遭遇到特异性和不需要的或有害的效应的问题，这在皮肤、毛发和相关组织和器官例如皮脂腺、顶泌腺体等的美容外观的情况下是特别关键的。有时，使用来自天然来源但具有不太了解或不特异活性的提取物。在其他情况下，也存在着复杂和对激动剂和拮抗剂二者对激素受体的影响的存在以及它们对下游途径造成的结果了解太少的问题。就此而言，一种尝试聚焦于非甾族选择性雄激素受体调节剂(SARMs)。

对5α-还原酶及其在体内二氢睾酮产生的环境下的组织特异性表达性质进行的研究，已经开发出影响睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)水平的SARMs。只有表达该酶的细胞可以为自身提供足够量的DHT。例如，物质例如甾族的非那司提或非甾族的比卡鲁胺或氟他胺，已被广泛使用。到目前为止，没有物质已知能够尽可能大或甚至完全消除DHT的雄激素效应，并在同时具有合成代谢效应。最接近于该目标的近似情况包括能够在阉割大鼠中增加肛提肌重量并仅仅略微增加萎缩的前列腺重量的物质。

因此，本发明的目标是向有价值的应用领域提供改进的应用可能性，以便更好地控制和影响皮肤、以及与皮肤相关的身体结构例如脂肪组织、毛囊和毛发生长的状况，相关的腺体功能和活性，例如皮脂腺、汗腺和其他影响皮肤和/或排汗的腺体的功能和活性。

为了解决该目标，本发明提供了在权利要求书中提出的用于特定应用的C-19甾族化合物。在这些应用的框架中，利用了已被发现与特异选择的C-19甾族化合物相关的特定性质。

不受某些理论的限制，本发明的概念是基于下述考虑。

为雄激素受体编码的基因位于x染色体上。因为男性只具有1条x染色体，因此该染色体的缺陷具有严重后果。受影响的XY-胎儿在表型上发育成女孩而不是原本的男孩。

哺乳动物的主要雄激素是睾酮及其更强力的代谢物二氢睾酮(DHT)。相关的雄激素受体(AR)是至少910个氨基酸的大蛋白。每个分子由与雄激素结合的部分，与核染色质甾体敏感性区域以及控制转录的区域中的DNA结合的锌指部分。

睾酮从血液循环扩散到任何细胞的细胞质中。依赖于细胞质中存在的酶以及它们的活性，一些睾酮被芳香化酶代谢成雌二醇，一些被还原成DHT(5α-还原酶)，还有一些仍然作为睾酮(T)被保留。T和DHT二者都可以结合并活化雄激素受体，尽管DHT的作用更强、更长效。当DHT(或T)结合到受体上时，一部分蛋白被切掉。AR-DHT的组合通过与第二个AR-DHT合并成为二聚体，二者都被磷酸化，整个复合物移动到细胞核中，与雄激素敏感性靶基因的启动子区域上的雄激素响应元件结合。转录效应通过辅激活物或辅阻遏物放大或抑制。

在青春期，两性中的许多早期身体变化是雄激素性的(成人类型的体臭，皮肤和毛发的油性增加，粉刺，阴毛，腋毛，上唇和鬓角毛)。

随着青春期的发展，男性中随后的第二性征几乎完全是由雄激素引起的(阴茎的持续生长，产生精子的组织和生育能力的成熟，胡须，声音低沉，男性下颚和肌肉系统，体毛，较重的骨骼)。在男性中，可归因子雌二醇的主要青春期变化是生长加速，骨骺闭合，生长停止和(如果发生的话)男性乳房发育症。如果46，XY胎儿不能对睾酮或DHT作出响应，那么只有男性发育的非雄激素性方面开始发生：形成睾丸，由睾丸产生睾酮和抗苗勒管激素(AMH)，以及苗勒管的抑制。在出生时，具有完全的雄激素不敏感性(CAIS)的儿童表现为典型的女孩，没有理由怀疑存在不一致的染色体组型和睾酮水平，或缺少子宫。

青春期倾向于比一般女孩出现得稍晚一些。因为下丘脑和垂体向睾丸发出信号产生睾酮，因此在血液中开始出现更通常在男孩中出现的睾酮量。增加的LH刺激了在身体的许多部分中来自肾上腺的DHEA和来自睾丸的睾酮局部转变成雌二醇(芳香化酶)，最终导致女性特征性的脂肪组织在身体中的分布(臀部和胸部)。出现很少或不出现阴毛或其他雄激素性的毛发，有时成为焦虑和羞怯的来源。粉刺少见。

在具有CAIS的青春期女孩和妇女中的激素测定，其特征为总睾酮水平在较高的男性而不是女性范围内，雌二醇水平略高于女性水平，略高的LH水平和正常的FSH水平。

患有CAIS的成年女性倾向于身高高于平均水平，主要是由于它们的青春期定时较晚。乳房发育据说高于平均水平。对雄激素缺乏反应性阻止了某些通常的成年女性毛发的发育，包括阴毛、腋毛和上唇绒毛。相比之下，头发比平均水平浓密，没有随年龄发生头皮衰退或变薄。阴道的浅度不同，可能导致也可能不导致性交过程中的机械性困难。尽管如果不移除，睾丸在青春期之前的发育相当普遍，但在患有CAIS的成人中，睾丸变得越来越不同，具有异常的生精细胞，没有精子发生。

骨骼也存在一些轻微的男性化，与XY女性平均水平相比具有按比例来说较长的腿和手臂，较大的手和脚，牙齿尺寸接近男性，高于女性。由于缺少雄激素影响，女孩将不发生粉刺或暂时性脱发，阴毛和腋毛将很少或不发生。

总体效应是，完全或部分AIS女性倾向于美丽出众，具有高于平均的身高(对女性来说)，修长匀称的腿，丰满的乳房，闪亮的微笑，格外光洁的皮肤和浓密的头发。

具有AIS的女性似乎格外擅长运动，或可能比其他女性更可能从事运动。顶尖的女性运动员在性别测试时经常被发现具有AIS，据报道，在500名国际标准的女运动员中有1人患有AIS，这比在总体女性群体中5000人中1名AIS女性的目前估计值高出一个数量级。就此而言，实际上存在着相当大的兴趣，表明完全的AIS代表了女性在运动中的表现的有价值的模型。

因此，CAIS或PAIS表型有用地表示了雄激素效应的缺乏。

雄激素通过与高度特异性雄激素受体(AR)结合发挥其效应。受体蛋白具有定义明确的结构域组织，结合有不同激动剂和拮抗剂配体的C-末端配体结合结构域(LBD)以及锌指DNA结合结构域(DBD)的高分辨率结构是可用的。

几种甾族受体的配体结合结构域的结构研究，显示出C-末端螺旋12(H12)的动态性质是这些受体活化状态的主要决定因素。H12在不存在配体的情况下显示出高度移动性和不同的构象。在结合配体后，H12被稳定在准确的位置上，密封了配体结合口袋，并终结了活化功能结构域(AF-2)的组装。抗雄激素药物可以通过妨碍可移动的羧基末端螺旋12在配体结合口袋上的重新定位而起作用，这阻断了位于AR配体结合结构域中的配体依赖性反式激活功能(AF-2)。

