CN101851170B - 一种氯桂丁胺ⅱ型晶体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氯桂丁胺II型晶体，其X射线粉末衍射图显示的特征谱峰位置约为：7.5、7.8、13.4、14.9、15.5、16.7、18.7、20.2、21.1、22.8、23.2、24.8、26.0、27.1和30.2°2θ，所对应的相对强度分别为：19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。本发明还涉及氯桂丁胺II型晶体的制备方法，氯桂丁胺II型晶体的组合物。

Description

一种氯桂丁胺Ⅱ型晶体
技术领域
本发明涉及一种氯桂丁胺II型晶体，II型晶体的制备方法，以及其药物组合物。
背景技术
癫痫俗名“羊角风”，是一组反复发作的大脑神经元异常放电所致的暂时性中枢神经系统功能失常的慢性疾病。根据有关神经元的部位和放电扩散的范围，功能失常可能表现为运动、感觉、意识、行为、自主神经等不同障碍；临床表现以反复发作的短暂意识丧失、肢体痉挛、抽搐、感觉异常、植物神经功能紊乱及精神异常为特点。根据发病原因的不同，癫痫可分为原发性和继发性。
癫痫病是一种神经错乱症，患者发病时，往往容易造成严重的外伤、大脑受伤，甚至死亡。
据WHO统计，目前全球癫痫患者约有5000万人，其中80％在发展中国家。每年还出现200万新癫痫患者。发达国家、经济转轨国家、发展中国家和不发达国家的癫痫患病率分别为5.0‰、6.1‰、7.2‰、11.2‰。世界银行《卫生投入》报告中指出，1990年癫痫几乎占世界疾病负担的1％。
我国的癫痫患病率为7‰，与WHO报告的发展中国家7.2‰的发病率接近。目前我国癫痫患者人数已突破1000万之多，且每年有将近40万的新发病人。在这些癫痫患者中，儿童和青少年仍是癫痫高发人群，0-9岁患者占38.5％，10-29岁患者占近40％，其中40％多的患者从未接受过治疗，35％的患者接受的是非正规治疗。
世界卫生组织在1980年推荐的6种抗癫痫药物是：苯巴比妥、扑痫酮、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠、乙琥胺。经过20多年的发展，在国内市场上，老产品苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠仍然占据了绝对的市场份额。同时，目前国际上已有多个新型抗癫痫药物，包括非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、噻加宾、氨己烯酸和唑尼沙胺等。葛兰素史克的拉莫三嗪(利必通)、西安杨森的托吡酯(妥泰)、诺华制药的奥卡西平(曲莱)等产品已在中国上市。与国外抗癫痫药物研究开发活跃、市场增长迅猛相比，国内市场发展平淡，没有创新性药物投产上市。在整个神经系统药物中，抗癫痫药物仅占到3.8％的市场份额。
目前国内的癫痫治疗药物市场被进口药物所占据，价格偏高，一般病人难以承受长期服用带来的经济问题，也难以解决我国癫痫病就医率低的问题。同时，现有的药物副作用都较大，长期服用药物会对身体造成较大影响。
氯桂丁胺是一芳香基丙烯酰胺衍生物，是3，4-二氯桂皮酰另丁胺的简略名，其化学名称为：(1S，1R)-(E)-3-(3，4-二氯苯基)-N-(1-甲基丙基)-2-丙烯酰胺。该化合物属于一种创新的桂皮酰胺类衍生物，动物试验证明它具有较强的抗癫痫作用，且具有毒性小的药理特点，详细内容可以参考《包头医学院学报》2005年第21卷第4期，氯桂丁胺对小鼠CYP450含量的影响及与大鼠血浆蛋白结合率。目前，尚未见其化合物制备方法和有关晶体方面的报道。
发明内容
粉末状的物质在产品收集以及制剂制粒过程中，由于静电作用，易造成物料的损失。本发明要解决的技术问题是提供一种氯桂丁胺晶体，该晶体方便氯桂丁胺的生产以及制剂的制作。
经过实验我们发现：通过控制结晶条件，可以获得稳定的氯桂丁胺晶体。该晶体在本申请中描述并称之为氯桂丁胺II型晶体。
本发明的目的是提供一种氯桂丁胺II型晶体，本发明还提供了该II型晶体的制备方法，以及氯桂丁胺II型晶体的组合物。
