CN101851604B - 一种人血白蛋白的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的一种人血白蛋白的生产方法，其特征在于：采用由人肝细胞系或者人肝细胞中分离得到的人肝细胞株作为人血白蛋白培养母体，使人肝细胞株在细胞发生器的培养基中、运用细胞培养技术获得富含人血白蛋白的人血白蛋白溶液，在将所获得的人血白蛋白溶液经分子筛分离得到可用于临床医学使用的人血白蛋白溶液，或者进一步经冷冻干燥后获得人血白蛋白干粉。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物制造技术，尤其是一种人血白蛋白的生产方法。
背景技术
白蛋白(albumin)是由肝实质细胞合成，是血浆中含量最多的蛋白质，占血浆总蛋白的40％-60％。白蛋白可为不同动物体组织用于组织修补。
白蛋白的结构已于1975年被研究人员阐明，为含585个氨基酸的单链多肽，分子量为66458，不含有糖的组分，它是动物血浆中很主要的载体，许多物质可以通过与白蛋白的结合而被运输。这些物质包括胆汁酸盐，前列腺素，激素、Cu2+、Ni2+、Ca2+，以及注入血管的药物。
现代医学研究表明，白蛋白的主要生理作用如下：
(1)维持血浆渗透压的恒定
白蛋白是血浆中含量最多、分子最小、溶解度大、功能较多的一种蛋白质。血浆胶体渗透压的维持主要依靠血浆中的白蛋白，胶体渗透压是使静脉端组织间液重新返回血管内的主要动力。当血浆白蛋白因病理条件引起下降时，血浆的胶体渗透压也随之下降。
(2)生理上具有运输功能
血浆白蛋白能与体内许多难溶性的小分子离子可逆地结合，形成易溶性的复合物，成为这些物质在血液循环中的有效运输载体。由此可见白蛋白属于非专一性的运输蛋白，在生理上具有重要性。
(3)白蛋白的其它生理作用
血浆中白蛋白的含量远比球蛋白多，亲水作用又比球蛋白大，这使血浆中的白蛋白对球蛋白起到一种胶体保护的稳定作用。一旦生理功能障碍引起白蛋白合成不足时，可使血浆球蛋白失去胶体保护作用，稳定性下降。血浆球蛋白的稳定性下降，将严重影响这些物质在体内的代谢、利用，引起相应的症状。同时，白蛋白还是人体内一种重要的营养物质。白蛋白在血浆中也不断地进行着代谢更新，血浆白蛋白分解产生的氨基酸，可用于合成组织蛋白，氧化分解以供应能量或转变成其它含氮物质。
白蛋白是血液制品的一种，称“生命制品”，通常它是从健康人的血液中提炼加工而成，直接静脉注射到病人体内，其主要功能是增强人的免疫力和抵抗力。临床上主要用于失血创伤和烧伤等引起的休克、脑水肿，以及肝硬化、肾病引起的水肿等危重病症患者、以及低蛋白血症病人的治疗。
白蛋白在国际市场上占血液制剂销售额的首位，1998年增至650吨，到2006年全世界的总消耗量接近850吨。欧、美等国家，人均消耗超过0.5克/年，瑞士、德国、日本人均消耗超过0.8克/年.中国市场2002年白蛋白销售量为80吨，中国白蛋白消耗主要集中于城市，如按12亿人口计算，则人均消耗为0.40克，仅为发达国家的1/2，现阶段的白蛋白总量应为120吨。国际市场上白蛋白的售价为每克5美元。
目前临床使用的人血白蛋白来源于以下两种途径：
其一，是从人体血液中提取的血浆蛋白制剂；
其二，是通过采用酵母发酵或动物细胞培养法，生产基因重组的人血清白蛋白。
上述第一种方法获得的血浆蛋白制剂，不仅使血源产品的生产受到血源供应的限制，同时还存在因原料血浆提供者携带的含有肝炎、艾滋病等传染病引起的隐患性危险。第二种采用酵母发酵或动物细胞培养生产重组人血清白蛋白方法，虽然在降低血源产品传染病的安全风险方面具有优势，但是又会带来动物和细菌的异源质(免疫源)问题，使基因重组白蛋白因存在生理功能不确定的缺陷而引起的不可知隐患。
正是由于血液制品制作原料来源的特殊性，近两年白蛋白仍被列为国内最短缺的药品。目前，国内外多数企业采用基因重组技术生产人血白蛋白，即：使用人血白蛋白的基因克隆，将该基因插入到某种生物进行复制，然后收集蛋白。一些常见的蛋白表达系统有：细菌、酵母、哺乳动物等，日本三菱制药公司2002年组建了酵母生产设施，2005年在日本进行了III期临床，2006年8月，该公司投资3亿美元建造rHA规模生产线，其在大规模生产建设方面的投入超过了欧美国家。由于生产能力的限制，2008年，其销售量重点在日本，生产重组白蛋白的能力接近4吨/年。
然而，由于基因重组白蛋白存在以下缺陷：
1.异源质，2.纯度99.9999％以上，3.皮试，4.生理功能不确定，5.安全性.6.异构体。
所以，直至今日还没有企业能够真正实现将生产产品使用于医学临床实践。
