CN101842318A

CN101842318A - 用于治疗和预防呼吸疾病或病症的甘油磷酸钙

Info

Publication number: CN101842318A
Application number: CN200880104385A
Authority: CN
Inventors: A·E·克里格曼
Original assignee: PRELIEF Inc
Current assignee: PRELIEF Inc
Priority date: 2007-08-30
Filing date: 2008-08-28
Publication date: 2010-09-22
Also published as: JP2010538008A; WO2009029705A1; EP2185472A1; CA2701388A1; CA2701388C

Abstract

本发明发现甘油磷酸钙对治疗和预防呼吸系统的疾病、失调和/或病症有效。所述疾病、失调或病症与呼吸气道的阻塞性或限制性病症有关。所述疾病、失调和/或病症可为呼吸气道炎症疾病、呼吸气道狭窄或鼻腔炎症疾病如哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、反应性气道疾病(RADS)、鼻炎、支气管炎、细支气管炎、充血、鼻窦炎、扁桃体炎或喉炎、鼻后滴涕(PND)及其相关并发症、炎性脱粒及非脱粒肥大细胞活性，诱发杯状细胞粘液分泌从而导致呼吸困难、受限、阻塞的任何刺激，气道缩窄或闭合或粘液干扰气道、睡眠窒息、打鼾、对空气或非空气变应原或刺激物的炎症性或非炎症性反应。

Description

用于治疗和预防呼吸疾病或病症的甘油磷酸钙

背景技术

呼吸系统的疾病、失调和/或病症通常发生在富裕国家和发展中国家。其占据了与全天疾病相关的缺勤的很大部分。有关呼吸疾病、失调和病症的发病率仍未减少。

因此，需要开发相对低廉的手段来治疗和预防呼吸系统的疾病、失调和/或病症。优选地，这样的手段是无毒、无害及无明显副作用的。

发明内容

目前发现甘油磷酸钙对治疗和预防呼吸系统的疾病、失调和/或病症有效。

一方面，本发明涉及治疗或预防个体中呼吸系统疾病、失调和/或病症的方法。该方法包括以配制为用于口服或经鼻给药的组合物向个体的呼吸系统给药有效量的甘油磷酸钙。

另一方面，本发明涉及治疗或预防个体中呼吸系统疾病、失调和/或病症的组合物。该组合物包含有效量的甘油磷酸钙，并配制为用于通过滴鼻剂、喷鼻剂、凝胶剂、鼻灌洗、速溶片剂、吸入粉末、口腔吸入溶液或混悬剂、糖浆剂、机械化间歇流体脉冲发生器(如Water-Pik

)、吸入器、呼吸器、蒸腾器(transpirator)、雾化器、蒸发器、喷雾器、空气面罩、吹药器、直接物理或机械施用的装置(如棉签)等向个体的呼吸系统口服或经鼻给药。

另一方面，本发明涉及治疗或预防个体中呼吸系统疾病、失调和/或病症的设备。该设备包含有效量的甘油磷酸钙和用于向个体的呼吸系统口服或经鼻有效量的甘油磷酸钙的装置。

可以从以下包括对本发明及其优选实施方案的详细描述以及所附的权利要求书的公开内容中看到本发明的其他方面、特征和优点。

具体实施方式

甘油磷酸钙已经显示其作为表皮和上皮细胞的抗炎物质，以及表皮细胞和牙龈和身体任何部位的如阴道的粘膜软组织的伤口愈合剂。已经将研究扩展至其对鼻粘膜以及呼吸系统其他部位的用途。

除非另有规定，本文所用技术及科学术语的意义与本发明相关领域的普通技术人员所熟知的相同。否则，本文所用的某些术语有如说明书中所限定的意义。本文引述的所有专利、公开的专利申请和出版物通过援引加入本文，如同在本文中全文记载。必须注意到的是，正如本文和所附权利要求书所使用的，单数形式的冠词包括复数用法，除非本文另有明显指示。

正如本文所用，术语“个体”是指已成为治疗、观察或试验的对象的哺乳动物。个体的实例可为人、家畜动物(肉牛和奶牛、绵羊、家禽等)，或伴侣动物(狗、猫、马等)。

正如本文所用，术语“呼吸系统”是指从鼻到肺泡的气道(即呼吸时的空气通道)的所有部位。呼吸系统包括参与呼吸的器官，如鼻、喉、咽、气管、支气管和肺。

正如本文所用，术语“呼吸系统的疾病、失调和/或病症”是指与呼吸系统的阻塞性或限制性病症有关的任何疾病、失调和/或病症。呼吸系统的阻塞性病症包括妨碍空气流入和流出肺部的速率的任何病症。呼吸系统的限制性病症包括引起肺的功能性体积减少的任何病症。气道的阻塞或受限可以引起如喘鸣、气短、呼吸困难、胸闷和咳嗽的症状。举例来说，呼吸系统的疾病、失调和/或病症可为气道炎症性疾病、气道狭窄或鼻腔炎症疾病。

呼吸系统的疾病、失调和/或病症的实例包括但不限于哮喘；慢性阻塞性肺病(COPD)；肺气肿、反应性气道疾病(RADS)；鼻炎；支气管炎；细支气管炎；充血；鼻窦炎；扁桃体炎；喉炎；鼻后滴涕以及有赖于其的任何和所有并发症；炎性脱粒及非脱粒肥大细胞活性；诱发来自杯状细胞或者他处的粘液分泌从而导致呼吸困难、受限和/或阻塞的任何刺激；气道缩窄或闭合或粘液干扰气道；睡眠窒息；打鼾；对任何空气或其他变应原或刺激物的炎症性或非炎症性反应；由身体任何其他区域的问题引起的鼻或非鼻气道炎症或刺激；呼吸系统的物理损伤，如鼻衄、手术愈合、外伤性损伤；由空气或季节性变应原或刺激物引起的任何疾病、失调和/或病症，由任何以上诱发的任何组织肿胀等。

正如本文所用，术语“哮喘”是指慢性病症，在大多数情况下，其特征在于可逆性气道阻塞和/或狭窄。气道发炎并布满过量粘液，经常是对一种或多种哮喘触发因素的反应。哮喘的触发因素包括但不限于环境刺激物，如变应原(豚草、屋尘、动物毛发、花粉等)、冷空气、暖空气、湿空气、温度或湿度变化、上呼吸道感染、运动、劳力、物理或情绪应激、吸烟、如那些由感冒引起的病毒疾病。术语“哮喘”包括那些由主要影响是细胞炎症和/或刺激的任何哮喘诱因引起的哮喘，无论其是否涉及肥大细胞、是否脱粒、是否粘液渗出、是否确认恶化源(exacerbant)、或者无论所述诱因是空气诱因或非空气诱因。术语“哮喘”将是涵盖范围最广的并将包括从几乎不易察觉到急性的所有程度的呼吸困难。