已经显示，雄激素受体包含两种反式激活功能：一种由LBD表面上由来自螺旋3、4、5和12的残基形成的结构确定的疏水沟代表(AF-2)，另一种作图于结构柔性的N-末端结构域(NTD)上，被称为AF1。反式激活的主要决定子作图于NTD上。NTD可能参与了多种蛋白-蛋白相互作用，对于核受体超家族的不同成员来说，该结构域的长度与AF1的活性正相关。

真核转录调控子的所有核受体超家族成员，都在结合激素的羧基末端结构域中包含高度保守的活化功能2(AF2)，对于某些来说，还包含不保守的在NH(2)末端区域中的附加的活化功能1。AF-2的分子基础是激素依赖性地召集含有LXXLL基序的辅激活物到配体结合结构域中的疏水裂缝上。雄激素受体(AR)中的AF2只与含有LXXLL基序的辅激活物微弱结合，但是介导其生理功能所需的与AR NH(2)末端结构域的雄激素依赖性相互作用。两个α-螺旋区介导雄激素依赖性的NH(2)-和羧基末端相互作用。AR NH(2)末端结构域中的FXXLF介导与AF2的相互作用，是主要的雄激素依赖性相互作用位点。该FXXLF序列和第二个NH(2)末端WXXLF序列与配体结合结构域的不同区域相互作用，稳定了激素受体复合物，可以与AF2竞争对含有LXXLL基序的辅激活物的召集。因为在AF2处不太有利的T依赖性AR FXXLF与辅激活物LXXLL基序的相互作用，睾酮与DHT相比是较弱的雄激素。

AR的配体结合结构表现出一定程度的柔性，几个残基埋藏在可以容纳各种配体结构的配体结合口袋中。配体结构本身(尺寸，存在，影响甾体核的几何形状的不饱和键的位置或邻近原子的电子性质等)决定了它可以与结合结构域发生的相互作用的数量。在甾体核两端形成静电相互作用的原子的几何形状，似乎主要地造成了在实验中测量到的DHT超过睾酮的较高的亲和性。相反，在运动兴奋剂中使用的雄激素类甾体，具有最高亲和性的四氢孕三烯酮(THG)，与其他甾族化合物相比建立了更多的与受体的范德华接触。

DHT与睾酮相比具有更扁平的结构，因此较好地契合到配体结合口袋中。

将睾酮代谢成二氢睾酮的酶系统5α-还原酶，存在两种同工型。1型同工酶含有259个氨基酸，具有6-9的最适pH，代表了“皮肤类型”；它主要位于皮脂细胞中，但是也位于表皮和毛囊角质细胞、真皮乳头细胞和汗腺，以及来自生殖器和非生殖器皮肤的成纤维细胞中。2型同工酶含有254个氨基酸，具有大约5.5的最适pH，主要位于附睾、精囊、前列腺和胎儿生殖器皮肤以及毛囊的内部根鞘和来自正常成人生殖器皮肤的成纤维细胞中。编码1型和2型同工酶的基因分别发现在染色体5p和2p上，每个包含5个外显子和4个内含子。

1型同工酶不能在胎儿中检测到，在新生儿皮肤和头皮中瞬时表达，从青春期开始在皮肤中永久表达。2型同工酶在新生儿皮肤和头皮中瞬时表达，2型同工酶是在胎儿生殖器皮肤、男性副性腺和前列腺，包括良性前列腺肥大和前列腺腺癌组织中可以检测到的主要的同工酶。两种同工酶都在肝脏中表达，但是只在出生之后。2型同工酶突变引起男性假两性畸形，已经报道了来自各种不同种族的许多突变。受影响的46XY个体具有高的正常到升高的血浆睾酮水平和降低的DHT水平，以及升高的睾酮/DHT比率。他们在出生时具有不明确的外生殖器，以至于他们被认为是女孩并通常被当作女孩抚养。但是，午菲氏分化正常发生，他们具有附睾、输精管和精囊。在青春期发生女性男性化，通常可能伴有性别角色的改变。在成年期，前列腺小并且不发育，面部和身体毛发缺少或减少。秃顶未见报道。如果睾丸下降，精子生成正常。5α-还原酶2缺陷的临床、生物化学和分子遗传学分析，强调了DHT在男性性别分化和男性病理生理中的重要性。1型同工酶可能在正常获得第二性征的男性的雄激素生理中发挥重要作用，并可能有助于2型缺陷的男性在青春期时的男性化。

在人类顶泌腺体中已经检测到高水平的5α-还原酶活性，在患有由顶泌汗腺引起的过量或异常体臭(臭汗症)的患者皮肤的核级份中，已经发现二氢睾酮的浓度高于睾酮。骨细胞也含有1型同工酶。两种同工酶的体内抑制可以导致阳萎、性欲降低、射精障碍和男性乳房发育的增加的发病率。骨骼保持不受影响。

AR广泛分布于生殖和非生殖组织中，包括前列腺和精囊、男性和女性外生殖器、皮肤、睾丸、卵巢、软骨、皮脂腺、毛囊、汗腺、心肌、骨骼肌和平滑肌、胃肠囊状细胞、甲状腺滤泡细胞、肾上腺皮质、肝脏、松果体和大量脑皮层和皮层下区域，包括脊柱运动神经元。受体的这种广泛的分布需要使用在每种组织和细胞类型中存在的特定类型和浓度的辅因子进行作图。这将提供每种情况下配体活化后可以组装的潜在的核受体复合物的更精确的图片。

最近，鉴定到了一个对AR具有选择性和特异性的非甾体类分子的新家族。使用靶向人类AR的转录活化的分子筛选方法，与鉴别性细胞分析和医药化学结构-活性尝试相结合，已经合成了几个系列的不同分子，它们具有拮抗剂、激动剂或部分激动剂活性。这些分子被称为“选择性雄激素受体调节剂”(SARMs)。

已经发现并表征了各种不同化学结构的SARMs，对AR具有进一步改进的特异性、体内药物动力学分布情况和更高程度的组织选择性的前导化合物，已经进入临床开发，并预计将极大地扩展雄激素的临床应用。随着SARM发现的快速发展以及对基于机理的药物设计的增加的需求，越来越多的研究努力已致力于观察到的SARMs的组织选择性的作用机理。不同系列的分子包含一些个体成员，它们对某些组织或活性显示出选择性偏好性(即肌肉的营养，强或非常弱的促性腺激素反馈)，以及在性附件组织(前列腺，精囊)与其他外周组织(即肌肉)中相比表现出广泛不同的活性比例，或广泛不同的中枢神经系统响应。

合成代谢甾类雄激素的使用是困难的，因为它伴随有肝脏毒性，潜在的前列腺刺激，获得男性第二性征的作用，以及由它们与相关甾体受体的交叉反应性引起的其他副作用。如果用于治疗虚弱或骨质疏松症的促合成代谢SARM是甾体性质的，它将既不能被芳香化，也不能在甾醇骨架的C5位上还原。