因此，探索全新的白蛋白生产技术，解决工业上能够生产的人血白蛋白基本原料的选择、克服现有各种白蛋白产品使用中存在的隐患，已经成为本行业广大科技人员的重要课题。
发明内容
本发明的目的：旨在提出一种具有可靠实用价值、价格适中，并能工业化批量生产的人血白蛋白制造技术。
这种人血白蛋白的生产方法，其特征在于：采用由人肝细胞系或者人肝细胞中分离得到的人肝细胞株作为人血白蛋白培养母体，使人肝细胞株在细胞发生器的培养基中、运用细胞培养技术获得富含人血白蛋白的人血白蛋白溶液，而后再将所获得的人血白蛋白溶液经分离得到可用于临床医学使用的人血白蛋白溶液，或者进一步经冷冻干燥后获得人血白蛋白干粉。
所述的培养基由基础培养基和添加培养基组成，其中的基础培养基由290.00mg/L L-精氨酸、50.00mg/L L-门冬酰胺、20.00mg/L L-门冬氨酸、1.00mg/L盐酸硫胺素、20.00mg/L L-谷氨酸、10.00mg/L甘氨酸、15.00mg/L L-组氨酸、20.00mg/L L-羟脯氨酸、50.00mg/L L-异亮氨酸、0.20mg/L 核黄素；40.00mg/L L-赖氨酸盐酸盐、15.00mg/L L-甲硫氨酸、15.00mg/L L-苯丙氨酸、20.00mg/L L-脯氨酸、30.00mg/L L-丝氨酸、20.00mg/L L-苏氨酸、5.00mg/L L-色氨酸、23.19mg/L L-酪氨酸、1.00mg/L 盐酸吡哆醇、1.00mg/L 对氨基苯甲酸、1.00mg/L烟酰胺、48.84mg/L无水硫酸镁、676.13mg/L无水磷酸二氢钠、400.00mg/L 氯化钾、6000.00mg/L氯化钠、2000.00mg/L葡萄糖、1.00mg/L还原型谷胱甘肽、5mg/L 还原型辅酶Q10 0.005mg/L 维生素B12、0.20mg/L生物素、0.25mg/L D-泛酸钙、1.00mg/L 叶酸组成。
其中的添加培养基由浓度在0.2～4mM的L-谷氨酰胺、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸组成。
所述人血白蛋白的方法的具体制作步骤为：
A、按照基础培养基的组成成分进行基础培养基的配制、并将基础培养基的pH值调至6～8，在培养器中对基础培养基进行121℃温度条件下进行不少于10分钟的杀菌处理。
B、在培养器的基础培养基中加入1～10％体积的人血白蛋白培养母体(人肝细胞株)，并加入适量浓度在0.2～4mM的多种氨基酸，让其在15～40℃温度、5％CO2体积浓度环境中，并以300rpm搅拌转数条件下无菌培养24～48小时，获得富含人血白蛋白细胞溶液。
C、用分子筛或者是通过低温醇提取的方法，对B步骤获得的人血白蛋白细胞溶液进行分离，并对所得的分离液在温度15～40℃条件下调pH值调至6～8，得到纯度在82～90％以上的人血白蛋白溶液。
D、用压滤机对步骤C获得的人血白蛋白溶液进行压滤，获得纯度在95％以上的人血白蛋白溶液；或者进一步经冷冻干燥工艺处理后获得人血白蛋白干粉。
根据以上技术方案提出的这种人血白蛋白生产的方法，由于完全取材于人体肝细胞系或肝细胞株组织，没有任何其它动物、细菌、或酵母成分，属于非转基因制剂，因此，与现在已公开使用的白蛋白制造技术相比较，具有以下优点：
1.本发明用细胞培养法生产人血白蛋白，与从传统人体血浆中提取的人血白蛋白的理化、生物学性质完全一致；
2.纯天然产品，没有任何其它动物，细菌，或酵母成分，属非转基因制剂。
3.用于临床，疫苗的保护剂，对人体安全可靠；
4.用细胞培养法生产人血白蛋白可用于针剂直接输液，对人体没有免疫源性反应；
5.符合国家生物制品药典标准。
具体实施方式
以下给出本发明的实施例，并结合实施例进一步阐述本发明。
本发明提出的这种生产人血白蛋白的方法，是一种既区别于传统人体血液中提取的血浆蛋白制剂；又区别于通过采用酵母发酵或其它动物细胞培养法，或者采用基因重组方法的人血清白蛋白。
本发明方法是：采用由人肝细胞系或者人肝细胞中分离得到的人肝细胞株作为人血白蛋白培养母体，使人肝细胞株在细胞发生器的培养基中、运用细胞培养技术获得富含人血白蛋白的人血白蛋白溶液，而后再将所获得的人血白蛋白溶液经分子筛分离、或压滤机压滤，或者经低温醇提得到可用于临床医学使用的人血白蛋白溶液。
在上述方法中所采用的人肝细胞株可以从正常人的肝脏组织中获取，所采用的培养基由基础培养基和添加培养基组成，其中的基础培养基由下表列出的化合物组成
| 序号 | 化合物名称 | 含量(mg/L) | 序号 | 化合物名称 | 含量(mg/L) |
| 1 | L-精氨酸 | 290.00 | 17 | L-色氨酸 | 5.00 |