哮喘的实例包括但不限于支气管哮喘、小儿哮喘、过敏性哮喘、特应性哮喘、类固醇难治性哮喘、非过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、阿司匹林哮喘、心源性哮喘、运动性哮喘、感染性哮喘、任何由气道受阻或狭窄触发的哮喘。

正如本文所用，术语“慢性阻塞性肺病”或“COPD”，又名慢性阻塞性气道疾病(COAD)，是指进展性呼吸疾病，其特征在于气道内的不完全可逆的气流限制。COPD常常涉及永久或暂时性小支气管狭窄，其内强制呼吸气流被减慢。COPD的实例包括慢性支气管炎、肺气肿和一系列无病因学或其他更具体的术语可适用的其他失调。COPD最常是由于吸烟，但也可能是由于其他空气刺激物，如煤尘、石棉或溶剂，以及含有亚硝酸盐的腊肉。

正如本文所用，术语“反应性气道疾病(RADS)”是指单一暴露于高水平的如刺激性蒸气、灰或烟的触发物后发展而来的哮喘样综合征。在本发明的具体实施方案中，术语RAD包括随后当其足够大以参加诊断测试时可以确诊为哮喘的小儿哮喘样综合征。

正如本文所用，术语“鼻炎”是指任何由鼻粘膜炎症引起的疾病、失调和/或病症。鼻炎的实例包括但不限于过敏性鼻炎、花粉热、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、鼻中隔偏曲等。鼻炎症状包括但不限于流鼻涕、鼻充血和鼻后滴涕。根据近期美国完成的研究，多于五千万的美国人目前是鼻炎患者。已经发现鼻炎不仅负面影响鼻、喉和眼。其已经与睡眠问题和听力问题有关，并已经与学习问题相联系。可引起鼻炎出现的原因包括食物反应、解剖缺陷、免疫缺陷疾病、纤毛运动障碍、环境诱发因素、情感诱发因素、职业诱发因素、激素诱发因素等。

正如本文所用，术语“甘油磷酸钙”或“CGP”(又名“glycerophosphatecalcium”)，是指具有分子式C₃H₇CaO₆P的其无水形式的化合物。CGP也可以水合物存在，包括一水合物和二水合物。甘油磷酸钙的实例包括但不限于三种CGP异构体，即β-甘油磷酸钙盐((HOCH₂)₂CHOPO₃Ca)以及D(+)和L(-)-α-甘油磷酸钙盐(HOCH₂CH(OH)CH₂OPO₃Ca)中的任意一种或两种或更多种的任何组合。

可用本领域已知的方法合成甘油磷酸钙。也可从各种各样商业来源获得甘油磷酸钙。商购CGP制品包括但不限于那些购自AkPharma Inc.(Pleasantville，NJ 08232)、Astha Laboratories Pvt，Ltd，(B-4，Industrial Estate，Sanathnagar，Hyderabad-18，India)和Seppic Inc.(30 Two Bridges Road，Fairfield，NJ 07004)的制品。

正如本文所用，术语“治疗”、“治疗”或“疗法”是指当患者染上疾病、失调或病症时，预防该疾病、失调或病症的恶化，优选地至少维持现状，更优选地缓和，更优选地解决所述疾病、失调或病症。

正如本文所用，术语“预防”、“防止”或“防止”是指，当涉及疾病、失调或病症时，一种在该疾病、失调或病症前实施的治疗，从而该疾病、失调或病症将不发生、将推迟发生、或者将发生但将更低程度地恶化。

正如本文所用，就最广的意义而言，关于疾病、失调或病症的术语“治疗”或“预防”是指任何对其的医疗行为，并包括用于诊断、治疗、预防、预后等的任何行为。

当用于治疗或预防呼吸系统的疾病、失调和/或病症时，可将甘油磷酸钙用作在疾病、失调和/或病症的发作或突然发作如哮喘发作期间使用的缓解剂，用于缓和所述发作或突然发作。也可将甘油磷酸钙用作用于长期控制以预防发作或突然发作的控制剂。控制或预防发作实质上是呼吸系统疾病、失调和/或病症的治疗本身，因为控制和预防突然发作从而减轻或缓和发作是同等重要的。本领域的技术人员将可使用合适剂量的甘油磷酸钙，用于治疗或预防呼吸系统的疾病、失调和/或病症。

正如本文所用的术语“有效量“表示活性化合物或药物的量，该量引发正在由研究员、兽医、内科医生或其他临床医生所寻求的组织系统、动物或人的生物学或医学反应，包括缓和受治疗疾病或失调的症状。向个体给药有效量的甘油磷酸钙带来临床可观察的有益效果。该临床可观察的有益效果可为这样的情形：与没有给药本发明的组合物相比，防止了可观察的呼吸系统的疾病、失调和/或病症进一步发展或恶化或发展至更低程度。该临床可观察的有益效果也可为这样的情形：当在呼吸系统疾病、失调和/或病症可观察到之前向个体给药组合物时，与没有给药本发明的组合物相比，防止了呼吸系统的疾病、失调和/或病症发生或继而发生至更低程度。在本发明的一个实施方案中，有效量的甘油磷酸钙缓和或改善个体的呼吸系统疾病、失调和/或病症至倘若个体不接受有效量的甘油磷酸钙的约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的程度。

根据本发明的实施方案确定治疗和预防有效剂量的甘油磷酸钙的方法在本领域是已知的。确定预定应用的有效量(例如，治疗有效量)的可用的试验是测量目标疾病的康复程度。实际给药的量取决于受治疗的个体。优选优化量，从而得到无明显副作用的预期效果。测定预防或治疗有效剂量是本领域的技术人员力所能及的。可用细胞培养分析或任何合适的动物模型估计任何化合物的预防或治疗有效剂量。使用动物模型实现预期的浓度范围和给药途径。此后，可使用如此的信息确定对向人类给药有用的剂量和途径。

