CN101836960A - 一种头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂，其特征在于由头孢孟多酯钠、无水碳酸钠、PGLA、吐温80、丙二醇和葡萄糖组成。本发明的优选方案为一种头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂，其特征在于各组分重量份数为：1份头孢孟多酯钠、0.08-0.12份无水碳酸钠、1.5-6份PGLA、0.2-2份吐温80、0.3-3份丙二醇和2-8份葡萄糖。相比于现有技术，本发明制备的头孢孟多酯钠微球稳定性，制备工艺简单适宜工业化生产，包封率高，使用无水碳酸钠做助溶剂，复溶良好，并具有合适的缓释作用。

Description

一种头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂

技术领域

本发明涉及一种头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂，属于医药技术领域。

背景技术

头孢孟多酯钠为第二代头孢菌素类抗生素，对革兰阴性菌作用强，对厌气梭状芽孢杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属最有效。临床上主要用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、胆道感染、肾盂肾炎、尿路感染、腹膜炎、败血症及皮肤软组织、骨、关节等感染。

中国专利CN101219117A公开了一种头孢孟多酯钠无菌粉针剂的制备方法，由头孢孟多酯钠和无水碳酸钠组成，无菌分装制得。该专利较为简单，直接将原辅料混合，过筛，分装，但稳定性差，遇光热分解，水溶液很快水解氧化，极易变质，影响了药效质量。

中国专利CN101279979A公开了一种利用高速逆流色谱技术分离纯化头孢孟多酯钠并由此制备冻干粉针剂的方法。该专利只是对头孢孟多酯钠进行了纯化，从一定程度上提高了头孢孟多酯钠的纯度，但同样稳定性较差，遇光、热极易变质分解，造成质量下降，影响疗效。

中国专利CN101623261A公开了一种注射用头孢孟多酯钠前体脂质体制剂，由头孢孟多酯钠、蛋黄磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188组成。中国专利CN101637456A公开了一种头孢孟多酯钠混悬粉针剂及其制备方法，包括头孢孟多酯钠、表面活性剂和冻干支持剂组成。上述专利制备工艺较为复杂，而且脂质体和混悬剂的制备收率很低，临床效果不明确。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂，其通过一定的原辅料组合将头孢孟多酯钠制成微球，再和无水碳酸钠混合无菌分装制得，大大增加了头孢孟多酯钠的稳定性，制备工艺简单且适宜工业化生产，包封率高，使用无水碳酸钠做助溶剂，复溶良好，并具有优良的缓释作用。

制备微球的原辅料是本领域已知的，主要涉及药用高分子辅料，其可以是合成的或天然的，药用高分子辅料也可以是生物可降解的或生物不可降解的或生物可降解的和生物不可降解的组合，优选生物可降解的。可生物降解的药用高分子辅料，是指各种可以生物降解但不易溶于水的可药用的高分子材料，包括但不限于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、明胶、白蛋白中的一种或其中的两种或两种以上的混合物等。采用上述可以生物降解的药用高分子辅料时，其分子量优选处于5,000～500,000道尔顿的范围。分子量大于500,000分子量过大，进入体内后不容易降解，有可能难以实现适当的血药浓度，而且释放时间会变得过长。分子量低于5000分子量过小，有可能难以实现缓释的目的。药用高分子辅料预期的降解速率和本发明活性成分预期的释放曲线可取决于所用单体的种类、所用的均聚物或共聚物、以及所用高分子辅料的不同混合物。

上述可以生物降解的药用高分子辅料优选聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物，其分子量5,000-100,000道尔顿之间。聚酯类是迄今研究最多、应用最广的生物降解合成高分子，它们基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。常用的羟基酸是乳酸和羟基乙酸。乳酸包括D-型、L-型及DL-型，直接由一种乳酸缩合得到的聚乳酸，分子量较低，分别用P(D)LA、P(L)LA和P(DL)LA表示，或称PLA。由羟基乙酸缩合得到的聚酯用PGA表示。由乳酸和羟基乙酸直接缩合的聚乳酸-羟基乙酸共聚物，用PLGA表示，或分别用P(D)LGA、P(L)LGA、P(DL)LGA表示。