本发明的技术方案是：
一种氯桂丁胺II型晶体，其X射线粉末衍射图显示的特征峰位置约为：7.5、7.8、13.4、14.9、15.5、16.7、18.7、20.2、21.1、22.8、23.2、24.8、26.0、27.1和30.2°2θ，所对应峰的相对强度分别为：19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。
一种氯桂丁胺II型晶体，其红外光谱显示的特征吸收如下：用cm-1表示为：3281，2970，2929，2869，1653，1616，1547，972。
一种氯桂丁胺II型晶体，其熔点是105～108℃，(中华药典2005版二部附录VI C规定的第一法)。
一种氯桂丁胺II型晶体，其制备方法的技术方案是：
第一步：3，4-二氯苯基丙烯酸的制备
在吡啶存在下，以3，4-二氯苯甲醛为起始原料，经与乙酸酐，乙酸钾反应。得3，4-二氯苯基丙烯酸。
Figure GSA00000137306600031
第二步：3，4-二氯苯基丙烯酰氯的制备
3，4-二氯苯基丙烯酸与氯化亚砜反应，得到3，4-二氯苯基丙烯酰氯。
Figure GSA00000137306600032
第三步：氯桂丁胺的制备
3，4-二氯苯基丙烯酰氯与仲丁胺反应，得到氯桂丁胺。
Figure GSA00000137306600033
第四步：用甲苯、石油醚或甲苯与石油醚的混合物做溶剂，溶解氯桂丁胺粗品，加入水搅拌结晶，温度范围控制在5-25℃。过滤，干燥，得II型晶体，熔点105～108℃。
本发明II型晶体制备方法优选的技术方案是：
第一步反应：3，4-二氯苯甲醛、乙酸酐、乙酸钾、吡啶适宜的投料比为1∶(2.5～3)∶(0.8～1.2)∶(0.15～0.25)(摩尔比)；第二步反应：3，4-二氯苯基丙烯酸∶氯化亚砜适宜的投料比为1∶(5.5～6.5)(摩尔比)；第三步反应仲丁胺的投料量为第二步3，4-二氯苯基丙烯酸投料量的(1.8～2.4)倍(摩尔比)。
本发明II型晶体制备方法优选的技术方案是：
第一步反应：3，4-二氯苯甲醛、乙酸酐、乙酸钾、吡啶适宜的投料比为1∶2.7∶1∶0.17(摩尔比)；第二步反应：3，4-二氯苯基丙烯酸∶氯化亚砜适宜的投料比为1∶6(摩尔比)；第三步反应仲丁胺的投料量为第二步3，4-二氯苯基丙烯酸投料量的2.2倍(摩尔比)。
本发明II型晶体制备方法优选的技术方案是：
第一步反应：3，4-二氯苯甲醛、乙酸酐、乙酸钾、吡啶适宜的投料比为1∶2.8∶1.1∶0.20(摩尔比)；第二步反应：3，4-二氯苯基丙烯酸∶氯化亚砜适宜的投料比为1∶5.9(摩尔比)；第三步反应仲丁胺的投料量为第二步3，4-二氯苯基丙烯酸投料量的2.0倍(摩尔比)。
本发明优选的技术方案是：
第一步反应：3，4-二氯苯甲醛、乙酸酐、乙酸钾、吡啶适宜的投料比为1∶2.7∶1∶0.17(摩尔比)，反应温度为135～145℃；第二步反应：3，4-二氯苯基丙烯酸∶氯化亚砜适宜的投料比为1∶6(摩尔比)，反应温度为80～100℃；第三步反应仲丁胺的投料量为第二步3，4-二氯苯基丙烯酸投料量的2.2倍(摩尔比)，滴加仲丁胺的反应液温度为15～25℃。
本发明优选的技术方案是：第三步3，4-二氯苯基丙烯酰氯与仲丁胺反应的PH值为7～8。
本发明优选的技术方案是：第三步3，4-二氯苯基丙烯酰氯与仲丁胺反应的PH值为7.5。
本发明优选的技术方案是：用甲苯、石油醚或甲苯与石油醚的混合物作溶剂，制备氯桂丁胺II型晶体，适宜的结晶温度为10-20℃。
本发明优选的技术方案是：用甲苯、石油醚或甲苯与石油醚的混合物作溶剂，制备氯桂丁胺II型晶体，适宜的结晶温度为15℃。
本发明的技术方案还包括氯桂丁胺药物组合物，其特征是含有权利要求1的氯桂丁胺II型晶体。
本发明优选的药物组合物的技术方案是，含有50～150mg氯桂丁胺II型晶体。
本发明优选的药物组合物的技术方案是，含有80～120mg氯桂丁胺II型晶体。
本发明的组合物可以通过任何适合治疗疾病的途径给药，合适的途径包括经口、直肠、经鼻、口腔、舌下以及肠道外给药。