可以通过细胞培养或实验动物的标准制药程序确定化合物的疗效和毒性(例如，ED₅₀，对群体的50％治疗有效的剂量；以及LD₅₀，对群体的50％致死的剂量)。治疗和毒性效果的剂量比是治疗指数，并可将其表达为比值ED₅₀/LD₅₀。优选显示高治疗指数的药物组合物。可使用从细胞培养分析和动物研究得到的数据制定用于人类的剂量范围。如此化合物的剂量优选地在包括ED₅₀、几乎没有或没有毒性的一系列循环浓度的范围内。如此的剂量可以在此范围内变化，取决于使用的剂型，患者的敏感性，以及给药途径。本领域已知的出版物提供了对具体剂量和传递方法的指导。单独的内科医生鉴于受治患者的病症选择精确的剂量。调整剂量和给药以提供足够水平的活性部分，或者获得预期效果。

CGP的有效量可为从微剂量至大剂量的任何剂量。可有效使用大剂量，因为CGP无毒、无害且无已知副作用。可有效使用微剂量，因为Ca²⁺和甘油磷酸根阴离子都是可在极低水平有生物作用的信号分子。

在本发明的实施方案中，以含有大约0.05％-15％(w/w)，优选地大约0.5％-10％(w/w)，最优选地大约1％-5％(w/w)CGP的组合物向个体给药有效量的CGP。已经发现在所试验的更高水平下，即，在大约7.5％(w/w)或以上，甘油磷酸钙有助于止住流鼻血，可能是由于钙对血液凝固的作用。然而，组合物中CGP的量并不限于大约0.05％-15％(w/w)。

一方面，本发明的实施方案涉及治疗或预防个体呼吸系统的疾病、失调和/或病症的方法。该方法包括向个体的呼吸系统给药有效量的甘油磷酸钙，其中以配制为口服或经鼻给药的组合物向个体的呼吸系统给药甘油磷酸钙。配制为口服或经鼻给药的组合物可为液体、固体、凝胶、糖浆、粉末或喷雾制剂。

可根据呼吸系统的疾病、失调和/或病症的类型通过口服或经鼻给药的一种或多种方法向个体的呼吸系统给药甘油磷酸钙。举例来说，就哮喘、COPD等而言，可以用如MDI、BDI或喷雾器等的雾化器型吸入器吸入。举例来说，就鼻炎而言，可以用吸收和吸入给药。口服或经鼻给药的施用装置的实例包括但不限于滴鼻剂、喷鼻剂、鼻灌洗剂、速溶片剂、吸入粉末、口腔吸入溶液或混悬剂、糖浆剂、机械化间歇流体脉冲发生器(如Water-Pik

)、吸入器、呼吸器、蒸腾器、雾化器、蒸发器、空气面罩、吹药器、用于直接物理或机械施用的装置，如棉签，等。

通常使用吸入作为经由鼻腔、气道和鼻路等给药方法。气道内给药剂型、经气道吸收剂型或经鼻吸收剂型中，通常优选将药物溶液制备为喷雾形式或细粉(干粉)。通常地，可以通过喷雾器吸入形成的药物溶液，可以通过其内载有药物的气雾化型，MDI(定量吸入器)或呼气吸入系统，DPI(干粉吸入器)吸入加工成粉末的药物溶液。

至于粉末吸入器，目前有两种用于快速和深度吸入的类型，“干粉吸入器(DPI)”和延迟吸入型“定量吸入器(MDI)”。DPI进一步分为三类：多剂量池，如产品TURBUHALER

，可从AstraZeneca得到；多单元剂量，如产品ACCUHALER^TM/FLOVENT DISKUS^TM，可从GSK得到；单元剂量，可从许多制造商得到。

吸入器是指包含吹口和盒(管)的成套工具，通常通过用铝箔密封管的两端使用。在使用前，用吹口安装管，刺穿铝箔，从而然后吸入内部的粉末状药物。

另一方面，可以通过喷雾器或呼吸器，人工呼吸器实现吸收药物溶液。喷雾器引起药物气溶胶以低速在空气中流动，从而使人更容易吸收药物。

向个体给药甘油磷酸钙的频率和时间取决于待治疗或预防的呼吸系统的疾病、失调和/或病症，以及与个体相关的因素，例如，年龄、重量、健康等。可以每天一次至多次的方案给药甘油磷酸钙。可每天间隔一定时间地向个体给药甘油磷酸钙，如刚起床时、早餐、午餐、晚餐后，以及就寝时。可在呼吸系统的疾病、失调和/或病症的发作或突然发作期间给药甘油磷酸钙，从而提供对喘鸣、气短、呼吸困难、胸闷和咳嗽的缓解。可在发作或突然发作前向个体给药甘油磷酸钙，从而控制或预防发作或突然发作以及与发作或突然发作相关的症状。

甘油磷酸钙的剂量不限于特定的值。剂量根据目标疾病、状况(程度)、年龄、并发症的有无等作适当地变化。举例来说，每一成人每次服用的剂量通常为大约100μg至大约1000mg，优选地大约500μg至大约100mg，最优选地大约1mg至大约40mg无水CGP。正如本文所用，“无水CGP”是指含有至少大约88％(w/w)的不含残余或获得水分的CGP的CGP制剂。本发明的实施方案使用的无水CGP符合《食品化学法典》细则，其中干燥失重(LOD)不得超过12％。正如本文所用，每次服用可为每一鼻孔的每次吸入、每一喷雾、每一片剂等。在本发明的一个实施方案中，剂量为每次给药大约400mg的含有以重量计的大约2％干CGP的溶液/混悬制剂。在另一本发明的实施方案中，剂量为每次给药大约400mg的含有以重量计的大约3.75％干CGP的溶液/混悬制剂。干CGP含有大约95-98％无水CGP，余量为水分。然后，CGP的剂量不限于以上范围且可为不引起物理危害的任何范围。

然而不希望被理论束缚，可用甘油磷酸钙治疗或预防呼吸系统的疾病、失调和/或病症至少部分是由于CGP的抗炎作用。发炎的气道上皮导致呼吸系统的疾病、失调和/或病症。各种观察表明甘油磷酸盐的作用是促进表皮细胞更新，举例来说参见US2004/0037766。除了别的以外，快速修复和替换表皮细胞提供加强的神经酰胺合成，这加速修复皮肤表面并提供更紧密的细胞-细胞粘附，可以防止刺激物质侵入脆弱的细胞壁间。这将被区别于钙离子从本质上修饰细胞膜渗透性的可能的作用，即，大浓度钙离子的减少膜多孔性的能力。减少、制止、抑制或防止呼吸系统的炎症提供症状的缓解或预防。CGP的有益作用也可以至少部分是由于其防止或减少上下呼吸道的酸致刺激和细胞毒性的能力，和/或如通过调节某些纤毛蛋白的磷酸化状态，促进更高纤毛活力的能力。相信根据本发明的实施方案，在钙离子和甘油磷酸根之间增效地实现了最近发现的CGP对呼吸系统的有益效果。该增效作用与钙离子或甘油磷酸根的单独作用完全不同。