对于本发明优选的聚乳酸-羟基乙酸共聚物而言，其分子量在5,000-100,000道尔顿之间，优选分子量在5000-20000之间，最优选在5000-10000之间，其中乳酸和羟基乙酸的聚合比在约95∶5-5∶95之间，优选为约40∶60-75∶25，最优选为约50∶50。最优选聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为5000-10000，例如约5000、约6000、约7000、约8000、约9000和约10,000。

本发明的微球可以进一步包含可以影响微球释放的修饰材料，此类材料的非限制性实例包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、糊精、聚乙二醇、葡萄糖和壳聚糖。本发明的微球可以进一步包含改善微球性质的表面活性剂。适合的表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯例如吐温80、失水山梨醇脂肪酸酯、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚，优选应用吐温20和/或吐温80。

本发明的微球可进一步包含利于活性成分释放的碱性化合物例如碱性盐，例如碳酸钠、碱性碳酸锌、氢氧化镁、碳酸镁，或鱼精蛋白，例如人鱼精蛋白或鲑鱼鱼精蛋白，或具有胺残基的天然或合成的聚合物例如聚赖氨酸或甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，优选应用无水碳酸钠。

经大量试验证实，本发明提供了头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂，其技术方案如下：

本发明提供了一种头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂，其由头孢孟多酯钠、无水碳酸钠、PGLA、吐温80、丙二醇和葡萄糖组成，各组分重量份数为：

头孢孟多酯钠    1份

无水碳酸钠      0.05-0.2份

PGLA            0.8-10份

丙二醇          0.2-5份

吐温80          0.1-4份

葡萄糖          1.5-10份。

作为本发明一优选实施方案，上述所述的药物组合物微球注射剂，各组分重量份数为：

头孢孟多酯钠      1份

无水碳酸钠        0.08-0.12份

PGLA              1.5-6份

丙二醇            0.3-3份

吐温80            0.2-2份

葡萄糖            2-8份。

上述所述的组分中，其中无水碳酸钠作为助溶剂，极大提高了头孢孟多酯钠的溶解性，使其复溶良好，澄清，相比于碱性氨基酸没有药理作用，没有局限性。PGLA是作为微球的载体，是形成微球的基质。丙二醇和吐温80作为助乳化剂和表面活性剂，增加了微球的形成和稳定性。葡萄糖作为释放调节剂，起到一定的稀释、调节和骨架作用，使形成的微球外观圆整，复溶更快。

本发明所述的微球可以采用微球的常规制备方法制得，如采用复乳-液中干燥两步成球法、喷雾干燥法、溶剂挥发法以及喷雾萃取法。本发明优选喷雾干燥法，喷雾干燥法的优点包括可以连续操作、生产效率高、如起始原辅料均无菌，则在密闭的生产过程可以满足GMP要求；喷雾干燥法制备的微球粒径较小，均匀性好，药物释放快，便于操作控制，重现性好，有利于工业化生产。

本发明还提供了一种头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂的制备方法，其中采用喷雾干燥法制备微球，具体步骤为：

(1)将头孢孟多酯钠、丙二醇和葡萄糖溶于适量的注射用水中，得水相；

(2)将PGLA和吐温80溶于一定的有机溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌10-30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球和无水碳酸钠混合均匀，分装至西林瓶中，得到头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。

上述所述的制备方法，其中有机溶剂为具有足够挥发性、低残留的低沸点有机溶剂，例如可以选自氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、甲苯、异丙醇、丙酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸甲酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙醚、四氢呋喃、乙醇、N，N-二甲基乙酰胺中一种或其中的的两种或两种以上的混合物，优选为氯仿和异丙醇的有机溶剂，二者体积比为1∶1。在配制有机相的时候，所述有机溶剂的量没有严格限制，只要有机溶剂能够溶解药用辅料就行，不过从可行浓度和少用有机溶剂的平衡角度出发，优选该辅料在有机溶剂中的浓度为1-30％(w/v)。

上述所述的制备方法，其水相向油相中的滴加速度为5-10ml/min。

上述所述的制备方法，其喷雾条件为：进口温度为60-90℃，出口温度约40-50℃，喷嘴大小0.5mm-1mm，喷液流速5-12ml/min，压缩气流速度8-15L/min。