虽然可以纯化合物的形势给药，但以药物制剂的形式给药为佳。本发明制剂含有氯桂丁胺II型晶体，及一种或多种药物辅料，视需要，还可以含有其他治疗成分。辅料的选择与制剂的其他成分相容的常规辅料。制剂是单元剂量形式的，由制药领域周知的方法中的任何一种制得。这些方法包括将活性物与辅料或赋形剂混合的步骤。
本发明适合口服的制剂可以以下形式提供：分散的单元，粉剂或颗粒剂，在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液。
制剂包括氯桂丁胺II型晶体和合乎要求的赋形剂的组合物，这些赋形剂包括：稀释剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、分散剂、助流剂和润滑剂。制剂可以按常规的药物制剂制备方法制备。本发明的药物组合物，含有100mg氯桂丁胺II型晶体，成年人口服一日3次，一次1～2片。
附图说明
图1：氯桂丁胺II型晶体的X射线衍射图谱。
图2：氯桂丁胺II型晶体的红外光谱图。
实施例1：
3，4-二氯苯基丙烯酸的制备
在带有搅拌与回流装置的10升玻璃反应器中分别加入3，4-二氯苯甲醛2.5kg(14.28摩尔)，乙酸钾1.41kg(14.36摩尔)，乙酸酐3.96kg(38.82摩尔)，吡啶0.19kg(2.45摩尔)。138～142℃保温反应。反应结束，将反应液慢慢倾入18升水中，边倾入边搅拌，搅拌降温至25℃，减压过滤，用水洗涤固体部分，滤干，得3，4-二氯苯基丙烯酸粗品。
将3，4-二氯苯基丙烯酸粗品放入反应器中，加水12升，浓氨水1.7升，加热搅拌溶解。加活性炭0.2千克，95℃搅拌1小时。热过滤，搅拌下向滤液中分次加入浓盐酸，控制PH在2.0～2.5，析出大量白色沉淀物，搅拌降温至17℃。减压过滤，用水洗涤，红外干燥，得到3，4-二氯苯基丙烯酸精品2.5千克，熔点220.5℃。
3，4-二氯苯基丙烯酰氯的制备
在装有搅拌器和回流冷凝器的10升反应器中，加入3，4-二氯苯基丙烯酸2.0kg(9.21摩尔)，氯化亚砜6.52kg(55.0摩尔)，缓缓加热至反应液温度为80～85℃反应至无气体放出。反应过程中放出的二氧化硫和氯化氢气体用氢氧化钠溶液吸收。蒸除过量的氯化亚砜。反应器内剩余物为3，4-二氯苯基丙烯酰氯，45℃以下固化。不经分离，直接用于下一步反应。
氯桂丁胺的制备
将丙酮4.5升加入到上述装有3，4-二氯苯基丙烯酰氯的反应器中，搅拌至固体溶解，冰水浴降温至为5℃。滴加仲丁胺1.44kg(19.7摩尔)。滴加温度控制在20℃，约2.5小时滴完。搅拌，用仲丁胺控制PH为7。反应结束后。加热反应液至50℃，搅拌15分钟。降温至15℃，滤出仲丁胺盐酸盐结晶，，用丙酮洗涤仲丁胺盐酸盐结晶。滤液与洗液合并，75℃以下，常压蒸除大部分丙酮，减压除尽剩余丙酮。得红棕色澄清粘状物。加入异丙醇6升，40℃搅拌至粘状物溶解。加水3升，15℃搅拌1小时，结晶析出。过滤，用升50％异丙醇和水洗涤结晶，得到氯桂丁胺粗品。
将所得氯桂丁胺粗品用5升石油醚加热溶解，降温静置结晶，过滤，红外干燥，得II型结晶，熔点105～106.5℃，收率90％。
其X射线粉末衍射图显示的特征峰位置约为：7.5、7.8、13.4、14.9、15.5、16.7、18.7、20.2、21.1、22.8、23.2、24.8、26.0、27.1和30.2°2θ，所对应峰的相对强度分别为：19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。
其红外光谱显示的特征吸收如下：用cm-1表示为：3281，2970，2929，2869，1653，1616，1547，972。
实施例2：
3，4-二氯苯基丙烯酸的制备
在带有搅拌与回流装置的10升玻璃反应器中，分别加入3，4-二氯苯甲醛2.5kg(14.28摩尔)，乙酸钾1.68kg(17.14摩尔)，乙酸酐3.68kg(36.0摩尔)，吡啶0.169kg(2.61摩尔)。135～138℃保温6小时。将反应液慢慢倾入盛有16升水的不锈钢桶中，边倾入边搅拌。析出大量黄色沉淀物，搅拌降温至25℃，减压过滤，用水洗涤，滤干，得3，4-二氯苯基丙烯酸粗品。