甘油磷酸钙无毒、无害且无已知副作用。因此，根据本发明的实施方案的方法特别适合儿科患者、老年患者、怀孕妇女、或频繁需要呼吸系统疾病、失调和/或病症的缓解药物和/或预防药物的患者。根据本发明的组合物的口服或经鼻给药是非侵入性的，且可重复提供。

在具体的实施方案中，可以与一种或多种呼吸系统的疾病、失调和/或病症的缓解和/或预防剂组合的方式给药甘油磷酸钙。因此，本发明的实施方案涉及包含甘油磷酸钙和一种或多种呼吸系统的疾病、失调和/或病症的缓解和/或预防剂的组合物，以及使用该组合物治疗或预防个体呼吸系统的疾病、失调和/或病症的方法。可同时或一种在另一种之后地依次给药甘油磷酸钙和其他药物。可通过常规地用于这些其他药物的给药途径向个体给药所述其他药物。然而，根据本发明的实施方案不必以相当大的比例给药所述其他缓解和/或预防剂。甘油磷酸钙可作为唯一的活性药物成分对治疗或预防呼吸系统的疾病、失调和/或病症有效。

这些缓解和/或预防剂的实例包括但不限于β-2激动剂、α激动剂、支气管扩张剂、糖皮质激素、白三烯调节剂、肥大细胞稳定剂、抗毒蕈碱剂/抗胆碱能剂、甲基黄嘌呤、抗组胺剂、奥马珠单抗、甲氨蝶呤、以及噻萘普汀、沙丁胺醇、色甘酸等。

本发明的其他实施方案涉及包含甘油磷酸钙和一种或多种镇痛剂的组合物，以及使用该组合物治疗或预防个体呼唤系统的疾病、失调和/或病症的方法。组合物的实例包括但不限于用于治疗感冒、枯草热、任何由空气或季节性变应原或刺激物等引起的呼吸疾病、失调或病症的药品，其包含CGP作为鼻腔清洁剂/解充血剂(NasoCell^TM)和常见的非处方(OTC)镇痛剂，如布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林、萘普生、辣椒素等。可合适地以单个剂量提供组合物中CGP的量，可以为2至4次喷雾的NasoCell，从而提供鼻腔清洁剂/解充血剂。组合物中的镇痛剂的量可有效地缓解与感冒、花粉热等相关的感冒头痛、鼻窦痛、眼痛等。

根据本发明的组合物的经鼻给药可提供对感冒、花粉热等相关症状的更快速缓解。与服用的相同镇痛剂相比(其必须经过胃系统以随后被消化过程吸收，可能会危及其中的成分)，通过鼻粘膜吸收的给药可更定量有效地且时间先后顺序上更迅速地达到血流。此外，NasoCell的低渗透性使得组合物更容易粘附于鼻腔上皮细胞，因而更容易地通过细胞壁吸收并进入血流。

根据本发明的组合物提供有效的鼻腔清洁、鼻腔清洗、抗炎、抗肿胀和缓解疼痛的独特组合，没有任何与目前上市药物相关的精神性作用，如苯海拉明、麻黄碱、伪麻黄碱等，或任何在病灶或身体其他任何部位的不想要的、典型的抗胆碱能副作用。即使当驾驶或操作机械时，自由使用组合物也是安全的。

另一方面，本发明的实施方案提供治疗或预防个体的呼吸系统的疾病、失调和/或病症的组合物。该组合物包含有效量的甘油磷酸钙，其中该组合物配制为用于通过滴鼻剂、喷鼻剂、鼻灌洗剂、速溶片剂、吸入粉末、口腔吸入溶液或混悬剂、吸入器、呼吸器、喷雾器、蒸腾器、雾化器、蒸发器、空气面罩、吹药器、用于直接物理或机械施用的装置，如棉签等向个体的呼吸系统的口服或经鼻给药。

可以用类似于本领域已知方法的方法生产根据本发明实施方案的组合物，如常规混合、溶解、制成颗粒、制备糖衣剂、淘洗、乳化、胶囊化、包合或冷冻干燥。可将一种或多种赋形剂加入组合物。可使用的赋形剂是那些对甘油磷酸钙惰性的赋形剂，且只要认为这种使用是药学添加剂，则对这样的赋形剂不作限制。适宜的赋形剂的实例包括但不限于单糖如半乳糖、甘露糖、山梨糖；二糖如乳糖、蔗糖和海藻糖等；多糖如淀粉、棉子糖、右旋糖酐等；糖醇(包括甘油、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇)；二醇(包括乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇)；纤维素类聚合物(包括羟基纤维素、羟丙基纤维素)；不溶性添加剂(微晶纤维素、壳聚糖、碳酸钙、滑石、氧化钛或硅石(二氧化硅))，及其混合物。

可将根据本发明实施方案的组合物配制为具有约4.5-10的pH，如大约4.5-6.0、大约6.0-8.0或大约8.0-10.0。注意到鼻腔pH变化显著，从正常鼻细胞的4.5-6.5到高至鼻炎的8.3。然而，根据本发明实施方案的组合物的pH不限于大约4.5-10的范围，或鼻腔pH的范围。

根据本发明实施方案的组合物可进一步包含防腐剂。优选地，防腐剂是食品级或药用级的。适宜的防腐剂的实例包括但不限于尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丁酯、尼泊金丙酯、山梨酸、以及其他典型地用于如霜剂、护肤液和其他沐浴产品的水性化妆品的防腐剂。防腐剂优选存在的量足以防止组合物维持微生物如细菌、真菌或酵母的生长。