到目前为止，还没有开发出能够阻断由DHT引起的雄激素效应(毛发生长或丧失，皮脂产生增加，前列腺生长，癌细胞生长)并同时执行类似睾酮的合成代谢效应的SAMR。

在本发明中，令人吃惊地发现，某些C-19甾族化合物显示出明显的阳性效应，可用于许多化妆品和其他将在下面更详细描述的应用中，特别是应用于皮肤、皮下组织或脂肪组织以及它们相关的功能体或器官的应用。根据本发明，用于这些有益用途的C-19甾族化合物的选择，是基于对雄激素受体(AR)的高的结合亲和性，并典型地通过阻断自然(身体)由来的雄激素例如睾酮和特别是二氢睾酮(DHT)与AR结合的效应降低雄激素性活性，同时在靶组织和器官以及它们的环境条件上执行合成代谢活性。

根据本发明，应用可以相应地通过选择既对DHT与AR的结合具有阻断效应(可以通过针对作为参比化合物的DHT的结合研究来测量)，又具有合成代谢效应(可以通过例如测定对胶原蛋白生产的增加敏感的参比细胞，例如成纤维细胞的胶原蛋白的增加来测量)的C-19甾族化合物来确定。应用还可以进一步通过适合于影响AR结合和合成代谢效应的施加量，以及通过适合的施加条件，例如使用者/患者的类型，或使用者/患者中AR阳性(即具有可测量到的雄激素受体)或能够在体内将上述活性运送到指定的最终靶位点或器官的靶位点或器官的类型，来确定。

令人吃惊地发现，在降低或完全消除雄激素对生物途径的效应，同时在与美容和其他应用特别相关的靶位点、组织和器官，例如脂肪细胞、成纤维细胞、上皮细胞、基底细胞、骨细胞和其他细胞(皮脂腺，皮肤乳头状细胞和顶泌汗腺)，以及位于皮肤中或其下的器官或身体部分上增加合成代谢活性这两方面具有高度潜力的化合物，与不包含睾酮的雄甾烯-17-醇-3-酮结构相关，其中对于产生本发明所需效应来说更强力的化合物被进一步定义为在通常的C-19甾族化合物结构中带有1-烯双键和/或4-烯双键，和/或连接到17-醇(羟基)基团上的取代基。

在涉及从上面定义的对于实施本发明更强有力的化合物组中选择C-19甾族化合物的更优选实施方案中，C-19甾族化合物除了

(i)对AR的阻断效应，以及

(ii)增加合成代谢活性

之外，还单独或组合地具有下列效应或性质：

(iii)化合物不被芳香化酶芳香化；

(iv)化合物不被5α-还原酶还原；

(v)化合物抑制5α-还原酶；

(vi)在其C-17氧化型的代谢物形式中，化合物显示出增强的芳香化酶抑制。

当与AR阻断和促合成代谢增强的主要活性组合时，每种上面提到的性质(iii)到(vi)，单独或组合地导致了激素或激素类代谢物的进一步补充或阻断，否则将导致抵消本发明的所需效应。例如，当选择的化合物不被芳香化酶或5α-还原酶或二者代谢时，雌激素或雌激素类代谢物和雄激素活性代谢物都不在靶位点，特别是皮肤和相关器官、组织和腺体处产生，从而进一步降低了雄激素效应，同时增强了合成代谢效应。加剧的女性男性化可以被有效地减少。附加地抑制5α-还原酶进一步降低了雄激素活性。此外，当本发明的化合物在施加到体内后被17β-羟基甾醇脱氢酶氧化时，它们可以被转化成更强有力的芳香化酶抑制剂，从而在靶位点处进一步调节活性，这对于某些应用来说是有价值的。

根据本发明，应用可以相应地通过选择具有单独或组合的上面提到的效应或性质(iii)到(vi)的C-19甾族化合物来确定。这些效应或性质(iii)到(vi)可以通过相应的已知方法来测量。例如，5α-还原酶活性可以通过Mitamura等，Analytical Sciences 21，1241-1244(2005)中描述的方法来测量。本发明的应用还可以进一步通过化合物的适合的施加量，以及通过适合的施加条件，例如使用者/患者的类型，或能够发生单独或组合的上面提到的效应或性质(iii)到(vi)的靶位点或器官的类型，来确定。

本发明的化合物的甾体本性蕴含了某些附加的优点。例如在细胞内被17β-羟基甾醇脱氢酶2型转化成更强的甾族芳香化酶抑制剂的性质。此外，存在对促性腺激素从垂体腺的释放执行负反馈的潜在能力，特别是在4-羟基睾酮或其盐或酯的情况下。因此，性激素的产生被进一步全身性减慢。因为化合物本身可以显示出合成代谢效应，它可以补偿睾酮的丧失，并帮助阻断DHT。此外，受益于甾族类型的结构，本发明的化合物表现出疏水性质，可以极大地帮助局部给药。

在本发明的具体实施方案中，化合物选自下式的化合物及其盐：

其中

a、b和c分别彼此独立地表示单键或双键，前提是a、b和c中的至少一个代表双键，并且前提是如果a是单键且b是双键，那么R₂不是H；

R₁是氢或C₁到C₆烷基；

R₂是氢或OR₅，其中R₅是氢或C₁到C₆直链或支链烷基；

R₃在c是单键的情况下是氢或C₁到C₆烷基，或在c是双键的情况下是CHR₅，其中R₅与上述定义相同；

R₄是氢，C₁到C₆烷基，未取代或被C₁到C₆烷基取代的苯基，COR₆酰基(R₆是氢；C₁到C₆直链或支链烷基；分别未取代或被C₁到C₆烷基取代的苯基或苯甲酰基)，或任何在生物学代谢或化学去保护后产生羟基的基团。

根据确保不被芳香化，并且确保与AR的强亲和性，同时有能力满足上面提到的条件(iv)到(vi)的优选一致性，优选的化合物中b是双键，R₂是羟基和/或R₃是亚甲基，R₄是氢、C₁-C₆烷基或C₁-C₆酰基。特别优选的是4，17β-二羟基雄甾-4-烯-3-酮(4-羟基睾酮；4OHT)(其中a是单键，b是双键，c是单键，R₂是OH，R₄是氢)，和17β-羟基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯(其中a和b是双键，R₂和R₄分别是氢)及其相应的酯(例如R₄表示所定义的COR₆酰基)和盐。

在本发明的特别优选的化合物4OHT及其盐和酯的情况下，如果需要，可以从导致对促性腺激素分泌的负反馈的效应作出进一步的应用。

本发明的化合物还包括代谢成上述化合物的化合物。

此外，优选情况下，使用主要对靶细胞具有合成代谢活性，而不仅仅是雄激素效应的化合物。此外，还表现出对靶细胞的凋亡效应的化合物也是优选的。

本发明的化合物，特别是4-OHT及其相关类似化合物，不仅在理论上，而且在实践中是理想的合成代谢底物。它保持原样，躲过了芳香化或5α还原。通过与DHT相比以更高的亲和性结合AR，同时基本上不执行或甚至通过禁止最少量的雄激素效应，它阻止了DHT与该受体的结合，并且它与雄激素受体的结合主要或甚至专门地导致了合成代谢效应。这可以从向皮肤的三种不同的局部给药推衍出来。在臀部上方的皮肤区域中，它促进合成地增加了胶原蛋白纤维的浓度，在腋下的顶泌汗腺中，它立即阻止了雄激素依赖性的挥发性脂肪酸的产生，这些脂肪酸造成了或多或少令人不快的体臭，而在面部或其他易发粉刺的皮肤区域中，它减小了皮脂腺的尺寸和容量。因为顶泌腺体和皮脂腺表达5α-还原酶的相应同工酶的1型活性从而产生DHT，因此观察到的效应可能是由于抑制了该同工酶。4-OHT的直接前体和密切相关物是4-羟基雄甾烯二酮，它已知能够抑制5α-还原酶。4-OHT也能够抑制该酶(可能两种同工型)。