将3，4-二氯苯基丙烯酸粗品放入反应器中，加水12升，浓氨水1.7升，加热搅拌溶解。加活性炭0.2千克，95℃搅拌1小时。热过滤，搅拌下向滤液中分次加入浓盐酸，控制PH在2.0～2.5，析出大量白色沉淀物，搅拌降温至17℃。减压过滤，用水洗涤，红外干燥，得到3，4-二氯苯基丙烯酸精品2.3千克，熔点222℃。
3，4-二氯苯基丙烯酰氯的制备
在装有搅拌器和回流冷凝器的10升反应器中，加入3，4-二氯苯基丙烯酸2.2千克(10.13摩尔)，氯化亚砜7.05千克(59.26摩尔)，缓缓加热至3，4-二氯苯基丙烯酸全部溶解，至反应液温度为95～100℃，此过程中放出的二氧化硫和氯化氢气体用氢氧化钠溶液吸收，继续反应1小时至无气体放出。反应结束，蒸除过量的氯化亚砜。冷水降温至45℃以下，3，4-二氯苯基丙烯酰氯固化。不经分离，直接用于下一步反应。
氯桂丁胺的制备
将丙酮4.5升加入到上述装有3，4-二氯苯基丙烯酰氯的反应器中，搅拌至固体溶解。冰水浴降温至反应液温度为5℃。缓慢滴加仲丁胺1.33千克(21.6摩尔)，滴加温度控制在15℃，滴加完毕，测试反应液PH值，用仲丁胺控制PH值为7.5。加热反应液至50℃，搅拌15分钟。降温至15℃，滤出仲丁胺盐酸盐结晶，用丙酮洗涤仲丁胺盐酸盐。滤液与洗液合并，75℃以下，常压蒸除大部分丙酮，减压除尽剩余丙酮。得红棕色澄清粘状物，加入异丙醇5升，40℃搅拌至粘状物溶解，加水2.5升，15℃搅拌1小时，结晶析出。过滤，结晶分别用50％异丙醇和水洗涤，滤干，红外干燥，得到氯桂丁胺粗品1.72公斤。
在所得氯桂丁胺粗品中加入3升甲苯，搅拌升温溶解，加入石油醚3升，搅拌，降温至10℃，静置结晶，过滤，红外干燥，得II型晶体，熔点107～108℃。
其X射线粉末衍射图显示的特征峰位置约为：7.5、7.8、13.4、14.9、15.5、16.7、18.7、20.2、21.1、22.8、23.2、24.8、26.0、27.1和30.2°2θ，所对应峰的相对强度分别为：19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。
其红外光谱显示的特征吸收如下：用cm-1表示为：3281，2970，2929，2869，1653，1616，1547，972。
实施例3
3，4-二氯苯基丙烯酸的制备
在带有搅拌与回流装置的10升玻璃反应器中，分别加入3，4-二氯苯甲醛2.5kg(14.28摩尔)，乙酸钾1.68kg(17.14摩尔)，乙酸酐3.64kg(35.7摩尔)，吡啶0.28kg(3.57摩尔)。143～145℃保温。将反应液慢慢倾入盛有18升水的不锈钢桶中，边倾入边搅拌。析出大量黄色沉淀物，搅拌降温至25℃，减压过滤，用水洗涤，滤干，得3，4-二氯苯基丙烯酸粗品。
将3，4-二氯苯基丙烯酸粗品放入反应器中，加水12升，浓氨水1.7升，加热搅拌溶解。加活性炭0.2千克，95℃搅拌1小时。热过滤，搅拌下向滤液中分次加入浓盐酸，控制PH在2.0～2.5，析出大量白色沉淀物，搅拌降温至17℃。减压过滤，用水洗涤，红外干燥，得到3，4-二氯苯基丙烯酸精品2.7千克，熔点220.5℃。
3，4-二氯苯基丙烯酰氯的制备
在装有搅拌器和回流冷凝器的10升反应器中，加入3，4-二氯苯基丙烯酸2.2千克(10.13摩尔)，氯化亚砜7.12千克(59.86摩尔)，缓缓加热至3，4-二氯苯基丙烯酸全部溶解，至反应液温度为95～100℃，此过程中放出的二氧化硫和氯化氢气体用氢氧化钠溶液吸收，继续反应1小时至无气体放出。反应结束，蒸除过量的氯化亚砜。冷水降温至45℃以下，3，4-二氯苯基丙烯酰氯固化。不经分离，直接用于下一步反应。
氯桂丁胺的制备
将丙酮4.5升加入到上述装有3，4-二氯苯基丙烯酰氯的反应器中，搅拌至固体溶解。冰水浴降温至反应液温度为5℃。缓慢滴加仲丁胺1.62千克(22.10摩尔)，滴加温度控制在25℃，滴加完毕，测试反应液PH值，用仲丁胺控制PH值为8。加热反应液至50℃，搅拌15分钟。降温至15℃，滤出仲丁胺盐酸盐结晶，用丙酮洗涤仲丁胺盐酸盐。滤液与洗液合并，75℃以下，常压蒸除大部分丙酮，减压除尽剩余丙酮。得红棕色澄清粘状物。加入乙醇4.5升，40℃搅拌至粘状物溶解。加水2.8升，25℃搅拌1小时，结晶析出。过滤，红外干燥，得到氯桂丁胺粗品。
在所得氯桂丁胺粗品中加入3.5升甲苯，搅拌升温溶解，加入石油醚3.5升，搅拌，降温至25℃，静置结晶，过滤，红外干燥，得II型晶体，熔点106.8～107.6℃。
其X射线粉末衍射图显示的特征峰位置约为：7.5、7.8、13.4、14.9、15.5、16.7、18.7、20.2、21.1、22.8、23.2、24.8、26.0、27.1和30.2°2θ，所对应峰的相对强度分别为：19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。
其红外光谱显示的特征吸收如下：用cm-1表示为：3281，2970，2929，2869，1653，1616，1547，972。
实施例4
3，4-二氯苯基丙烯酸的制备
在带有搅拌与回流装置的10升玻璃反应器中，分别加入3，4-二氯苯甲醛2.5kg(14.28摩尔)，乙酸钾1.12kg(11.424摩尔)，乙酸酐4.37kg(42.84摩尔)，吡啶0.23kg(2.86摩尔)。140～142℃保温。将反应液慢慢倾入盛有18升水的不锈钢桶中，边倾入边搅拌。析出大量黄色沉淀物，搅拌降温至25℃，减压过滤，用水洗涤，滤干，得3，4-二氯苯基丙烯酸粗品。
将3，4-二氯苯基丙烯酸粗品放入反应器中，加水12升，浓氨水1.7升，加热搅拌溶解。加活性炭0.2千克，95℃搅拌1小时。热过滤，搅拌下向滤液中分次加入浓盐酸，控制PH在2.0～2.5，析出大量白色沉淀物，搅拌降温至17℃。减压过滤，用水洗涤，红外干燥，得到3，4-二氯苯基丙烯酸精品2.4千克，熔点221℃。
3，4-二氯苯基丙烯酰氯的制备
在装有搅拌器和回流冷凝器的10升反应器中，加入3，4-二氯苯基丙烯酸2.0千克(9.21摩尔)，氯化亚砜6.03千克(50.66摩尔)，缓缓加热至3，4-二氯苯基丙烯酸全部溶解，至反应液温度为90～95℃，此过程中放出的二氧化硫和氯化氢气体用氢氧化钠溶液吸收，继续反应1小时至无气体放出。反应结束，蒸除过量的氯化亚砜。冷水降温至45℃以下，3，4-二氯苯基丙烯酰氯固化。不经分离，直接用于下一步反应。
氯桂丁胺的制备
将丙酮4.5升加入到上述装有3，4-二氯苯基丙烯酰氯的反应器中，搅拌至固体溶解。冰水浴降温至反应液温度为5℃。缓慢滴加仲丁胺1.48千克(20.26摩尔)，滴加温度控制在17℃，滴加完毕，测试反应液PH值，用仲丁胺控制PH值为7.5。加热反应液至50℃，搅拌15分钟。降温至15℃，滤出仲丁胺盐酸盐结晶，用丙酮洗涤仲丁胺盐酸盐。滤液与洗液合并，75℃以下，常压蒸除大部分丙酮，减压除尽剩余丙酮。得红棕色澄清粘状物。加入甲醇5.4升，40℃搅拌至粘状物溶解。加水2.8升，5℃搅拌40分钟，结晶析出。过滤，结晶分别用2升50％异丙醇和2.5升水洗涤，滤干，红外干燥，得微黄色氯桂丁胺粗品1.62公斤。
在所得氯桂丁胺粗品中加入3升石油醚6升，搅拌加热溶解。降温至5℃，静置结晶，过滤，红外干燥，得II型晶体，熔点105.9～106.7℃。
其X射线粉末衍射图显示的特征峰位置约为：7.5、7.8、13.4、14.9、15.5、16.7、18.7、20.2、21.1、22.8、23.2、24.8、26.0、27.1和30.2°2θ，所对应峰的相对强度分别为：19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。
其红外光谱显示的特征吸收如下：用cm-1表示为：3281，2970，2929，2869，1653，1616，1547，972。
实施例5
3，4-二氯苯基丙烯酸的制备
在带有搅拌与回流装置的10升玻璃反应器中，分别加入3，4-二氯苯甲醛2.5kg(14.28摩尔)，乙酸钾1.54kg(15.71摩尔)，乙酸酐3.92kg(39.98摩尔)，吡啶0.25kg(3.14摩尔)。138～140℃保温。将反应液慢慢倾入盛有18升水的不锈钢桶中，边倾入边搅拌。析出大量黄色沉淀物，搅拌降温至20℃，减压过滤，用水洗涤，滤干，得3，4-二氯苯基丙烯酸粗品。