根据本发明实施方案的组合物也可包含粘附分子或材料，使得组合物粘附于气道组织达延长的时间，从而导致CGP在气道内的延长释放。通过许多(物理的或化学的)相互作用如静电相互作用、氢键或疏水相互作用实现粘附。在优选的实施方案中，粘附分子或材料延长CGP在鼻腔内的接触时间。可将本领域技术人员熟知的任何粘附分子或材料用于根据本发明实施方案的组合物。在一实施方案中，粘附分子或材料为多糖。在优选的实施方案中，粘附分子为壳聚糖，来自于甲壳纲动物壳的阳离子多糖。可从美国宾夕法尼亚19353的莱昂维尔West Drug Delivery商购基于壳聚糖的多功能透粘膜传递系统并可用于本发明中。

在优选的实施方案中，将本发明的组合物配制成粉末、凝胶剂、微球剂或混悬剂，即包含量超过CGP在液体中溶解度的CGP的液体。CGP在水中有有限的溶解度，即以重量计大约1％。以粉末、凝胶剂、微球剂或混悬剂的剂型给药CGP可导致CGP的局部量超过其溶解度，从而不溶性CGP沉积到呼吸系统的粘膜上。由于不溶性CGP缓慢溶解入粘膜，实现了延长释放CGP进入气道内壁细胞，而不需要任何额外的辅助粘附物质。任选地，粉末、凝胶剂、微球剂或混悬剂剂型可包括粘附分子，“粘着剂”，或进一步增强CGP粘附于气道粘膜表面的材料。

举例来说，当期望提供持续及稳态水平的CGP进入呼吸系统达延长的时间时，如当制剂用于预防时，优选提供CGP延长释放的制剂。在一实施方案中，根据本发明实施方案的方法包括向个体的呼吸系统给药提供CGP的延长释放进入气道的制剂。在优选的实施方案中，在期间为3-8小时间释放CGP进入气道。

在另一实施方案中，根据本发明实施方案的组合物包含改善CGP在气道内的吸收(如穿过气道粘膜)的吸收促进剂。有许多吸收促进剂起作用的方式。举例来说，其可以通过打开细胞间的紧密连接改变粘膜层的性质，或其可以增加膜的流动性。可将本领域技术人与熟知的任何合适的吸收促进剂用于根据本发明的实施方案的组合物。举例来说，当期望提供立即和高水平的CGP进入呼吸系统时，如将制剂用于发作或急性发作期的治疗时，优选能够改善CGP吸收的制剂。在一实施方案中，根据本发明实施方案的方法包括向个体的呼吸系统给药使得CGP在气道内的吸收得以改善的制剂。

参照本领域已知的技术，可将根据本发明实施方案的组合物配制为适于口服或经鼻给药的不同剂型。举例来说，可将包含微粒的适于喷雾或者呼气的形式如干粉末用于气道内给药或经气道吸收。可以通过选自由球磨机、珠磨机、气流磨、ultimizer、研钵、磨石机、喷雾干燥和超临界流体组成的组之一制造干粉末。可以为给药而优化干粉末的空气动力学平均粒径，如使粉末自由地漂浮于气流中，沉降并粘附于暴露的粘膜细胞膜。对于气道给药，期望干粉末的空气动力学平均粒径典型地为大约0.01至大约50μm，优选地大约0.1至大约30μm，优选地大约0.1至大约10μm，以直径计。对于肺部给药，就传递至肺泡而言，优选制造空气动力学平均粒径为大约3μm或更少的那些粒子，但本发明并不限于此。可吸入或呼入粉末。可通过任何种类的“粉扑”(puff)容器分配粉末，包括那些分配非定量或定量的量的容器。

根据本发明实施方案的组合物可与关于气溶胶系统如气溶胶喷雾罐相连。举例来说，气溶胶系统包括其内包含喷射剂的容器。喷射剂包含活性成分CGP和如乳糖的常用添加剂。喷射剂的配方决定气溶胶系统喷出物的性质，如粒子分布、传递速率、粘度等。可参照本发明公开用本领域已知的方法制造这些气溶胶系统。

根据本发明实施方案的组合物也可为适于(如通过直接鼻灌洗、液流或喷雾)经鼻给药或吸入的水溶液/混悬液。将溶液雾化至大小范围为1-10μm的非常小的粒子。也可吸入细分布于雾化溶液内的气溶胶。举例来说，可从如《日本药典》、《美国药典》等的药典得到关于气溶胶吸入剂的详细信息，这些药典全文通过援引加入本文。可(如在可挤压瓶或活塞中，或其可在压力容器中)在手动开动下将水溶液/混悬剂喷雾。

根据本发明实施方案的组合物可进一步为用于鼻腔施用的凝胶剂或乳膏剂，在此情况下，除了上述外，成分还将具有适宜的稳定物质以将粘度升高至预期水平。这些稳定物质的实例包括但不限于羧甲基纤维素钠胶(CMC胶)、瓜尔胶、黄原胶等。根据本发明实施方案的组合物可进一步包含植物源或动物源脂肪酸，如丁酸。

在本发明的具体实施方案中，所述组合物为水溶液/混悬剂，其包含大约1-5％(w/w)CGP；一种或多种可接受的增湿剂如甘油、山梨醇和/或等；一种或多种可接受的抑细菌剂/抑霉菌剂如尼泊金甲酯、葡萄柚籽提取物等；一种或多种调味剂或芳香剂如香草、桉树或等，以及纯化无菌水。通过直接鼻腔灌洗或鼻腔或口腔吸入将该组合物施用于呼吸系统。

在本发明的另一具体实施方案中，所述组合物为水溶液/混悬剂，包含大约6-10％(w/w)CGP；一种或多种增湿剂如甘油、山梨醇和/或等；一种或多种可接受的抑细菌剂/抑霉菌剂如尼泊金甲酯、葡萄柚籽提取物等；一种或多种调味剂或芳香剂如香草、桉树或等；以及纯化无菌水；稳定或增稠剂；以及粘附分子。以滴鼻剂的形式将该组合物施用于鼻腔。

另一方面，本发明提供用于治疗或预防个体呼吸系统的疾病、失调和/或病症的设备。该设备包括有效量的甘油磷酸钙和用于向个体的呼吸系统给药有效剂量的甘油磷酸钙的装置。需要了解的是这样的设备可以为任何形态，只要该设备用于促进甘油磷酸钙的呼吸系统给药。向呼吸系统给药的装置包括选自由向肺给药的装置、经气道给药的装置、经气道吸收的装置和鼻腔吸收的装置组成的组。

向气道给药的示例性装置包括但不限于吸入器、呼吸器、蒸腾器、雾化器(例如，从如挤压瓶或压力容器的容器施用喷雾/雾的装置)、蒸发器、空气面罩、吹药器和用于直接物理或机械施用的装置。在具体的实施方案中，向气道给药的装置为定量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)、喷雾器、实施直接鼻灌洗的装置、棉签等。