尽管EP0307135A可能部分公开了某些属于上面提到的式的范围内的化合物，但其治疗性概念仅讨论了单独的芳香化酶抑制，或者如果涉及可能的雄激素活性的话，仅讨论了通过减少促性腺激素分泌对雌激素生物合成的抑制性效应(即全身性效应，必需通过生殖腺、卵巢、LH相关的效应等起作用)。然而，本发明的概念是不同的，因此通过明显不同的选择标准，根据在目标位点处直接执行的效应来选择化合物，其中考虑涉及单独或组合的下列方面：靶细胞或组织的受体状态，给药方式，被治疗的人群，以及某些指明的应用。

US 2,762,818A的公开内容在医学方面没有超出使用4-羟基睾酮及其酯治疗雄激素缺陷状态本身。既不被芳香化成雌激素也不还原成DHT的特殊性质没有被提到，因为这些代谢途径在当时(1956年)是未知的。此外，既没有企图也没有发现能够表明可以从中推导出本发明的应用的雄激素阻断活性。此外，US2003/0229063A致力于男性中低的雄激素与雌激素比率(导致内分泌紊乱)，仅仅为此目的，为了降低雌激素水平，基于推断的单独的直接芳香化酶抑制效应，才尝试了利用4-羟基睾酮。

在WO 2005/062760中，该专利在此以其全文引为参考，讨论了雄激素受体(AR)在前列腺癌症发生和乳腺癌中的作用，并提出了通过测定AR的存在进行乳腺癌诊断的方法。但是，在治疗性概念方面，WO 2005/062760仅限于在乳腺发育的情况下通过抑制AR活性来控制AR本身，而不是雄激素介导的活性。此外，US 2003/0199487A1试图通过4-羟基雄甾烯二酮代谢物和4-雄甾烯二酮前体激素，逐渐增加雄激素水平，以促进无脂肪的质量和运动成绩，而没有与DHT相关的副作用。

本发明使用的化合物优选对雄激素受体(AR)具有比DHT更高的结合亲和性；更优选情况下，高的结合亲和性表现为特异性针对AR的亲和性在IC₅₀≤500nM，优选IC₅₀≤100nM，更优选IC₅₀≤50nM的范围内，其中IC₅₀被定义为将参比化合物5α-二氢睾酮(DHT)的特异性结合减少50％所需的化合物浓度。IC₅₀值可以通过已知方法使用放射活性标记的DHT作为参比化合物来测定，例如通过Raynaud等，J.Steroid Biochem.6，615-622(1975)描述的标准的葡聚糖包被的炭吸附方法，使用1nM放射性标记的[³H]-DHT的参比浓度，或通过在文献中描述的类似IC₅₀测定方法。因为靶细胞中AR的浓度非常低，典型地在大约纳摩尔范围内，因此在本发明中考虑的量级中结合常数的差异是显著的。

如果没有从其他信息或数据了解到，靶细胞或靶组织的AR和可能的其他受体的受体状态，可以通过本技术领域的专业人员已知的标准方法确定，以及如果需要的话定量，这包括包含AR特异性或其他受体特异性抗体的免疫分析方法，包含AR特异性或其他受体特异性核酸探针的DNA和/或RNA杂交分析或PCR扩增测试。

本发明的化合物应该以有效对抗指定病症的量使用。本发明的“应用”可以包括使用特定化合物、或含有其作为活性主要成分以及适合用于所描述的应用的载体和/或稀释剂的组合物的治疗或预防方法，它包括了在制备所述组合物中的应用。

在使用本发明的化合物进行的实验中，可以显示出，它们具有出色的皮肤透过能力，以便可以通过将例如含有有效量的本发明化合物的软膏、洗剂或霜剂等，简单地局部给药于患者需要治疗的区域，来获得所需的效应。在局部给药后，化合物透过皮肤，在脂肪组织中集中。在优选实施方案中，本发明的化合物与皮肤渗透增强剂组合。

本发明的特别优选的化合物4-羟基睾酮，公开在例如US 2,762,818A中，是可商购的(例如从Bulk Nutrition，Graham，NC，USA，进一步的信息参见bulknutrition.com；WINKOS GmbH D-79189Bad Krozingen，DE)。其衍生物，特别是优选的4，17β-二羟基雄甾-4-烯-3-酮的盐和酯，包含了适合的酯基团，例如直链、支链或环状或芳香族酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基和苯甲酰基，但不限于此。酯可以与4位和/或17位羟基形成，优选与17位羟基形成。其盐和酯也可以通过已知方法制备(参见例如US 2,762,818A)。

本发明的化合物和制备物或组合物可以以各种不同形式给药，例如局部给药，以软膏、霜剂、洗剂、凝胶剂、喷剂、粉末剂、油剂或透皮膏药的形式，也包括储库使用形式(包括丸粒)；口服，以片剂、胶囊、糖衣片或薄膜包衣片，液体溶液或混悬液的形式；直肠给药，以栓剂的形式；肠胃外给药，例如肌肉内，或通过静脉内注射或输注。根据优选实施方案，本发明的化合物被设计用于局部给药。

施加量取决于使用者的年龄、体重、状况和给药形式；例如，成年人口服给药的适用剂量可以在每次使用大约10到大约150-1000mg，每天1到5次的范围内。

本发明包括含有本发明的化合物以及载体或稀释剂的制备物或组合物。

对于局部应用来说，组合物可以配制成包含例如植物油和脂肪，例如杏仁油、花生油、橄榄油、桃仁油、蓖麻油；植物提取物；香精油；其他植物性蜡以及合成油和动物油；脂肪和蜡，例如硬脂酸和硬脂酸酯，月桂酸和月桂酸酯，失水山梨糖醇酯，鲸蜡硬脂醇；卵磷脂，羊毛脂醇，胡萝卜素，香料，一元或多元醇，尿素，表面活性剂例如泊洛沙姆(Proloxamers)、土温(Tweens)等；防腐剂和着色剂等。作为水包油型或油包水型乳液的剂型是优选的。

固体口服形式，与活性化合物一起，可以包含例如稀释剂，例如乳糖，葡萄糖，蔗糖，纤维素，玉米淀粉或土豆淀粉；润滑剂，例如二氧化硅，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇；粘合剂，例如淀粉，阿拉伯树胶，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸，藻酸盐或淀粉羟基乙酸钠；泡腾混合物；着色剂，甜味剂；润湿剂，例如卵磷脂，聚山梨酸酯，月桂基硫酸盐；以及总的来说在药物剂型中使用的无毒无药效活性的物质。这些制备物可以通过已知的方式制造，例如通过混合、造粒、制片、糖包衣或薄膜包衣工艺。用于口服使用的液体分散体可以是例如糖浆剂、乳液和混悬液。