| 2 | L-门冬酰胺 | 50.00 | 18 | L-酪氨酸 | 48.84 |
| 3 | L-门冬氨酸 | 20.00 | 19 | 盐酸吡哆醇 | 1.00 |
| 4 | 盐酸硫胺素 | 1.00 | 20 | 对氨基苯甲酸 | 1.00 |
| 5 | L-谷氨酸 | 20.00 | 21 | 烟酰胺 | 1.00 |
| 6 | 甘氨酸 | 10.00 | 22 | 无水硫酸镁 | 48.84 |
| 7 | L-组氨酸 | 15.00 | 23 | 无水磷酸二氢钠 | 676.13 |
| 8 | L-羟脯氨酸 | 20.00 | 24 | 氯化钾 | 400.00 |
| 9 | L-异亮氨酸 | 50.00 | 25 | 氯化钠 | 6000.00 |
| 10 | 核黄素 | 0.20 | 26 | 葡萄糖 | 2000.00 |
| 11 | L-赖氨酸盐酸盐 | 40.00 | 27 | 还原型谷胱甘肽 | 1.00 |
| 12 | L-甲硫氨酸 | 15.00 | 28 | 还原型辅酶Q10 | 5.00 |
| 13 | L-苯丙氨酸 | 15.00 | 29 | 维生素B 12 | 0.005 |
| 14 | L-脯氨酸 | 20.00 | 30 | 生物素 | 0.20 |
| 15 | L-丝氨酸 | 30.00 | 31 | D-泛酸钙 | 0.25 |
| 16 | L-苏氨酸 | 20.00 | 32 | 叶酸 | 1.00 |
其中的添加培养基由浓度在0.2～4mM的L-谷氨酰胺、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸组成。
在本方法的具体实施中可以有以下几种实现方式：
实施例1
其具体步骤为：
A、按照培养基的组成成分进行基础培养基的配制、并将基础培养基的pH值调至6～8，在培养器中对基础培养基进行121℃温度条件下进行不少于10分钟的杀菌处理；
B、在培养器的基础培养基中加入1～10％体积的人血白蛋白培养母体，并加入适量浓度在0.2～4mM的多种氨基酸，让其在15～40℃温度、5％CO2体积浓度环境中，并以300rpm搅拌转数条件下无菌培养24～48小时，获得富含人血白蛋白细胞溶液；
C、用分子筛对B步骤获得的人血白蛋白细胞溶液进行分离，并对所得的分离液在温度15～40℃条件下调pH值调至6～8，得到纯度在90％以上的能替代人体血浆的人血白蛋白溶液；
D、用压滤机对步骤C获得的进行压滤获得纯度在95％以上的人血白蛋白溶液，或者进一步经冷冻干燥后获得人血白蛋白干粉。
在上述方法中：所述的培养基由基础培养基和添加培养基组成，其中的基础培养基由290.00mg/L L-精氨酸、50.00mg/L L-门冬酰胺、50.00mg/L L-门冬氨酸、65.15mg/L L-胱氨酸二盐酸盐、20.00mg/L L-谷氨酸、10.00mg/L甘氨酸、15.00L L-组氨酸、20.00mg/L L-羟脯氨酸、50.00mg/L L-异亮氨酸、1.00mg/L盐酸硫胺素、40.00mg/L L-赖氨酸盐酸盐、15.00mg/L L-甲硫氨酸、15.00mg/L L-苯丙氨酸、20.00mg/L L-脯氨酸、30.00mg/L L-丝氨酸、20.00mg/L L-苏氨酸、5.00mg/L L-色氨酸、23.19mg/L L-酪氨酸、20.00mg/L L-缬氨酸、1.00mg/L对氨基苯甲酸、100.00mg/L硝酸钙、48.84mg/L无水硫酸镁、676.13mg/L无水磷酸二氢钾、400.00mg/L氯化钾、6000.00mg/L氯化钠、2000.00mg/L葡萄糖、1.00mg/L还原型谷胱甘肽、5.00mg/L酚红、0.20mg/L生物素、0.005mg/L维生素B12、0.25mg/L D-泛酸钙、1.00mg/L叶酸、35.00mg/L i-肌醇、1.00mg/L烟酰胺、3.00mg/L氯化胆碱、1.00mg/L盐酸吡哆醇、0.20mg/L核黄素；其中的添加培养基为：浓度在0.2～4mM的L-谷氨酰胺、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸组成；操作过程中用氢氧化钠或者稀硫酸进行pH值调整。
实施例2
所述人血白蛋白的方法的具体制作步骤为：
A、按照培养基的组成成分进行基础培养基的配制、并将基础培养基的pH值调至6～8，在培养器中对基础培养基进行121℃温度条件下进行不少于10分钟的杀菌处理；
B、在培养器的基础培养基中加入1～10％体积的人血白蛋白培养母体，并加入适量浓度在0.2～4mM的多种氨基酸，让其在15～40℃温度、5％CO2体积浓度环境中，并以300rpm搅拌转数条件下无菌培养24～48小时，获得富含人血白蛋白细胞溶液；