将3，4-二氯苯基丙烯酸粗品放入反应器中，加水12升，浓氨水1.7升，加热搅拌溶解。加活性炭0.2千克，95℃搅拌1小时。热过滤，搅拌下向滤液中分次加入浓盐酸，控制PH在2.0～2.5，析出大量白色沉淀物，搅拌降温至17℃。减压过滤，用水洗涤，红外干燥，得到3，4-二氯苯基丙烯酸精品2.5千克，熔点220.5℃。
3，4-二氯苯基丙烯酰氯的制备
在装有搅拌器和回流冷凝器的10升反应器中，加入3，4-二氯苯基丙烯酸20千克(9.21摩尔)，氯化亚砜6.68千克(56.18摩尔)，缓缓加热至3，4-二氯苯基丙烯酸全部溶解，至反应液温度为85～90℃，此过程中放出的二氧化硫和氯化氢气体用氢氧化钠溶液吸收，继续反应1小时至无气体放出。反应结束，蒸除过量的氯化亚砜。冷水降温至45℃以下，3，4-二氯苯基丙烯酰氯固化。不经分离，直接用于下一步反应。
氯桂丁胺的制备
将丙酮4.5升加入到上述装有3，4-二氯苯基丙烯酰氯的反应器中，搅拌至固体溶解。冰水浴降温至反应液温度为5℃。缓慢滴加仲丁胺1.35千克(18.42摩尔)，滴加温度控制在18℃，滴加完毕，测试反应液PH值，用仲丁胺控制PH值为7.7。加热反应液至50℃，搅拌15分钟。降温至15℃，滤出仲丁胺盐酸盐结晶，用丙酮洗涤仲丁胺盐酸盐。滤液与洗液合并，75℃以下，常压蒸除大部分丙酮，减压除尽剩余丙酮。得红棕色澄清粘状物。加入异丙醇5.4升，40℃搅拌至粘状物溶解。加水2.8升，25℃搅拌1小时，结晶析出。过滤，结晶分别用50％异丙醇和水洗涤，滤干，红外干燥，得白色氯桂丁胺粗品1.82公斤。
在所得氯桂丁胺粗品中加入3.5升甲苯，搅拌升温溶解，加入石油醚3.5升，搅拌，降温至20℃，静置结晶，过滤，红外干燥，得II型晶体，熔点107～107.8℃。
其X射线粉末衍射图显示的特征峰位置约为：7.5、7.8、13.4、14.9、15.5、16.7、18.7、20.2、21.1、22.8、23.2、24.8、26.0、27.1和30.2°2θ，所对应峰的相对强度分别为：19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。
其红外光谱显示的特征吸收如下：用cm-1表示为：3281，2970，2929，2869，1653，1616，1547，972。
实施例6
3，4-二氯苯基丙烯酸的制备
在带有搅拌与回流装置的10升玻璃反应器中，分别加入3，4-二氯苯甲醛2.5kg(14.28摩尔)，乙酸钾1.40kg(14.28摩尔)，乙酸酐3.94kg(38.56摩尔)，吡啶0.19kg(2.43摩尔)。142℃保温。将反应液慢慢倾入盛有18升水的不锈钢桶中，边倾入边搅拌。析出大量黄色沉淀物，搅拌降温至19℃，减压过滤，用水洗涤，滤干，得3，4-二氯苯基丙烯酸粗品。
将3，4-二氯苯基丙烯酸粗品放入反应器中，加水12升，浓氨水1.7升，加热搅拌溶解。加活性炭0.2千克，95℃搅拌1小时。热过滤，搅拌下向滤液中分次加入浓盐酸，控制PH在2.0～2.5，析出大量白色沉淀物，搅拌降温至17℃。减压过滤，用水洗涤，红外干燥，得到3，4-二氯苯基丙烯酸精品2.4千克，熔点220.5℃。
3，4-二氯苯基丙烯酰氯的制备
在装有搅拌器和回流冷凝器的10升反应器中，加入3，4-二氯苯基丙烯酸2千克(9.21摩尔)，氯化亚砜6.57千克(55.26摩尔)，缓缓加热至3，4-二氯苯基丙烯酸全部溶解，至反应液温度为95～97℃，此过程中放出的二氧化硫和氯化氢气体用氢氧化钠溶液吸收，继续反应1小时至无气体放出。反应结束，蒸除过量的氯化亚砜。冷水降温至45℃以下，3，4-二氯苯基丙烯酰氯固化。不经分离，直接用于下一步反应。
氯桂丁胺的制备
将丙酮4.5升加入到上述装有3，4-二氯苯基丙烯酰氯的反应器中，搅拌至固体溶解。冰水浴降温至反应液温度为7℃。缓慢滴加仲丁胺1.48千克(20.26摩尔)，滴加温度控制在19℃，滴加完毕，测试反应液PH值，用仲丁胺控制PH值为8。加热反应液至50℃，搅拌15分钟。降温至15℃，滤出仲丁胺盐酸盐结晶，用丙酮洗涤仲丁胺盐酸盐。滤液与洗液合并，75℃以下，常压蒸除大部分丙酮，减压除尽剩余丙酮。得红棕色澄清粘状物。加入甲醇5升，40℃搅拌至粘状物溶解。加水3.2升，20℃搅拌1.5小时，结晶析出。过滤，结晶分别用50％异丙醇和水洗涤结晶，滤干，红外干燥，得氯桂丁胺粗品。
在所得氯桂丁胺粗品中加入3升甲苯，搅拌升温溶解，加入石油醚3升，搅拌，降温至15℃，静置结晶，过滤，红外干燥，得II型晶体，熔点106～107.2℃。
其X射线粉末衍射图显示的特征峰位置约为：7.5、7.8、13.4、14.9、15.5、16.7、18.7、20.2、21.1、22.8、23.2、24.8、26.0、27.1和30.2°2θ，所对应峰的相对强度分别为：19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。
其红外光谱显示的特征吸收如下：用cm-1表示为：3281，2970，2929，2869，1653，1616，1547，972。
实施例7
3，4-二氯苯基丙烯酸的制备
在带有搅拌与回流装置的10升玻璃反应器中，分别加入3，4-二氯苯甲醛2.5kg(14.28摩尔)，乙酸钾1.24kg(15.71摩尔)，乙酸酐4.08kg(39.98摩尔)，吡啶0.23kg(2.86摩尔)。140℃保温。将反应液慢慢倾入盛有18升水的不锈钢桶中，边倾入边搅拌。析出大量黄色沉淀物，搅拌降温至20℃，减压过滤，用水洗涤，滤干，得3，4-二氯苯基丙烯酸粗品。
将3，4-二氯苯基丙烯酸粗品放入反应器中，加水12升，浓氨水1.7升，加热搅拌溶解。加活性炭0.2千克，95℃搅拌1小时。热过滤，搅拌下向滤液中分次加入浓盐酸，控制PH在2.0～2.5，析出大量白色沉淀物，搅拌降温至17℃。减压过滤，用水洗涤，红外干燥，得到3，4-二氯苯基丙烯酸精品2.5千克，熔点220.5℃。
3，4-二氯苯基丙烯酰氯的制备
在装有搅拌器和回流冷凝器的10升反应器中，加入3，4-二氯苯基丙烯酸2千克(9.21摩尔)，氯化亚砜6.46千克(54.34摩尔)，缓缓加热至3，4-二氯苯基丙烯酸全部溶解，至反应液温度为90℃，此过程中放出的二氧化硫和氯化氢气体用氢氧化钠溶液吸收，继续反应1小时至无气体放出。反应结束，蒸除过量的氯化亚砜。冷水降温至45℃以下，3，4-二氯苯基丙烯酰氯固化。不经分离，直接用于下一步反应。
氯桂丁胺的制备
将丙酮4.5升加入到上述装有3，4-二氯苯基丙烯酰氯的反应器中，搅拌至固体溶解。冰水浴降温至反应液温度为4℃。缓慢滴加仲丁胺1.35千克(18.42摩尔)，滴加温度控制在22℃，滴加完毕，测试反应液PH值，用仲丁胺控制PH值为7.8。加热反应液至50℃，搅拌15分钟。降温至17℃，滤出仲丁胺盐酸盐结晶，用丙酮洗涤仲丁胺盐酸盐。滤液与洗液合并，75℃以下，常压蒸除大部分丙酮，减压除尽剩余丙酮。得红棕色澄清粘状物。加入乙醇4.8升，40℃搅拌至粘状物溶解。加水2.4升，18℃搅拌1.5小时，结晶析出。过滤，结晶分别用50％异丙醇和水洗涤结晶，滤干，红外干燥，得氯桂丁胺粗品。
在所得氯桂丁胺粗品中加入3升甲苯，搅拌升温溶解，加入石油醚3升，搅拌，降温至18℃，静置结晶，过滤，红外干燥，得II型晶体，熔点107～108℃。
其X射线粉末衍射图显示的特征峰位置约为：7.5、7.8、13.4、14.9、15.5、16.7、18.7、20.2、21.1、22.8、23.2、24.8、26.0、27.1和30.2°2θ，所对应峰的相对强度分别为：19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。
其红外光谱显示的特征吸收如下：用cm-1表示为：3281，2970，2929，2869，1653，1616，1547，972。
实施例8、组合物的制备
处方：氯桂丁胺II型晶体100g，甘露醇10g，低取代羟丙基纤维素10g，羧甲基淀粉钠10g，2％羟丙基甲基纤维素适量，硬脂酸镁0.6g，滑石粉2.4g，乙醇适量。制成1000片或1000粒胶囊。
预处理：处方量的羟丙基甲基纤维素(HPMCE50)，加纯化水使溶解。加处方量的甘露醇、一半低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠分别过80目筛，混合均匀。加处方量的氯桂丁胺II型晶体，过100目筛，与上述物料等量递增混合均匀，存放待用。