作为载体，糖浆剂可以包含例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇。

混悬液和乳液作为载体可以包含例如天然树胶，琼脂，藻酸钠，果胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素或聚乙烯醇。

用于肌肉内注射的混悬液或溶液，与活性化合物一起可以包含可药用载体，例如无菌水，橄榄油，油酸乙酯，二醇例如丙二醇，以及如果需要的话，包含适量的盐酸利多卡因。

用于静脉内注射或输注的溶液作为载体可以包含例如无菌水，或优选它们可以采取无菌、水性、等渗的盐水溶液的形式。

栓剂可以包含与活性化合物在一起的可药用载体，例如可可脂，聚乙二醇，聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。

适合的组合物的活性化合物含量，可以在本发明的化合物的0.0001到20％重量之间，优选为0.6％到10％重量，更优选为1到5％重量。常规的范围是0.6到5％重量。

如果混合有促进皮肤渗透的物质，它们的含量当使用透明质酸时，可以是例如0.01到1％重量之间，优选为0.05到0.2％重量，当使用二甲基异山梨醇或DMSO时可以是1到25％重量之间，优选为5到10％重量。

在本发明的具体实施方案中，上面描述的化合物与适合的溶剂一起配制成适合的局部给药形式。作为对于本发明的化合物类型具有出色溶解性并同时有效帮助其上皮穿透的特别有效的溶剂，已发现是二甲基异山梨醇(也被称为Arlasolve DMI；可以从ICI获得)，单独地或与其他载体或溶剂组合，例如醇或多元醇例如乙醇、聚乙二醇、丙二醇及其混合物，以及可能还有上面描述的其他成分。

如果需要，上面描述的效应可以通过附加地使用足以抑制5α-还原酶的有效量的5α-还原酶抑制剂，和/或有效阻断AR的量的抗雄激素药物或SARM，来补充。就此而言，5α-还原酶抑制剂例如非那司提、6-氮杂甾醇和其他已知抑制1型或2型5α-还原酶、或对1型和2型双重抑制的化合物，可以与上面描述的化合物组合使用。此外，已知的抗雄激素药物或SARM本身可以组合使用，例如比卡鲁胺或氟他胺。

下面，提出了优选但非限制性的实施方案，其中本发明的化合物可以在特别有效的应用领域中显示出它们的效应。

毛发生长

雄激素性脱发是脱发的最常见原因，在50岁时影响多达50％的男性和40％的女性。这种持续性过程在遗传易感的个体中产生了符合确定样式的脱发形式。尽管在临床上不同，但导致这种类型脱发的病理学途径据认为在两性中是类似的。雄激素性脱发可以被定义为DHT依赖性的敏感性毛囊的连续变小过程。目前，对于DHT一方面导致雄激素性脱发、另一方面导致雄激素依赖性胡须生长这一事实，还没有解释。

雄激素在青春期后，通过真皮乳头中的雄激素受体位点特异性地影响人类毛发生长，这些雄激素受体与辅激活物一起反式激活靶基因的作用(Itami和Inui，J.Investig.Dermatol.Symp.Brok.2005，10(3)，pp.209-211)。分布在身体的各种不同的特异性位点的人类毛囊，表现出对雄激素依赖性生长的显著的易感性。胡须、腋窝和额部头皮的真皮乳头细胞具有雄激素靶细胞的特征。这些细胞显示出强的雄激素受体表达。5α-还原酶2型同工型的表达限于胡须和额部头皮的DPC。DPC明显地以旁分泌方式介导雄激素向毛囊上皮细胞的信号传导。在胡须中，它的活性比在枕部头皮中高三倍(Ando等，Br J Dermatol.141(5)：840-845(1999))。在非枕部头皮和胡须中的主要酶是2型同工酶。枕部头皮的毛囊不含雄激素受体(Itami等，J Dermatol Sci.7Suppl.，S98-103(1994))。

不影响本发明的生物学途径，睾酮将通过5α-还原酶局部转化成二氢睾酮，在那里产生了DHT的强烈雄激素效应。使用氟他胺，一种5α-还原酶2型同工型的抑制剂进行的良性前列腺肥大(BPH)治疗和预防，已经证明了它是为发生雄激素性脱发的头皮区域的毛囊提供DHT的酶。DHT与特定区域的真皮乳头细胞中雄激素受体的结合，导致了永久毛退化成柔毛(雄激素性脱发)。结果，头皮的毛囊，尽管数量没有变化，但只产生柔毛。存在渐进性的脱发。不是耗尽DHT的来源，而是阻断针对DHT的雄激素受体，导致了头发防护效应或甚至头皮头发的重新生长。变秃的毛囊真皮乳头细胞与未变秃头皮的相比，含有较高水平的雄激素受体。因此，本发明的化合物对于促进头皮上的毛发生长是非常有价值的。

但是，在头皮之外的身体区域中，情况不同。有时，在身体其他部分上毛发的过度生长是麻烦事。它们通常通过除毛或脱毛除去。热蜡脱毛恢复了许多休眠毛囊中的毛发(静止期毛发)的生长，由此增加了热蜡脱毛的频率和痛苦。阴毛和腋毛在CAIS中是稀疏或不存在的。相应的细胞培养物主要包含睾酮作为雄激素，仅含有痕量DHT。在相应身体区域中不想要的毛发的生长，不能通过阻断5α-还原酶来防止。根据本发明，通过阻断针对DHT的雄激素受体，这一点是可能的。在几乎所有的毛囊中(除了头皮、阴毛和腋毛之外)，真皮乳头的特异性细胞由DHT驱动来促进毛发生长。如果将相应的皮肤区域用例如4-OHT或本发明的类似化合物局部处理，从相应毛囊萌发的毛发生长缺乏，并且它们显示出与处理之前不同的结构和颜色。体毛生长较慢，较不浓密，此外较薄，较黄。6个月后，大多数毛囊只产生柔毛。

因此，使用本发明的化合物，依赖于施加的靶产生了所需效应，即在体毛区域(头皮之外的区域)中减少了永久毛的形成，而在头皮上恢复了永久毛。因此，本发明的化合物可以对毛发生长产生有效的双重效应。

脂肪团和胶原蛋白合成

脂肪团是美容难题，源自于不稳定的皮下结构，特别是在位于脂肪组织和皮肤组织处或它们之间的区域。为了稳定这些结构，结构蛋白和弹性纤维是相关的因子，通常，成纤维细胞参与了这样的结构蛋白和纤维的产生。

已经发现，由于在参与脂肪团和其他受影响的皮肤组织的形成的相关靶细胞中至少部分存在雄激素受体，因此人们可以有效地利用与本发明的化合物相关的双重活性，即结合AR但不具有显著雄激素效应，同时在另一方面在相关靶细胞例如成纤维细胞上表现出合成代谢活性。因此，选择本发明的优选甾族化合物，阻断了AR以对抗天然来源的雄激素例如DHT的效应，同时优选情况下通过它们的合成代谢效应刺激了结构蛋白和弹性纤维的产生，特别是胶原蛋白合成。