上述所述的方法制得的微球粒径在330-850nm之间，药物头孢孟多酯钠包封率为86-95％。

上述所述的方法制得的微球体外释放度范围为：1小时内释放不超过35％，10小时内释放不小于50％，24小时内释放不小于90％。

本发明优于现有的技术，具体地，其利用注射在体内可生物降解的微球，该微球能够在预定时间段内接近线性地控制释放抗生素，以治疗和防止牵涉身体的感染。微球显示接近线性的抗生素递送，递送时间为1天，其水平超过对于通常发现为感染原因的有机体的最小抑菌浓度(MIC)。因此本发明的一个目的是提供用于治疗和防止感染的抗生素微球，该微球能够在延长的时间段内接近线性地释放抗生素，其水平超过对于通常发现为感染原因的有机体的最小抑菌浓度。

虽不拘于已有理论，但可以认为本发明缓释微球的作用机理是当其注射入体内以后，随血液循环逐步扩散，体内循环过程中，因为可生物降解树脂不溶于水，但可以被机体逐步降解，随着其逐步降解，微球中所包含的药物被逐步释放出来，由此实现缓释和长效的目的。

作为本发明另一优选实施方案，所述的头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂的制备方法，具体步骤为：

(1)将头孢孟多酯钠、丙二醇和葡萄糖溶于适量的注射用水中，得水相；

(2)将PGLA和吐温80溶于一定的有机溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为5-10ml/min，滴完后搅拌10-30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3-5次，转速15000r/min，每次5-10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为60-90℃，出口温度约40-50℃，喷嘴大小0.5mm-1mm，喷液流速5-12ml/min，压缩气流速度8-15L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球和无水碳酸钠混合均匀，分装至西林瓶，得到头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。

为了将本发明的微球制成注射剂，也可以将微球进行灭菌。本发明可以采用的灭菌方法可以是药学领域的任意灭菌法，例如各种物理灭菌法或者化学灭菌法，诸如湿热灭菌法、干热灭菌法、除菌滤过法、辐射灭菌法和环氧乙烷灭菌法等。

本发明所述的微球注射剂，使用前例如加入规定量的注射用水均匀混悬，制成注射液。然后例如肌注来给药的。例如，本发明产品可以一次注射一瓶，一日注射1次等。

本发明制备的头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂，相比于现有技术，优点表现在：

(1)稳定性好，主要成分头孢孟多酯钠被包埋于微球内，大大提高了制剂的稳定性；

(2)微球包封率高，采用本发明的特定组分和喷雾干燥法制备的微球，包封率相比于其他方法和组分大大提高；

(3)制备工艺简单，本发明采用一般制剂常用的生产设备，无特殊操作，成本低；

(4)使用无水碳酸钠做助溶剂，复溶良好，没有药理受限性。

附图说明

图1是实施例1所得微球的头孢孟多酯钠的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察开始式在PH7.4的模拟释放液中的体外释放。

图2是实施例2所得微球的头孢孟多酯钠的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7.4的模拟释放液中的体外释放，曲线B为微球稳定性考察1个月在PH7.4的模拟释放液中的体外释放。

图3是实施例3所得微球的头孢孟多酯钠的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7.4的模拟释放液中的体外释放，曲线B为微球稳定性考察2个月在PH7.4的模拟释放液中的体外释放。

图4是实施例4所得微球的头孢孟多酯钠的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7.4的模拟释放液中的体外释放，曲线B为微球稳定性考察3个月在PH7.4的模拟释放液中的体外释放。

图5是实施例5所得微球的头孢孟多酯钠的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7.4的模拟释放液中的体外释放，曲线B为微球稳定性考察6个月在PH7.4的模拟释放液中的体外释放。

具体实施方式

实施例1头孢孟多酯钠/无水碳酸钠注射剂的制备

处方：(100瓶)

头孢孟多酯钠            50g

无水碳酸钠              4g

PGLA                    75g

丙二醇                  15g

吐温80                  10g

葡萄糖                  100g

制备过程：

(1)将50g头孢孟多酯钠、15g丙二醇和100g葡萄糖溶于500ml注射用水中，得水相；

(2)将75gPGLA和10g吐温80溶于500ml体积比为1∶1的氯仿和异丙醇有机溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为5ml/min，滴完后搅拌10min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3次，转速15000r/min，每次10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为60℃，出口温度约40℃，喷嘴大小0.5mm，喷液流速5ml/min，压缩气流速度8L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球和4g无水碳酸钠混合均匀，分装至西林瓶，得到头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。