肺部给药的示例性装置包括但不限于吸入器和气管镜，包括可以从奥林巴斯公司商购的那些气管镜。

实施例1

甘油磷酸钙在敏化棕色挪威大鼠中的有效性

可用哮喘动物模型表示CGP对哮喘的效果。气道高反应性的(AHR)的棕色挪威(BN)大鼠模型已表明具有类似于人类过敏性哮喘的特征，如变应原刺激后的早晚期反应和IgE对过敏性敏化反应的发生(Haczku等，Immunology.85(4)：598-603(1995))。可通过按照类似于Eur J.Pharmacol.7；293(4)：401-12(1995)或上述的Haczku等(1995)描述的方法敏化并暴露于卵清蛋白(OVA)得到该BN AHR大鼠。可在用OVA刺激BN AHR大鼠之前或之后向BN AHR大鼠给药CGP。可在给药CGP之前或之后测量气道反应性。

通过遵循由实验动物评估和认可管理委员会(“AAALAC”)制定的标准/指导方针饲养并维持棕色挪威大鼠(8-10周龄；体重：150-300g)。通过颈部皮下敏化注射给予一ml无热原盐水的中的4mg氢氧化铝和1mg卵清蛋白(OVA；Sigma，V级)敏化这些大鼠。用含有3×10⁹热灭活细菌的百日咳杆菌疫苗腹膜内注射作为佐剂。作为对照，腹膜内注射不含卵清蛋白的上述相同的溶液，从而提供阴性对照。敏化大约10-15天后，通过使用喷雾器用5-10％气溶胶化OVA刺激大鼠10min诱导气道刺激。可通过将大鼠置于连接至喷雾器的树脂玻璃室实现气凝胶暴露，该喷雾器通过由小动物通风机以60次/分钟、泵容量为10ml提供的气流产生泵入暴露室的气溶胶雾。

可在诱导气道刺激之前或之后，通过鼻腔吸入(用气溶胶或粉末)或插管(液体、气溶胶、呼吸器)向大鼠给药CGP。

可测量大鼠的气道反应性。监视麻醉、气管切开且通气的大鼠的气流、跨肺压和血压。用已知方法，如软件程序(LabView，National Instruments，Austin，TX)同时计算肺阻。收集支气管肺泡灌洗液(BAL)。用5ml磷酸盐缓冲液(PBS；137mM NaCl，10mM磷酸钠缓冲液pH 7.4，2.7mM KCl)进行BAL四次。可用红细胞计确定BAL液中的细胞总数，并通过差分细胞记数确定BAL液中嗜酸性粒细胞的百分数。

OVA刺激将引起主要由嗜酸性粒细胞组成的炎性细胞在气道内的浸润统计学显著性增加。将测量CGP抑制对OVA刺激反应的嗜酸性粒细胞在BAL液中增加的能力。可与适合的对照制剂一起，在不同剂量、不同制剂、不同pH等下研究CGP的有效性。

实施例2

甘油磷酸钙在过敏性鼻炎动物模型中的有效性

可用鼻炎的动物模型说明CGP对鼻炎的有效性。已知建立鼻炎动物模型的方法。举例来说，可通过用屋尘螨局部敏化小鼠建立过敏性鼻炎的小鼠模型(Kim等，Otolaryngol Head Neck Surg.2007 May；136(5)：720-5)，且可通过用雪松花粉提取物滴注双侧鼻内敏化豚鼠建立鼻炎的豚鼠模型(Mizutani等，Jpn J Pharmacol.2001 Jun；86(2)：170-82)。

可通过所需装置如吸入或喷雾向鼻炎的动物模型给药CGP。在给药CGP前后测量动物模型的鼻炎症状、鼻粘膜嗜酸粒细胞增多、血清总IgE、细胞因子和BAL液的嗜酸粒细胞增多，从而评价CGP的有效性。

实施例3

将甘油磷酸钙用于患有呼吸病症的人类个体

如今已将对甘油磷酸钙用于治疗或预防呼吸系统疾病、失调和/或病症的有效性的研究扩展至人体。

将不同浓度的CGP和不同水平(以重量计0.5％至7.5％)的不同甜味/增湿组分(山梨醇、甘油)、适宜的食品/药品级抑真菌剂和抑细菌剂(尼泊金甲酯和苯扎氯铵)以及在某些迭代中若干类清淡调味剂(薄荷、留兰香和橘子)并入灌洗或喷雾产品的样品。

实验室/家庭试验的第一位人类个体为总体健康良好的77岁男性。该个体生平曾有小儿哮喘，目前是不活跃的，除了极少有的全部发生在几年前的轻微的成年发作——鼻中隔偏曲阻塞一鼻孔～60％。该个体生平有对豚草、屋尘、马毛等的小儿过敏，但现在这些都是不活跃的。该个体作为成人经历了长达几十年的鼻后滴涕(PND)，鼻塞(粘液、鼻中隔)。该个体经历了季节性流感或感冒后长达几周，有时长达几个月的咳嗽。即使不是后呼吸疾病，该个体经历了由于PND和慢性咳嗽的慢性清嗓(chronic throatclearing)，他将此归因于支气管炎。当该个体不得不离开小组而去别处清嗓时，包括吐出或反射性咽下将有时粗化嗓音的粘液，这导致偶尔的不便。该个体在童年时由于鼻塞几乎仅仅用嘴呼吸。该个体在成年时同时用鼻和嘴呼吸，用鼻呼吸偶尔有轻微问题，需要积极的有意识参与，尽管该个体从未就肺容积等而言而“气短”。

强迫鼻灌洗试验

对该个体进行强迫鼻灌洗，每天一次，大约两周。在鼻内在皮肤上并通常在淋浴中进行强迫鼻灌洗。用有内部主干喂入口的密闭塑料瓶将不同浓度，如以干CGP重量计的大约7.5％、3.75％、2.5％、2％、1.5％的CGP水溶液或混悬剂从一个鼻孔强行压入，并从另一个鼻孔流出。对两侧的鼻孔重复该过程。通过鼻腔途径咽下一些产品，每个鼻孔大约有2oz流体。