已发现雄激素受体存在于人类皮肤中(参见例如Liang等，J.Invest.Dermatol.1993，100(5)，pp.663-666(1993))。此外，雄激素效应阻断得越好，合成代谢效应特别是胶原蛋白合成的刺激越显著(基于由Meier等在J.Clin.Endocrinol.Metab.89(6)，pp.2033-241(2004)中做出的观察)。

在偏好脂肪团区域的皮肤上使用含有4-OHT的制备物进行局部处理，在4周内导致了皮肤的相当大的固化，这一观察证实了该制备物具有合成代谢效应。这种皮肤强化背后的机制，显然是皮肤中胶原蛋白纤维的急剧增加，并伴随有捕获在胶原蛋白纤维网中的脂肪细胞的减少和萎缩。脂肪团显示出将底下的脂肪组织挤压到真皮中的扩散样式。两个层之间的边界由胶原蛋白纤维构成。通过刺激成纤维细胞产生更多的胶原蛋白以增加该边界的胶原蛋白含量，从而强化该边界，导致了脂肪团外观的显著改善。

含有本发明的化合物例如4-OHT或类似化合物的局部制剂，可以通过刺激成纤维细胞增加胶原蛋白的含量。含有4-OHT的局部制剂已被证明优于4-OHA。可以合理地推测4-OHT只具有合成代谢效应。在施加到皮肤后，在该雄激素高度敏感的器官中不能观察到任何雄激素效应。显然，4-OHT不能执行任何雄激素效应，例如毛发生长或粉刺。

同样地，对于其中关键问题是强化、稳定化和/或增强胶原蛋白的应用情况来说也可以表现出有益效应，即也为除了脂肪团之外的其他目的应用于皮肤。

皮肤条纹以及上层皮肤张力缺乏

膨胀纹的特征是外观萎缩的皮肤的线性光滑条带，初期发红，最后变白。它们是由于例如在快速体重增加中皮肤的拉伸，或例如在体重升高中的机械应力。膨胀纹的病理发生是未知的。具有条纹的女性的活组织样品也显示出胶原蛋白的减少(Viennet等，Arch Dermatol Res.297(1)，10-17(2005))。因此，在条纹治疗中的首要目标是刺激成纤维细胞产生更多的胶原蛋白。一般来说，这通过585nm胶原蛋白重塑，双闪光灯激发的泵送染料激光来尝试。585nm的波长对应于血红蛋白的吸收峰。这种皮肤激光中的加热效应触发了各种不同生长因子的释放，刺激了胶原蛋白重塑和拉紧。

根据本发明，条纹也用含有4-OHT的适合剂型进行治疗。对胶原蛋白合成的有益效应，引起了皮肤厚度的增加。尽管浅色皮肤上的红纹更令人烦恼，但对于深色皮肤来说，白纹也是相当大的问题。在两种情况下，本发明的4-OHT以及显然类似的物质都能使它们消失。

皮肤衰老和皱纹

尽管防止皮肤衰老是化妆品和药物工业的圣杯，但这种冒险可能放错地方了。衰老皮肤的主要临床和生化特点，主要可归因于光致老化而不是年纪。

多年来，光损伤的皮肤已经使用一些治疗选项进行治疗，例如使用制备物例如类视色素、α-羟基酸和抗氧化剂的表面疗法。作为次级选择，面部恢复青春步骤，例如肉毒杆菌毒素注射，使用胶原蛋白或透明质酸凝胶增加软组织，皮肤表面重整，使用化学去皮物，磨皮和激光表面重整步骤，可用于移除表皮，磨皮或化学去皮物导致真皮的改变的厚度，并预期表皮重新生成和胶原蛋白重塑将产生更年轻的外表。

胶原蛋白是用于美容加强的首批填充剂之一，已经使用了20年以上。近年来，掀起了新的可注射填充剂的浪潮，在不久的将来预计将出现得更多。尽管出现了大量用于强化和皱纹填充的新产品。但单独的可注射胶原蛋白以及与其他皱纹填充剂的组合，仍然有作用。

代替将胶原蛋白注射到皮肤中使皱纹平滑，一种增加受皱纹困扰的皮肤中胶原蛋白含量的更保守的方法，刺激局部保留的成纤维细胞产生更多的胶原纤维更加容易。这可以通过特别是向面部和颈部皮肤区域表面施加本发明的化合物来容易地实现。

脂肪组织的减少

本发明的4-OHT和类似化合物肯定不是通过雄激素效应实现脂肪组织的缩小。因为它们具有显著的合成代谢效应，因此可能这些效应造成了脂肪组织的减少。

体臭和用作除臭剂

臭汗症，也称为腋臭或体臭，在青春期后个体中时常见的现象。在很少情况下，臭汗症如果特别强烈或者如果它明显干扰了受影响个体的生活，可能变成病理性的。臭汗症是一种慢性病症，其中从皮肤散发出过量的气味，通常是令人不愉快的气味。这种病症，主要由顶泌腺体分泌决定，可能显著损害个人的生活质量。

人类分泌腺体主要分成两种类型：顶泌和外泌。外泌腺体分布于整个皮肤表面，在那里它们通过产生汗液参与体温调节。相反，顶泌腺体具有有限的分布，包括腋窝、生殖器皮肤和胸部。顶泌元件也在眼眶周围和耳周围发现。顶泌腺体内有体温调节作用，但是负责产生特征性的外激素气味。顶泌臭汗症是最常见的形式，应该与不太常见的外泌臭汗症相区分。几种因素造成了顶泌臭汗症的病理发生。顶泌分泌物的细菌分解产生了氨和短链脂肪酸，以及它们特征性的强烈气味。这些酸中最丰富的是(E)-3-甲基-2-己酸(E-3M2H)，被两种顶泌分泌物结合蛋白(ASOB1和ASOB2)结合带到皮肤表面。这些结合蛋白中的一种ASOB2，已经被鉴定为载脂蛋白D(apoD)，载体蛋白的lipocalin家族的已知成员。

腋窝细菌菌群已被显示出通过将汗液中无气味的前体转化成更有气味的挥发性酸而产生独特的腋窝气味(Natsch，2002)。其中最常见的是E-3M2H和(RS)-3-羟基-3-甲基己酸(HMHA)，它们通过来自棒杆菌(Corynebacterium species)的特异性锌依赖性N-α-酰基-谷氨酰胺氨基酰化酶(N-AGA)的作用释放出来。这种氨基酰化酶最近已被证明也从汗液中的谷氨酰胺结合物中释放其他有气味的酸，这可能是个体体臭的基础。

顶泌汗腺表现出高的5α-还原酶1型同工型活性。患有臭汗症的人的顶泌腺体表现出与睾酮相比更高的DHT浓度。顶泌腺体表现出雄激素受体(Beier等，Histochem Cell Biol.123(1)：61-65(2005))。雄激素受体的提供与上皮细胞的高度相关。在顶泌腺体中，高的上皮细胞与分泌性活性相关。

因为特别是顶泌汗腺具有雄激素受体，因此已发现本发明的化合物能够通过它们与AR的非常强的结合，以及可能在与本发明的化合物相关的辅助活性的进一步帮助下，非常快并有效地调节影响体臭的皮脂性物质的成分。

因此，本发明的化合物使它们自己成为受影响的身体或皮肤区域的除臭剂，例如毛发区域(特别是在腋窝)、外泌以及特别是顶泌汗腺、皮脂腺、汗腺等，最终导致平衡良好的中性的体味。