制粒：在混合粉中加入适量粘合剂制软材，24目筛制粒，50℃通风干燥约2小时，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁、滑石粉、另一半低取代羟丙基纤维素，混合均匀，装胶囊或压片。
试验例：动物实验
小鼠：昆明种小鼠，北京大学医学实验动物中心提供，动物合格证号：013056，等级为一级，5～6周龄，体重18～22g，雌雄各半。
饲养条件：北京大学医学部实验动物中心提供饲料，自由摄取；饮用瓶装纯净水，每日更换一次；室温20±2℃，湿度60±20％，自然通风，室内氨含量小于20ppm。
检疫过程：观察2～3天，剔除不合格动物。给药前禁食，不禁水12小时。
仪器与器材：
①电惊厥仪，北医大仪器厂制造，刺激条件：交流电100V，0.3S。
②玛瑙乳钵：Ф5cm，购自化学试剂店。
抗小鼠电休克(MES)试验方法：
实验前24小时，用下述电休克试验方法，挑选惊厥阳性反应小鼠为正式试验对象，试验前12小时禁食不禁水，将合格小鼠随机分为6组，每组20只，雌雄各半。对照组，给等容积的2％吐温-80灌胃，4个给药组，分别灌胃氯桂丁胺II型晶体的吐温-80混悬液，0.1/10g体重给药，剂量依次分别为31.3、50.0、80.0、128.0mg/kg灌胃。阳性对照组给苯妥英钠，剂量24.6mg/kg灌胃。
给药1小时后，采用Swinyard法稍加改良，以两个齿状夹用生理盐水湿润后分别夹于小鼠两耳，给予100V，0.3S交流电刺激。惊厥阳性是以双后肢强直为指标，测定并记录药物抗电休克活性的结果。结果见表1.
表1氯桂丁胺抗小鼠电休克的半数有效量
  药物   剂量(mg/kg)   动物数(只)   给药前惊厥数(只)   给药后惊厥率(％)
  2％吐温-80   等容积   20   20   20
  氯桂丁胺   31.3   20   20   17
  氯桂丁胺   50.0   20   20   11
  氯桂丁胺   80.0   20   20   8
  氯桂丁胺   128.0   20   20   0
  苯妥英钠   24.6   20   20   0
结果表明：给小鼠灌胃氯桂丁胺能有效的对抗100V，0.3S交流电刺激引起的电休克，并呈剂量依赖关系。给小鼠灌胃氯桂丁胺剂量为128.0mg/kg，对抗100V，0.3S交流电刺激引起的电休克与苯妥英钠24.6mg/kg相同。

Claims (6)

1.氯桂丁胺II型晶体，其X射线粉末衍射图显示的特征峰位置约为：7.5、7.8、13.4、14.9、15.5、16.7、18.7、20.2、21.1、22.8、23.2、24.8、26.0、27.1和30.2°2θ，所对应峰的相对强度分别为：19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45，且熔点是105～108℃。
2.根据权利要求1的氯桂丁胺II型晶体，其红外光谱显示的特征吸收如下：用cm-1表示为：3281，2970，2929，2869，1653，1616，1547，972。
3.根据权利要求1的氯桂丁胺II型晶体的制备方法，其特征在于：
第一步：在吡啶存在下，以3，4-二氯苯甲醛为起始原料，经与乙酸酐，乙酸钾反应，得3，4-二氯苯基丙烯酸，制备3，4-二氯苯基丙烯酸；
Figure FSB00001005098500011
第二步：3，4-二氯苯基丙烯酸与氯化亚砜反应，制备3，4-二氯苯基丙烯酰氯；
Figure FSB00001005098500012
第三步：3，4-二氯苯基丙烯酰氯与仲丁胺反应，制备氯桂丁胺粗品；
Figure FSB00001005098500013
第四步：用甲苯、石油醚或甲苯与石油醚的混合物做溶剂，溶解氯桂丁胺粗品，冷却结晶温度控制在5-25℃，过滤，干燥。
4.一种氯桂丁胺药物组合物，其特征是含有权利要求1的氯桂丁胺II型晶体。
5.权利要求4所述的药物组合物，其特征是含有50～150mg氯桂丁胺II型晶体。
6.权利要求4所述的药物组合物，其特征是含有80～120mg氯桂丁胺II型晶体。
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