灌洗后的大约0-10分钟内，该个体经历鼻道前后相当多的排水、相当程度的清嗓、以及极湿的鼻道。个体吐出一些下咽物。在灌洗后的大约10-20分钟内，该个体减少90％的排水，鼻道通畅并干燥，并且更容易呼吸。灌洗后的大约20-60分钟内，个体感觉鼻道仍然通畅并干燥，嗓音清晰，以及与先前状态相比，减少大约90％的清嗓。灌洗后的大约1hr至12/24hr内，该个体经历无滴涕、无咳嗽以及容易通畅的呼吸。他可通过他的嘴和鼻自然地呼吸而无积极的有意识参与。他的下气道完全打开。

喷雾/雾试验

该个体将CGP以喷雾剂或雾的形式用于鼻孔。使用配有设计成用于传输喷雾形式的流体内容物的内部主干喂入口的密闭塑料瓶。典型地，在早晨进行施用。每次施用由每个鼻孔两次喷雾组成，两侧交替，完全同时深呼吸吸入或呼出，从而将产品吸入鼻部并进入气道。偶尔也以每次1或2次喷雾直接通过嘴向喉施用的方式应用喷雾剂。平均喷雾传输包含每次挤压大约200mg CGP制剂。该制剂包含以重量计大约2％至大约3.75％的干CGP。

该个体经历实质上与灌洗剂相同的鼻喷雾剂的益处而没有所有最初液压及其恢复。CGP几乎在施用的同时发挥其缓解效果，且效果在施用后持续四至八小时。偶尔在下午或需要时重复喷雾剂/雾剂应用。观察到就寝时每鼻孔的单次喷雾似乎产生更好的夜间呼吸。喷雾剂/雾剂施用更简洁，操作更容易，携带更方便，且定期使用更可行。

通过强迫鼻灌洗或喷雾/雾给药呼吸系统CGP后，该个体经历减少大约95-98％的作为个体的日常烦恼的鼻后滴涕(不管直立且积极或后仰)，完全停止咳嗽，通过鼻子通畅呼吸而无任何约束(或在最差的情况下仅较低的约束)。

除了常规施用CGP防止或控制呼吸系统相关的症状外，该个体也用CGP缓解气道/上呼吸道病症发作期的症状。在一个早晨，在早期产品试验期间，在个体停止使用CGP大约24小时后，个体似乎表现以下与气道/上呼吸道相关的症状：鼻充血，带有鼻后滴涕、嘶哑和清嗓的喉部刺激，微弱的呼吸声，以及轻微气短。尽管症状未发展成哮喘急性发作，然而个体经历显著的不适。在大约10:45A.M.，个体通过每鼻孔经鼻吸入施用双剂量的NasoCell(以重量计1.75％CGP)。在大约11:30A.M.，个体的症状大为改善。然后个体自我给药每鼻孔另一剂量的NasoCell。在大约12:50P.M.，似乎个体的症状已经几乎全部解决。当其在午餐进食时，个体无呼吸困难。在大约2:30PM，个体的症状完全解决。个体的嗓子无任何阻塞和呼吸音，且完全通畅。个体的鼻道重新打开，且嗓音清除了早期的清晨嘶哑(鼻后滴涕的特征)。值得关注的是该个体观察到使用几星期后，“维持”所需要的使用大大减少，且这包括有朝一日完全不使用。

实施例4

将甘油磷酸钙施用于患有哮喘的人类个体

本实施例描述对甘油磷酸钙治疗或预防人类哮喘的有效性的研究。本研究使用包含大约2％(w/w)CGP的类似于实施例3描述的CGP组合物。第二位人类个体，生平曾患有哮喘的44岁男性，参与了该研究。

该个体有意地停止使用Advair Diskus(类固醇)大约2周。通过产生于多雨和潮湿数天的“发霉”的室内环境触发其对霉菌的过敏。过敏又依次触发哮喘。该个体已感觉气道容量轻微减少一些天，但已在白天抑制使用沙丁胺醇吸入器(哮喘救护药品)且仅在夜间几次严重醒来时使用。该个体不得不在前述夜晚前的连续三个夜晚使用沙丁胺醇吸入器。

在那晚，在大约8:30PM，该个体经历着呼吸困难和喘鸣，这发出开始哮喘急性发作的信号。在大约8:35PM，该个体向每个鼻孔施用两次CGP组合物喷雾并向嘴施用一次CGP组合物喷雾用于吸入。平均喷雾传输包含大约200mg组合物。在大约8:40PM，个体重复口腔吸入一次，且个体经历某种程度的轻微缓解——其感觉并不急切需要沙丁胺醇吸入器。在大约8:52PM，该个体注意到其喘鸣和胸闷缓解大约80％或更多。已经用鼻吸回所有的滴涕。在大约8:58PM，个体察觉逐渐改善并且未经历呼吸劳累。在大约9:05PM，个体感觉更好，但渴望完全缓解并想增加呼吸容量。其向每个鼻孔施用一次吸入组合物；暂停以完全呼吸，然后在大约9:07PM深度口腔吸入组合物。在大约9:27PM，该个体感觉良好并实质上回复正常。在大约9:37PM，该个体感觉改善。在大约10:16PM，个体感觉完全(100％)康复。在大约11:00PM，个体感觉良好，无担心，且去睡觉。该个体在夜晚未经历因气短而醒来，并且未使用吸入器。在第二天的大约8:00AM，个体几乎没有感觉胸闷。并未像其通常所做的那样使用吸2喷沙丁胺醇而开始一天，该个体使用CGP组合物。该个体每鼻孔施用两次喷雾组合物以及向嘴施用两次喷雾组合物而吸入。其感觉缓解并且不再需要使用沙丁胺醇吸入器。

正如本领域技术人员所理解的，可不背离其广泛的发明构思而改变以上描述的实施方案。因此，可以理解的是本发明不限于所公开的特殊实施方案，而希望涵盖如在所附权利要求书中所定义的本发明的精神和范围内的修改。

Claims

1.治疗或预防个体中呼吸系统疾病、失调和/或病症的方法，所述方法包括向所述个体的呼吸系统给药有效量的甘油磷酸钙，其中以配制为用于口服或经鼻给药的组合物向所述个体的呼吸系统给药所述甘油磷酸钙。