对比实施例1

除了不含葡萄糖成分之外，应用与实施例1相同的处方与工艺，制备对比实施例1的头孢孟多酯钠/无水碳酸钠注射剂。

实施例2头孢孟多酯钠/无水碳酸钠注射剂的制备

处方：(100瓶)

头孢孟多酯钠              100g

无水碳酸钠                12g

PGLA                      600g

丙二醇                    300g

吐温80                    200g

葡萄糖                    800g

制备过程：

(1)将100g头孢孟多酯钠、300g丙二醇和800g葡萄糖溶于2000ml注射用水中，得水相；

(2)将600gPGLA和200g吐温80溶于2000ml体积比为1∶1的氯仿和异丙醇有机溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为10ml/min，滴完后搅拌30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌5次，转速15000r/min，每次5min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为90℃，出口温度约50℃，喷嘴大小1mm，喷液流速12ml/min，压缩气流速度15L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球和12g无水碳酸钠混合均匀，分装至西林瓶，得到头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。

对比实施例2

除了不含吐温80成分之外，应用与实施例2相同的处方与工艺，制备对比实施例2的头孢孟多酯钠/无水碳酸钠注射剂。

实施例3头孢孟多酯钠/无水碳酸钠注射剂的制备

处方：(100瓶)

头孢孟多酯钠            200g

无水碳酸钠              20g

PGLA                    800g

丙二醇                  400g

吐温80                  300g

葡萄糖                    1000g

制备过程：

(1)将200g头孢孟多酯钠、400g丙二醇和1000g葡萄糖溶于4000ml注射用水中，得水相；

(2)将800gPGLA和400g吐温80溶于3000ml体积比为1∶1的氯仿和异丙醇有机溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为8ml/min，滴完后搅拌20min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌4次，转速15000r/min，每次7min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为75℃，出口温度约45℃，喷嘴大小0.8mm，喷液流速8ml/min，压缩气流速度12L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球和20g无水碳酸钠混合均匀，分装至西林瓶，得到头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。

对比实施例3

除了不含丙二醇成分之外，应用与实施例3相同的处方与工艺，制备对比实施例3的头孢孟多酯钠/无水碳酸钠注射剂。

实施例4头孢孟多酯钠/无水碳酸钠注射剂的制备

处方：(100瓶)

头孢孟多酯钠            150g

无水碳酸钠              18g

PGLA                    225g

丙二醇                  450g

吐温80                  30g

葡萄糖                  1200g

制备过程同实施例1，制得头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。

对比实施例4

除了用泊洛沙姆188代替吐温80成分之外，应用与实施例4相同的处方与工艺，制备对比实施例4的头孢孟多酯钠/无水碳酸钠注射剂。

实施例5头孢孟多酯钠/无水碳酸钠注射剂的制备

处方：(100瓶)

头孢孟多酯钠            100g

无水碳酸钠              8g

PGLA                    600g

丙二醇                  30g

吐温80                  200g

葡萄糖                  200g

制备过程同实施例1，制得头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。

对比实施例5

除了用PLA代替PGLA的成分之外，应用与实施例5相同的处方与工艺，制备对比实施例5的头孢孟多酯钠注射剂。

试验例1微球的形态、粒径及其分布

微球的形态、粒径及其分布是保证药物发挥应有作用的重要一环。采用校正过的带目镜测微仪的光学显微镜，将制备的干燥微球粉末用含0.02％的Tween-80水溶液分散后，测定本发明实施例1-5制备的微球的粒径，95％的粒径小于700nm，全部介于330-850nm之间，形态为圆整球形或椭圆形的球体，分布均匀。本发明对比实施例1-5制备的微球粒径为无规则形态，分布不均匀，粒径全部大于1000nm。

试验例2微球的包封率测定

将微球用离心或过滤等方法分离后，根据中国药典2010版192页头孢孟多酯钠含量测定法检测微球内的药物头孢孟多酯钠的含量，通过公式：

包封率＝微球内的药量/(微球内的药量+介质中的药量)×100％

计算实施例1-5制备的微球的包封率，均介于86％-95％之间。

试验例3微球的体外释放试验

经研究发现，采用一定pH值(pH7.4)的磷酸缓冲溶液，药物释放行为与体内类似，因此虽然其环境与人体内环境不完全相同，但是大致认为可以表现体内的释放模式。

试验样品：根据本发明实施例1-5所述的方法制备的微球。

实验仪器：水浴恒温振荡器、离心机。

实验条件：温度：37±0.5℃，转速：100rpm。

实验方法：精密称取实验样品约10mg，置于容积为100ml的具盖血清瓶中，加90ml释放介质(pH＝7.4磷酸钠缓冲溶液)，置于水浴恒温振荡器中，保持一定的温度和转速按时取样。