C、用离心机对B步骤获得的人血白蛋白细胞溶液进行分离，并加入适量乙醇，在4℃下进行30分钟的搅拌处理，随后进行离心分离，除去乙醇溶剂相；再次加入4℃的冷乙醇，并在4℃下搅拌120分钟后，通过压滤机压滤后获得有效含量在82％左右的人血白蛋白细胞溶液；
D、用冷冻干燥机对C步骤获得的提取液进行10小时以上冷却至0℃处理，得到纯度99.90％的人血白蛋白冷冻干粉。
Claims (1)
1.一种人血白蛋白的生产方法，其特征在于：采用由人肝细胞系或者人肝细胞中分离得到的人肝细胞株作为人血白蛋白培养母体，使人肝细胞株在细胞发生器的培养基中、运用细胞培养技术获得富含人血白蛋白的人血白蛋白溶液，再将所获得的人血白蛋白溶液经分子筛分离得到人血白蛋白溶液，或者进一步经冷冻干燥后获得人血白蛋白干粉；所述人血白蛋白的生产方法的具体步骤为：
A、按照培养基的组成成分进行基础培养基的配制、并将基础培养基的pH值调至6～8，在培养器中对基础培养基进行121℃温度条件下进行不少于10分钟的杀菌处理；所述的基础培养基由每升含量为：290.00mg/L L-精氨酸、50.00mg/L L-门冬酰胺、20.00mg/L L-门冬氨酸、1.00mg/L盐酸硫胺素、20.00mg/L L-谷氨酸、10.00mg/L甘氨酸、15.00mg/L L-组氨酸、20.00mg/L L-羟脯氨酸、50.00mg/L L-异亮氨酸、0.20mg/L核黄素；40.00mg/L L-赖氨酸盐酸盐、15.00mg/L L-甲硫氨酸、15.00mg/L L-苯丙氨酸、20.00mg/L L-脯氨酸、30.00mg/L L-丝氨酸、20.00mg/L L-苏氨酸、5.00mg/L L-色氨酸、23.19mg/L L-酪氨酸、1.00mg/L盐酸吡哆醇、1.00mg/L对氨基苯甲酸、1.00mg/L烟酰胺、48.84mg/L无水硫酸镁、676.13mg/L无水磷酸二氢钠、400.00mg/L氯化钾、6000.00mg/L氯化钠、2000.00mg/L葡萄糖、1.00mg/L还原型谷胱甘肽、5mg/L还原型辅酶Q10、0.005mg/L维生素B12、0.20mg/L生物素、0.25mg/L D-泛酸钙、1.00mg/L叶酸组成；
B、在培养器的基础培养基中加入1～10％体积的人血白蛋白培养母体，并加入适量浓度在0.2～4mM的L-谷氨酰胺、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸组成的多种氨基酸，让其在15～40℃温度、5％CO2体积浓度的环境中，并以300rpm搅拌转数条件下无菌培养24～48小时，获得富含人血白蛋白细胞溶液；
C、用分子筛对B步骤获得的人血白蛋白细胞溶液进行分离，并对所得的分离液在温度15～40℃条件下调pH值调至6～8，得到纯度在90％以上的人血白蛋白溶液；
D、用压滤机对步骤C获得的溶液进行压滤获得纯度在95％以上的人血白蛋白溶液；或者进一步经冷冻干燥后获得人血白蛋白干粉。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: XIONG JUN Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI XINDU BIOTECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20111221 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Xiong Jun Inventor after: Sun Liqun Inventor after: Lou Cailing Inventor after: Xi Min Inventor after: Jin Yanling Inventor after: Yang Qiuping Inventor after: Wu Bingjian Inventor before: Xiong Jun Inventor before: Sun Liqun Inventor before: Lou Cailing |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 201804 JIADING, SHANGHAI TO: 201315 PUDONG NEW AREA, SHANGHAI Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: XIONG JUN SUN LIQUN LOU CAILING TO: XIONG JUN SUN LIQUN LOU CAILING XI MIN JIN YANLING YANG QIUPING WU BINGJIAN |