2.权利要求1所述的方法，其中所述呼吸系统的疾病、失调和/或病症与呼吸气道的阻塞性或限制性病症有关。

3.权利要求1所述的方法，其中所述呼吸系统的疾病、失调和/或病症为呼吸气道炎症疾病、呼吸气道狭窄或鼻腔炎症疾病。

4.权利要求1所述的方法，其中所述呼吸系统的疾病、失调和/或病症选自由哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺气肿，反应性气道疾病(RADS)，鼻炎，支气管炎，细支气管炎，充血，鼻窦炎，扁桃体炎，或喉炎，鼻后滴涕(PND)及其相关并发症，炎性脱粒及非脱粒肥大细胞活性，诱发杯状细胞粘液分泌从而导致呼吸困难、受限、阻塞的任何刺激，气道缩窄或闭合或粘液干扰气道，睡眠窒息，打鼾，对空气或非空气变应原或刺激物的炎症性或非炎症性反应，由身体任何区域的问题引起的鼻或非鼻气道炎症或刺激，呼吸系统的物理损伤，以及由空气或季节性变应原或刺激物引起的任何呼吸疾病、失调和/或病症组成的组。

5.权利要求4所述的方法，其中所述的哮喘选自由支气管哮喘、小儿哮喘、过敏性哮喘、特应性哮喘、类固醇难治性哮喘、非过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、阿司匹林哮喘、心源性哮喘、运动性哮喘和感染性哮喘组成的组。

6.权利要求4所述的方法，其中所述的鼻炎选自由过敏性鼻炎、花粉热、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎和鼻中隔偏曲组成的组。

7.权利要求4所述的方法，其中所述的物理损害为鼻衄、手术愈合或外伤性损伤。

8.权利要求1所述的方法，其中以粉末、凝胶剂、微球剂或混悬剂的剂型给药所述的甘油磷酸钙，且所述剂型提供甘油磷酸钙的延长释放进入所述个体的气道，其中所述的延长释放源自呼吸系统局部环境中高于可溶解量的甘油磷酸钙。

9.权利要求1所述的方法，其中以使甘油磷酸钙在所述个体气道内具有改善的吸收的剂型给药所述甘油磷酸钙。

10.权利要求1所述的方法，其中通过滴鼻剂、喷鼻剂、鼻灌洗剂、速溶片剂、吸入粉末、口腔吸入溶液或混悬剂、糖浆剂、机械化间歇流体脉冲发生器、吸入器、呼吸器、蒸腾器、雾化器、蒸发器、空气面罩、直接物理或机械施用的装置、或吹药器向所述个体的呼吸系统给药所述的甘油磷酸钙。

11.权利要求1所述的方法，其中用定量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)、喷雾器或棉签向所述个体的呼吸系统给药所述的甘油磷酸钙。

12.权利要求1所述的方法，其进一步包括向所述个体的呼吸系统给药一种或多种用于呼吸系统的疾病、失调和/或病症的药物。

13.权利要求12所述的方法，其中所述一种或多种药物选自由β-2激动剂、α激动剂、支气管扩张剂、糖皮质激素、白三烯调节剂、肥大细胞稳定剂、抗毒蕈碱剂/抗胆碱能剂、甲基黄嘌呤、抗组胺剂、奥马珠单抗、甲氨蝶呤、噻萘普汀、沙丁胺醇和色甘酸组成的组。

14.权利要求1所述的方法，其进一步包括向所述个体的呼吸系统给药镇痛剂。

15.权利要求14所述的方法，其中所述的呼吸系统的疾病、失调和/或病症为感冒、枯草热、或由空气或季节性变应原或刺激物引起的呼吸疾病、失调或病症。

16.权利要求14所述的方法，其中所述的药物组合物配制为用于经鼻给药且经鼻向所述个体给药。

17.权利要求14所述的方法，其中所述的镇痛剂选自由布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林、萘普生和辣椒素组成的组。

18.权利要求1所述的方法，其中所述的个体为人类个体，其选自由儿科患者、老年患者、怀孕妇女、或频繁需要呼吸系统疾病、失调和/或病症的缓解药物和/或预防药物的患者组成的组。

19.用于治疗或预防个体呼吸系统的疾病、失调和/或病症的组合物，该组合物包含有效量的甘油磷酸钙，其中所述组合物配制为用于通过滴鼻剂、喷鼻剂、鼻灌洗剂、速溶片剂、吸入粉末、口腔吸入溶液或混悬剂、糖浆剂、机械化间歇流体脉冲发生器、吸入器、呼吸器、蒸腾器、雾化器、蒸发器、空气面罩、吹药器、喷雾器、或直接物理或机械施用的装置向所述个体的呼吸系统口服或经鼻给药。

20.权利要求19所述的组合物，其中所述组合物包含选自以下组中的剂型：

(a)粉末、凝胶剂、微球剂或混悬剂剂型；

(b)包含使组合物粘附于气道组织达延长的时间的粘附分子或材料的剂型，以及

(c)包含所述粘附分子或材料的粉末、凝胶剂、微球剂或混悬剂剂型。

21.权利要求19所述的组合物，其中所述组合物包含改善甘油磷酸钙吸收进入气道组织的吸收促进剂。

22.权利要求19所述的组合物，其中所述有效量的甘油磷酸钙约为所述组合物的0.05％-10％(w/w)。

23.权利要求19所述的组合物，其配制为用于通过定量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)或棉签给药。

24.权利要求19所述的组合物，其pH为约4.5至约10.0。

25.权利要求19所述的组合物，其pH为约4.5至约6.0。

26.权利要求19所述的组合物，其进一步包含一种或多种选自以下组中的药物：β-2激动剂、α激动剂、支气管扩张剂、糖皮质激素、白三烯调节剂、肥大细胞稳定剂、抗毒蕈碱剂/抗胆碱能剂、甲基黄嘌呤、抗组胺剂、奥马珠单抗、甲氨蝶呤、噻萘普汀、沙丁胺醇、色甘酸、布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林和萘普生。

27.用于治疗或预防个体中呼吸系统疾病、失调和/或病症的设备，所述设备包含有效量的甘油磷酸钙和用于向所述个体的呼吸系统给药所述有效量的甘油磷酸钙的装置。

28.权利要求27所述的设备，其中所述用于向呼吸系统给药的装置选自由用于向肺给药的装置、用于经气道给药的装置、用于经气道吸收的装置和用于经鼻吸收的装置组成的组。

29.权利要求27所述的设备，其中所述用于向气道给药的装置包括选自吸入器、呼吸器、蒸腾器、雾化器、蒸发器、空气面罩和吹药器、以及用于直接物理或机械施用的装置之一。

30.权利要求27所述的设备，其中所述用于向气道给药的装置包括选自定量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)、喷雾器、用于鼻灌洗剂施用的装置和棉签之一。