取样方法：精取5ml溶液，3000转条件下离心10min，再补加5ml的释放介质，取出液用HPLC检测。

取样时间点(小时)：1、4、7、10、13、16、20、24

试验结果：本发明实施例1-5中所制备的微球释放试验1小时的累积释放率分别为28.2％、23.2％、26.1％、22.4％、25.1％，10小时的累积释放率分别为58.3％、56.3％、59.3％、58.2％、59.0％，24小时的累积释放率95.2％、93.2％、93.3％、92.1％、92.6％。微球释放试验结果参见附图1-5曲线A。

根据上述同样的方法，测试了对比实施例1-5制备的微球，与实施例1-5制备的微球相比，分别存在粒径较大，分布不均匀，形状不规则，释放慢，包封率低，稳定性差等不足，因此这些对比实施例从不同方面充分本发明的技术方案意外地具有令人满意的有益效果。

试验例4稳定性考察

将本发明实施例1-5制备的样品和浙江永宁药业股份有限公司生产的注射用头孢孟多酯钠分别于温度(25±2)℃，相对湿度60±10％条件下加速试验6个月，分别在第0、1、2、3、6个月末取样，检测各项指标的变化，结果本发明实施例制备的样品各项检测指标均无明显变化，而上市制剂加速6个月后有关物质明显增加，含量明显降低，复溶后澄清度不符合规定。说明了本发明在增加产品稳定性方面的优越性。将制备的微球在稳定性试验的条件下放置6个月后，与实验前相比较，注射用微球的外观形态没有发生变化；体外加速释放曲线间无显著性差异，即附图2-5中曲线B与曲线A类似；说明了本发明的注射用微球具有优异的稳定性和释放度。

Claims (10)

1.一种头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂，其特征在于由头孢孟多酯钠、无水碳酸钠、PGLA、吐温80、丙二醇和葡萄糖组成。

2.根据权利要求1所述的药物组合物微球注射剂，其特征在于各组分重量份数为：

头孢孟多酯钠        1份

无水碳酸钠          0.05-0.2份

PGLA                0.8-10份

丙二醇              0.2-5份

吐温80              0.1-4份

葡萄糖              1.5-10份。

3.根据权利要求2所述的药物组合物微球注射剂，其特征在于各组分重量份数为：

头孢孟多酯钠        1份

无水碳酸钠          0.08-0.12份

PGLA                1.5-6份

丙二醇              0.3-3份

吐温80              0.2-2份

葡萄糖              2-8份。

4.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物微球注射剂的制备方法，其特征在于采用喷雾干燥法制得微球。

5.根据权利要求4的制备方法，其特征在于包括以下制备步骤：

(1)将头孢孟多酯钠、丙二醇和葡萄糖溶于适量的注射用水中，得水相；

(2)将PGLA和吐温80溶于一定的有机溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌10-30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球和无水碳酸钠混合均匀，分装至西林瓶中，得到头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或其中的两种或两种以上的混合物，优选为氯仿和异丙醇的有机溶剂，二者体积比为1∶1。

7.根据权利要求5-6任一所述的方法，其特征在于水相向油相中的滴加速度为5-10ml/min。

8.根据权利要求5-7任一所述的方法，其特征在于喷雾条件为：进口温度为60-90℃，出口温度约40-50℃，喷嘴大小0.5mm-1mm，喷液流速5-12ml/min，压缩气流速度8-15L/min。

9.根据权利要求4-8任一所述方法制得的微球注射剂和根据权利要求1-3任一所述的微球注射剂，其特征在于微球粒径在330-850nm之间，药物头孢孟多酯钠包封率为86-95％。

10.根据权利要求1-3、9任一所述的微球注射剂，其特征在于微球体外释放度范围为：1小时内释放不超过35％，10小时内释放不小于50％，24小时内释放不小于90％。

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