本发明的化合物对雄激素受体的明显高的亲和性和对体臭的即时效应，使得5α-还原酶的抑制，至少是单独的这种抑制，可能性较低的可以提到的还有雄激素受体的阻断，成为主要的作用机制。

绝大多数与体臭相关的腺体位于皮下组织中。

因此，难以直接施加有效物质。为此，优选包含促进透过皮肤的物质。使用4-羟基睾酮和物质二甲基异山梨醇(Arlasolve DMI)的组合时观察到了最适的结果，其中4-羟基睾酮同样可以被上面描述的它的盐和酯取代。

皮脂腺和皮肤纯净

常见的粉刺皮脂分泌性慢性疾病，其中特点尤其是存在黑头、丘疹脓疱性出疹、化脓性囊肿和瘢痕。许多药物可用粉刺的处理。全部药物包括表面类视色素，抗微生物和抗细菌剂，激素药剂(口服避孕药和螺甾内酯)以及全身性类视色素。粉刺通常用组合疗法进行治疗，以针对其多因子的病理生理学。粉刺病理发生中的关键因素是皮脂的产生。只有异全反视黄酸和激素疗法通过它们对皮脂腺的作用改善粉刺。在常见/单纯粉刺的发病机理中，DHT发挥了决定性的作用。

人类皮肤，特别是皮脂腺，与性腺和肾上腺皮质相似，是产生甾体的器官，具有甾族性激素合成和代谢所需的所有酶(Labrie等，HormRes.54(5-6)，218-229(2000))。在完全雄激素抗性的情况下，皮肤特别清洁。具有完全雄激素不灵敏性的人，不能在例如前额的皮肤中产生皮脂(Imperato-McGinley等，J Clin Endocrinol Metab.76(2)，524-528(1993))。

5α-还原酶1型同工酶的存在，表明DHT相当大地参与皮脂生产。该5α-还原酶在皮脂腺中的活性高于在周围皮肤(面部，头皮，不易于形成粉刺的皮肤)中的活性。面部皮肤和头部皮肤的皮脂腺，与来自不易形成粉刺的皮肤的皮脂腺相比，表现出较高的酶活性。在完全的雄激素抗性中，皮肤特别清洁。DHT与睾酮相比更强地刺激了面部皮脂细胞的增殖。非面部皮脂细胞的增殖被睾酮抑制，而DHT增强了它们的生长(Akamatsu等，J Invest Dermatol.99(4)：509-511，(1992))。不受雄激素影响的皮肤表现出非常低的睾酮或DHT浓度，而面部皮肤的大的皮脂腺显示出可以与生殖器皮肤相比的浓度。这些腺体不论性别，都是典型的雄激素靶器官(Kurata等，J Dermatol Sci.2(2)，75-78(1991))。

粉刺的局部治疗使用乙酸赛普龙(CPA)在乙醇或肉豆蔻酸异丙酯中的1％溶液来进行。它应该降低副作用，这种副作用目前导致不能在男性中使用，在女性中需要采取避孕措施。到目前为止，乙酸赛普龙当施加于具有粉刺的患者的前额皮肤时，不能减少皮脂分泌速度。这可以通过全身性给药来获得。这表面，药物几乎不能穿透皮肤。因此，正在尝试将它装载在固体脂质纳粒中，以便改进皮肤渗透性(这导致CPA被皮肤的吸收增加了2-3倍)。

本发明的化合物显示的效应，特别是它对天然雄激素类物质DHT的阻断效应，因此将反过来抵消皮脂类物质的过强的产生，从而减少它们在皮肤中或上的关键位点处的积累，最终避免粉刺。

本发明通过下面实施例的描述进行了进一步说明，但是，这些实施例仅仅是出于说明的目的，不应该以任何限制性的方式被理解。

实施例1

本发明的化合物可以如下合成。

在第一步中，将2.5g睾酮溶解在100ml冷MeOH中。在加9mlNaOH(2％)和17ml H₂O₂(30％)后，将混合物在4℃搅拌24小时。将获得的环氧化物用冰水沉淀。在第二步中，将2g无水的环氧化物溶解在200ml含有2％H₂SO₄的乙酸中。将溶液在室温搅拌4小时。将反应产物用冰水沉淀。然后，将反应产物用1％NaOH溶液洗涤，以水解乙酸酯。纯的4-羟基睾酮的总产率在40-50％的范围内。

实施例2

本发明的用于局部给药的霜剂，可以以常规方式使用下述量的成分配制。给出了每100g霜剂中的量：

4-羟基-17β-乙酰基-雄甾-4-烯-3-酮          4.5g

鲸蜡硬脂醇                                 7.5g

石蜡                                       3.0g

卡波姆钠(sodium carbomer)                  2.5g

肉豆蔻酸异丙基酯                           6.0g

单硬脂酸失水山梨糖醇酯                     1.0g

聚山梨酸酯20                               3.0g

硬脂醇                                     2.0g

DMSO                                       5.0g

加入纯水至                             100.0g

获得的霜剂可以局部给药于人类受影响皮肤区域上方的皮肤上。以这种方式每天给药一次，可以控制脂肪团、条纹或皱纹。

实施例3

可以以常规方式使用下述量的成分配制凝胶剂。给出了每100g凝胶剂中的量：

4-羟基睾酮                             2.5g

乙醇的95％水溶液                       70.0g

卡波980(carbopol 980)                  0.5g

肉豆蔻酸异丙基酯                       2.5g

三乙醇胺                               0.5g

加入纯水至                             100.0g

获得的凝胶剂可以局部给药于患有秃顶的男性的头皮上。可选地，获得的凝胶剂可以在脱毛后给药于女性的腿部皮肤上，以减缓这些身体区域处毛发的进一步生长。

实施例4

可以以常规方式使用下述配方制备本发明的用作除臭味喷剂的溶液。给出了每100g溶液中的量：

4-羟基睾酮                             2.5g

乙醇的95％水溶液                       70.0g

肉豆蔻酸异丙基酯                       2.5g

加入纯水至                             100.0g

喷剂按照需要施加到受到令人不愉快的气味影响的皮肤上，例如腋窝区域。可选地，可以以所指示的量使用4-羟基-17β-乙酰氧基-雄甾-4-烯-3-酮(4-羟基睾酮的17-乙酰基酯)代替4-羟基睾酮。

实施例5

组合物通过在每100g总重量中混合下述成分而制备：

4-羟基睾酮                         7.5g

二甲基异山梨醇(Arlasolve DMI)      15.0g

乙醇的95％水溶液                   15.0g

加入纯水至                         100.0g

组合物用作除臭味喷剂，表面施加到受到令人不快的体臭影响的腋窝。

实施例6

每片重量0.150g并含有25mg活性物质的片剂，可以如下制造(用于10000片的成分)：

4，17β-二羟基雄甾-4-烯-3-酮       250g

乳糖                               800g

玉米淀粉                           415g

滑石粉                             30g

硬脂酸镁                           5g

将4，17β-二羟基雄甾-4-烯-3-酮、乳糖和一半的玉米淀粉混合；然后使混合物通过0.5mm筛目的筛。将玉米淀粉(10g)悬浮在温水(90ml)中，获得的糊剂用于粉末的造粒。将颗粒干燥，在1.4mm筛目的筛上粉碎，然后加入剩余量的淀粉、滑石粉和硬脂酸镁，小心并加工成片剂。片剂可以口服使用，用于美容应用。

实施例7

可以制备每颗0.200g，并包含20mg活性物质的胶囊(用于500颗胶囊的成分)：

4，17β-二羟基雄甾-4-烯-3-酮       10g

乳糖                                      80g

玉米淀粉                                  5g

硬脂酸镁                                  5g

该剂型被包封在两片硬明胶胶囊中，每颗胶囊的剂量为0.200g。片剂可以口服使用，用于美容应用。

实施例8

本发明的用于局部给药的软膏，可以以常规方式使用下述量的成分配制。给出了每100g软膏中的量：

17β-羟基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯          2.5g

丙二醇                                    25.0g

肉豆蔻酸异丙基酯                          6.0g

单硬脂酸失水山梨糖醇酯                    1.0g

聚山梨酸酯80                              2.0g

硬脂醇                                    2.0g

透明质酸                                  0.1g

加入纯水至                                100.0g

获得的软膏可以局部给药于受到缺乏胶原蛋白影响的组织区域上方的皮肤上。

实施例9

本发明的用于局部给药的软膏，可以以常规方式使用下述量的成分配制。给出了每100g软膏中的量：

4-羟基-17β-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-3-酮  2.5g

丙二醇                                    20.0g

肉豆蔻酸异丙基酯                          7.5g

二甲基异山梨醇(Arlasolve DMI)             10g

硬脂醇                                    5.0g

加入纯水至                                100.0g

软膏可以局部给药于受到高含量脂肪细胞影响的组织区域上方的皮肤上。

实施例10

本发明的用于注射的组合物可以使用下述量的成分配制：

4，17β-二羟基雄甾-4-烯-3-酮            10.0mg

苯甲醇                                  5.0mg

聚山梨酸酯                              25.0mg

氯化钠                                  10.0mg

加入纯净无菌水至                        1ml

这样制备的组合物每周一次注射到受到胶原蛋白含量不足影响的皮下位点。

实施例11

用于同时局部和美容组合的组合物的凝胶剂，可以以常规方式使用下述量的成分配制。给出了每100g凝胶剂中的量：

4-羟基睾酮                              2.75g

非那司提                                1.25g

80％乙醇                                10.0g

卡波934P(carbopol 934P)                 8.0g

PEG 400                                 2.5g

尿素                                    3.0g

油酸乙酯                                0.5g

加入纯水至                              100.0g

凝胶剂可以局部给药于男性的头皮上用于增加毛发生长。

Claims (13)

1.选自下式的化合物及其盐的化合物用于化妆品的应用：

其中

a、b和c分别彼此独立地表示单键或双键，前提是a、b和c中的至少一个代表双键，并且前提是如果a是单键且b是双键，那么R₂不是H；

R₁是氢或C₁到C₆烷基；

R₂是氢或OR₅，其中R₅是氢或C₁到C₆直链或支链烷基；

R₃在c是单键的情况下是氢或C₁到C₆烷基，或在c是双键的情况下是CHR₅，其中R₅与上述定义相同；

R₄是氢，C₁到C₆烷基，未取代或被C₁到C₆烷基取代的苯基，COR₆酰基(R₆是氢；C₁到C₆直链或支链烷基；分别未取代或被C₁到C₆烷基取代的苯基或苯甲酰基)，或任何在生物学代谢或化学去保护后产生羟基的基团。

2.选自下式的化合物及其盐的化合物

其中

a、b和c分别彼此独立地表示单键或双键，前提是a、b和c中的至少一个代表双键，并且前提是如果a是单键且b是双键，那么R₂不是H；

R₁是氢或C₁到C₆烷基；

R₂是氢或OR₅，其中R₅是氢或C₁到C₆直链或支链烷基；

R₃在c是单键的情况下是氢或C₁到C₆烷基，或在c是双键的情况下是CHR₅，其中R₅与上述定义相同；

R₄是氢，C₁到C₆烷基，未取代或被C₁到C₆烷基取代的苯基，COR₆酰基(R₆是氢；C₁到C₆直链或支链烷基；分别未取代或被C₁到C₆烷基取代的苯基或苯甲酰基)，或任何在生物学代谢或化学去保护后产生羟基的基团；

用于影响或控制选自下列的任何情况的应用：

·增加头皮上的毛发生长，或减少头皮之外身体区域上的毛发生长；

·令人困扰的皮下组织、特别是脂肪团的发生；

·皮肤皱纹或条纹和/或上层皮肤的张力缺乏的发生；

·用于含有胶原蛋白的组织的强化、稳定化和/或增强；

·用于减小脂肪组织；

·避免体臭；

·用于获得皮肤洁净，特别是在粉刺发生时。

3.权利要求1或2的应用，其中化合物被定义为a和c是单键，b是双键，且R₂是OR₅，OR₅如权利要求1中定义。

4.前述权利要求任何一项的应用，其中化合物局部应用。

5.前述权利要求任何一项的应用，其中应用在导致获得下列效应的条件下进行：

(i)对AR的阻断效应，以及

(ii)增加的合成代谢活性。

6.前述权利要求任何一项的应用，其中应用在导致获得单独的或组合的下列效应或性质的条件下进行：

(iii)化合物不被芳香化酶芳香化；

(iv)化合物不被5α-还原酶还原；

(v)化合物抑制5α-还原酶；

(vi)在其C-17氧化型代谢物的形式下，化合物表现出增加的芳香化酶抑制。

7.前述权利要求任何一项的应用，其中化合物是4-羟基睾酮或其盐或酯。

8.权利要求7的应用，其中4-羟基睾酮或其盐或酯的应用导致对促性腺激素分泌的负反馈。

9.前述权利要求任何一项的应用，其中组合使用了化合物，该化合物选自抗雄激素药物和由上式所定义的化合物之外的5α-还原酶抑制剂。

10.包含二甲基异山梨醇和选自下式的化合物及其盐的化合物的组合的组合物：

其中

a、b和c分别彼此独立地表示单键或双键，前提是a、b和c中的至少一个代表双键，并且前提是如果a是单键且b是双键，那么R₂不是H；

R₁是氢或C₁到C₆烷基；

R₂是氢或OR₅，其中R₅是氢或C₁到C₆直链或支链烷基；

R₃在c是单键的情况下是氢或C₁到C₆烷基，或在c是双键的情况下是CHR₅，其中R₅与上述定义相同；

R₄是氢，C₁到C₆烷基，未取代或被C₁到C₆烷基取代的苯基，COR₆酰基(R₆是氢；C₁到C₆直链或支链烷基；分别未取代或被C₁到C₆烷基取代的苯基或苯甲酰基)，或任何在生物学代谢或化学去保护后产生羟基的基团。

11.权利要求10的组合物，其中化合物是4-羟基睾酮或其盐或酯。

12.权利要求10或11的组合物，为局部制剂的形式。

13.权利要求10到12任何一项的组合物，还包含化合物，该化合物选自由上式所定义的化合物之外的5α-还原酶抑制剂，以及抗雄激素药物。