CN101849951A - 一种用于抗hiv病毒的药用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明为一种用于抗HIV病毒的药用组合物，它是以泰立福韦与另外一种或多种逆转录酶抑制剂为活性成分，与适宜辅料组合而成。所述的逆转录酶抑制剂包括核苷类抑制剂和非核苷类抑制剂。此种组合物可制成口服制剂，包括片剂、胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、软胶囊剂等，用于艾滋病的治疗。

Description

一种用于抗HIV病毒的药用组合物

技术领域

本发明为一种用于抗HIV病毒的药用组合物，属于医药技术领域。

背景技术

泰立福韦是无环核苷膦酸类化合物，口服后水解为泰诺福韦，泰诺福韦被细胞激酶磷酸化，生成具有药理活性的代谢产物泰诺福韦二磷酸，后者与5L三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与HIV病毒和HBV病毒DNA的合成，进入病毒DNA后由于缺乏3-羟基而导致DNA延长受阻。泰立福韦具有较强的抗HIV和抗HBV活性，而且细胞毒性较低，比泰诺福韦具有更高的生物利用度高，

核苷类似物为最早发现的HIV-RT抑制剂，目前用于临床的主要有齐多夫定、地丹诺辛、扎西他宾、拉米夫定和司他夫定。它们均属于双脱氧核苷类，代表药物是齐多夫定。恩曲他滨作为一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，对HlV-1、HlV-2及HBV均有抗病毒活性。本品口服后被磷酸化为具有细胞活性的5’-三磷酸盐，5’-三磷酸盐通过进入病毒DNA主链，与主链结合，导致链终止，从而抑制HlV-1逆转录酶及HBV DNA聚合酶活性。

依法韦仑属于非核苷逆转录酶抑制物类别的抗逆转病毒药物，基于核苷的RTI(核苷类逆转录酶抑制剂)与非基于核苷的RTI均意图抑制同一个目标，即逆转录酶。这种酶是从RNA转录到DNA中，它对于病毒的繁殖极其重要。

权威认为抗逆转录病毒治疗较有效的方法至少要应用三种药物以上，其中包括一种非核苷逆转录酶抑制剂类或蛋白酶抑制剂类药和两种核苷反转录酶抑制剂合用，以达到对病毒复制长期的抑制和CD4细胞的增加。FDA于2006年上市了一种商品名为“ATRIPLA”的复方制剂，主要成分为替诺福韦、恩曲他滨及依法维仑。由于替诺福韦的遇水不稳定性，使得该药品的制剂工艺很复杂，增加了药品制备过程中的难度。

发明内容

本发明为一种用于抗HIV病毒的药用组合物，它是以泰立福韦与另外一种或多种逆转录酶抑制剂为活性成分，与适宜辅料组合而成。所述的逆转录酶抑制剂包括核苷类抑制剂和非核苷类抑制剂。其中核苷类抑制剂包括恩曲他滨、齐多夫定、拉米夫定等。非核苷类抑制剂包括依法韦仑、依曲韦林等。泰立福韦的单位用量为30-1500mg，优选300mg。恩曲他滨的单位用量为20-1000mg，优选200mg。依法韦仑的单位用量为60-2500mg，优选600mg。在此种组合物中，泰立福韦与逆转录酶抑制剂的总量大于该组合物的60％。该组合物可制成口服制剂，包括片剂、胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、软胶囊剂等，用于艾滋病的治疗。而且制剂的制备工艺相对简单，提高了生产的效率。

本发明还提供了以下抗HIV活性测定实验，来进一步说明本组合物的抗病毒活性。

大鼠按体重随机分为以下实验组，组1：泰立福韦24ugml^-1+恩曲他滨16ugml^-1+依法韦仑48ugml^-1，组2：泰立福韦24ugml^-1+齐多夫定8ugml^-1+依法韦仑48ugml^-1，组3：泰立福韦24ugml^-1+恩曲他滨16ugml^-1+依曲韦林16ugml^-1，组4(阳性对照组)：替诺福韦24ugml^-1+恩曲他滨16ugml^-1+依法韦仑48ugml^-1，组5：空白对照组。每组10只，灌胃给药，灌胃容积均为1ml/100g。每天给药1次连续给药10d(qd×10)，于最后1次灌胃给药后30min、60min、120min、240min从眼眶取血，血液于室温凝固后经4000r·min离心10min分离血清，4℃保存待测。

将鼠血清用细胞培养液稀释为10％，取100μL加人96孔细胞培养板。MT-4细胞预先用100TC ID50HIV-1IIIB吸附感染1.5h洗涤后用培养液配制成细胞2×10⁵/mL，取100μl加人含血清培养液的96孔细胞培养板内，37℃、5％CO2饱和湿度条件下培养96h，用HIV-1p24抗原检测试剂盒测定培养上清液HIV-P24抗原水平。

结果见表1，在抑制HIV病毒方面，各治疗组对HIV病毒均有一定的抑制作用，与空白组比较，差异具有显著性。尤其以泰立福韦+恩曲他滨+依法韦仑组合物治疗组活性最为显著，而且作用持久稳定。

表1病毒培养上清液HIV-1p24抗原检测结果(S/Co)

具体实施方式

实施例1复方泰立福韦恩曲他滨片

处方：

制备方法：

将泰立福韦、恩曲他滨、微晶纤维素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。

实施例2复方泰立福韦恩曲他滨胶囊

处方：

制备方法：

将泰立福韦、恩曲他滨分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，装胶囊，即得。

实施例3：复方泰立福韦依法韦仑胶囊剂

处方：

制备方法：

将泰立福韦、预胶化淀粉分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；加入到已过80目筛的依法韦仑中，充分混合均匀，最后加入滑石粉，分装，即得。

实施例4复方泰立福韦片

处方：

制备方法：

将泰立福韦、恩曲他滨、依法韦仑、微晶纤维素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，加入CMS-Na、硬脂酸镁中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。

实施例5复方泰立福韦胶囊

处方：

制备方法：

将泰立福韦、恩曲他滨、依法韦仑、微晶纤维素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，加入CMS-Na、硬脂酸镁中，充分混合均匀，装胶囊，即得。

Claims (10)

1.本发明为一种用于抗HIV病毒的药用组合物，其特征在于：是以泰立福韦与另外一种或多种逆转录酶抑制剂为活性成分，与适宜辅料组合而成。

2.权利要求1所述的组合物，其特征在于：逆转录酶抑制剂包括核苷类抑制剂和非核苷类抑制剂。

3.权利要求2所述的组合物，其特征在于：核苷类抑制剂包括恩曲他滨、齐多夫定、拉米夫定等。

4.权利要求2所述的组合物，其特征在于：非核苷类抑制剂包括依法韦仑、依曲韦林等。

5.权利要求1所述的组合物，其特征在于：泰立福韦的单位用量为30-1500mg，优选300mg。

6.权利要求3所述的组合物，其特征在于：恩曲他滨的单位用量为20-1000mg，优选200mg。

7.权利要求4所述的组合物，其特征在于：依法韦仑的单位用量为60-2500mg，优选600mg。

8.权利要求1所述的组合物，其特征在于：泰立福韦与逆转录酶抑制剂的总量大于该组合物的60％。

9.权利要求1所述的组合物，其特征在于：可制成口服制剂，包括片剂、胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、软胶囊剂等。

10.权利要求1所述的组合物可用于艾滋病的治疗。