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20111221 Address after: 201315 radiology experimental building, Fudan University, 661 Shen Shen road, Shanghai, Pudong New Area Applicant after: Xiong Jun Address before: 201804 Shanghai city Jiading District North Road No. 8223 Building 2 Room 203 Applicant before: Shanghai Xindu Biological Technology Co.,Ltd. |
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| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Xiong Jun Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
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| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Xiong Jun Document name: Notification of Decision on Request for Restoration of Right |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160927 Address after: 201808 Shanghai City, Jiading District Road No. 43 Building No. 1661 Cairo Patentee after: Lou Cailing Address before: 201315 radiology experimental building, Fudan University, 661 Shen Shen road, Shanghai, Pudong New Area Patentee before: Xiong Jun |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20181010 Address after: 200120 2 floor, 8 building, 2500 lane, Xiu Pu Road, Pudong New Area, Shanghai. Patentee after: Mei Yu Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. Address before: 201808 building 43, 1661 lane, Jiading District Road, Shanghai. Patentee before: Lou Cailing |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190103 Address after: Room 1587, Building 1, 215 Union North Road, Fengxian District, Shanghai, 201400 Patentee after: Shanghai Corn Grain Biotechnology Co., Ltd. Address before: 200120 2 floor, 8 building, 2500 lane, Xiu Pu Road, Pudong New Area, Shanghai. Patentee before: Mei Yu Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120418 Termination date: 20180420 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |