CN101831071A - 可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶及其制备和应用 - Google Patents
可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶及其制备和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶及其制备方法,属于化学合成技术领域。本发明先采用乳酸、谷氨酸、均苯四甲酸酐为原料聚合得到乳酸-谷氨酸共聚物,再使(乳酸-谷氨酸)共聚物与聚乙二醇聚合得到的黄色粘稠状的可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶。经测定,微凝胶颗粒呈球形,能均匀的分散在水相中;微凝胶的粒度为500nm~3um;溶胀率为3~7;降解时间:10~15天。由于本发明制备的聚(谷氨酸-乳酸)共聚物交联微凝胶具有可降解性和良好的药物释放特性,故可作为药物载体。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,涉及一种可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶的合成方法。同时,本发明还涉及该可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶作为药物释放载体的应用,特别涉及作为水杨酸药物释放载体的应用。
背景技术
超支化聚合物具有不同于线形聚合物的独特性能,在许多领域都有潜在应用,近十几年来一直是有机合成和高分子材料领域研究的热点之一。相对于线性高分子,超支化聚合物具有高溶解度、低粘度、高的化学反应活性和大量可改性的末端基等优点。根据不同的需要,许多研究者设计出了具有多种用途的新型功能材料。随着对超支化聚合物研究的深入和发展,陆续有报道超支化聚合物在液晶材料、传感器、离子导电、超分子自组装体系、基因工程、可溶性官能团载体等方面的应用。超支化聚合物在医学上可作为药物释放的载体,它能改善药物在生物体内的浓度和释放速率。
聚乙二醇具有良好的溶解性,既可以溶于水又可以溶于各种有机溶剂,具有较好的两亲性以及良好的生物相容性,是良好的生物材料,而且已经被美国联邦药品管理局批准用于人体。人们通过各种方法将聚乙二醇(PEG)引入聚合物的分子链中,以使聚合物的亲水性能得以改进,从而调节其降解速度和改善脆性,提高其成型加工性能。而且聚乳酸-聚乙二醇共聚物(PLEG)在人体内外都可以自然降解,是一种重要的生物降解材料,被广泛应用于药物缓释载体、组织工程支架材料等生物医学领域。而且作为生物相容性聚合物,聚乙二醇被广泛应用于药物缓释载体、组织工程支架材料等生物医学领域。
以聚乙二醇为基材制备的水凝胶和微凝胶也已经在药物释放载体等生物医学领域有了广泛的应用。聚乙二醇(PEG)具有高亲水性和生物相容性,具有抑制蛋白质吸附和细胞黏连的性能,在PEG基材上不会发生生物相互作用,当PEG凝胶用于组织工程材料时,细胞可悬浮在聚合物水溶液中,光聚合细胞均匀分散在水凝胶支架内,此类光聚合可离体或原位进行。PEG已被FDA批准可用于人体。因此,PEG水凝胶材料有望用于生物功能的基材。
Chie Kojima等报道了聚乙二醇接枝超支化物可以作为一种非常好的药物载体]。Ji Sun Park等用聚乙二醇(PEG)和疏水性聚(ε-己内酯)合成了可生物降解弹性亲水性水凝胶支架,并作为兔软骨细胞的形成新软骨蛋白的载体。
发明内容
本发明的目的是提供一种可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶。
本发明的另一个目的是提供一种可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶的合成方法。
本发明还有一个目的,就是提供一种可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶作为水杨酸的药物释放载体的应用。
(一)聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶的合成
本发明可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶的合成方法,包括以下工艺步骤:
(1)(乳酸-谷氨酸)共聚物的合成
室温下,在氮气保护下,将乳酸、谷氨酸、均苯四甲酸酐以2∶1∶0.1~3∶1∶0.1的摩尔比加到反应瓶,于0.100Mpa~0.085MPa、120~170℃下反应6~10小时,至体系透明且较为粘稠;冷却,用DMSO溶解,过滤除去未反应的谷氨酸;滤液用蒸馏水沉淀,过滤,得到淡黄色的固体物质,真空干燥,即得乳酸-谷氨酸共聚物。
所述乳酸为质量浓度85%~90%的乳酸水溶液。
(2)聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶的制备
将(乳酸-谷氨酸)共聚物与聚乙二醇以1∶2~1∶4的摩尔比溶于丙酮、二氯甲烷、正己烷的混合溶剂中,加入(乳酸-谷氨酸)共聚物摩尔量2~4倍的缩合剂1,3-二环己基碳化二亚胺、(乳酸-谷氨酸)共聚物摩尔量0.1~0.2倍的催化剂4-二甲氨基吡啶,在N2保护下室温反应1~2h;过滤除去白色的沉淀,旋干溶剂得到黄色粘稠粗产品,然后透析除去未反应的小分子、催化剂及杂质,旋干溶剂得到的黄色粘稠固体,真空干燥即得。
所述的聚乙二醇为聚乙二醇600。
所述丙酮、二氯甲烷、正己烷的混合溶剂中,丙酮、二氯甲烷、正己烷以1∶1∶2~1∶1∶4的体积比混合。
(二)聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶
1.交联微凝胶的形态
通过光学显微镜对本发明合成的微凝胶的形态进行了表征,图1为聚(谷氨酸-乳酸)共聚物微凝胶的形貌图。从图1可以发现,本发明制备的微凝胶颗粒呈球形,均匀的分散在水相中,但微凝胶的大小不是很均一。微凝胶的粒度在500nm~3um的范围内。
2.交联微凝胶的性能
2.1聚(谷氨酸-乳酸)共聚物交联微凝胶的溶胀性能
测试方法:将20mg干燥的微凝胶放到密封的药品管中,加入10mL去离子水,放入25℃恒温水浴中,定时检测微凝胶的粒径。
合成的微凝胶具有较好的溶胀性能,20h溶胀到最大体积。聚(谷氨酸-乳酸)共聚物微凝胶的溶胀行为见表1和图2。
表1聚(谷氨酸-乳酸)共聚物微凝胶的溶胀行为
凝胶的溶胀是凝胶微粒与大体积凝胶最具特色的性质。由表1和图2可知,随着时间的增加微凝胶的凝胶率逐渐增加。这可能是因为随着时间的增加,微凝胶之间的空隙就越大,所能容纳的水分子就越多,溶胀率逐渐增加。在20~25h的时间内,溶胀到最大体积,溶胀率为3~7。
2.2微凝胶的体外降解性能
称取25mg干燥的微凝胶放到透析袋中(1,000MW cutoff),将透析袋放到装有50mL的PBS缓冲溶液的密闭容器中,再将容器放到37℃的恒温水浴中。每天更换一次缓冲溶液。定时检测微凝胶的粒径变化。平均测定三次取平均值。
测试结果:微凝胶的体外降解性能见表2和图3。
表2微凝胶的水解降解
从表2和图3可知,合成的微凝胶具有较好的降解性能,12天之内可以降解完全。大量实验证明,本发明制备的微凝胶降解时间为10~15天。
综上所述,由于本发明制备的聚(谷氨酸-乳酸)共聚物交联微凝胶具有可降解性和良好的药物释放特性,故可作为药物载体。
(三)聚(谷氨酸-乳酸)共聚物交联微凝胶作为药物载体的应用
下面以水杨酸为药物模型,对本发明制备的聚(谷氨酸-乳酸)共聚物载药微凝胶的制备及其体外释放性能作进一步的说明。
1、聚(乳酸-谷氨酸)共聚物载药微凝胶的制备
将(乳酸-谷氨酸)共聚物、聚乙二醇、药物模型以1∶2∶0.1~1∶4∶0.1的摩尔比溶于丙酮、二氯甲烷、正己烷的混合溶剂中,加入(乳酸-谷氨酸)共聚物摩尔量2~4倍的缩合剂1,3-二环己基碳化二亚胺、(乳酸-谷氨酸)共聚物摩尔量0.1~0.2倍的催化剂4-二甲氨基吡啶,在N2保护下室温反应1~2h;过滤除去白色沉淀,旋干溶剂得到黄色粘稠粗产品,然后透析除去未反应的小分子以及催化剂,旋干溶剂得到的黄色粘稠固体,真空干燥即得。
所述的聚乙二醇为聚乙二醇600。
所述丙酮、二氯甲烷、正己烷的混合溶剂中,丙酮、二氯甲烷、正己烷以1∶1∶2~1∶1∶4的体积比混合。
2、载药微凝胶的体外释放性能
称取25mg干燥的载药微凝胶放到透析袋中(1,000MW cutoff),将透析袋放到装有50mL的PBS缓冲溶液的密闭容器中,再将容器放到37℃的恒温水浴中。每天更换一次缓冲溶液。定时检测水杨酸浓度的变化。平均测定三次取平均值。
对载药微凝胶的体外释放性能进行了研究结果见图3所示。由图3可见,在第10h到20h释药迅速增加,70h内微凝胶中的药物基本释放完全,释药持续时间长。
综上所述,以本发明制备的聚(谷氨酸-乳酸)共聚物微凝胶作为药物载体,其合成方法简单,原料无毒,产物可降解,对模型药物有较好的释放作用。
附图说明
图1为本发明聚(谷氨酸-乳酸)共聚物微凝胶的形貌图
图2为本发明聚(谷氨酸-乳酸)共聚物微凝胶在水中的溶胀行为
图3为本发明聚(谷氨酸-乳酸)共聚物微凝胶的水解降解性能
图4为37℃下载药微凝胶对水杨酸的释放性能
具体实施方式
下面通过具体实验对本发明聚(谷氨酸-乳酸)共聚物微凝胶的制备及载药微凝胶的制备作进一步说明;
试剂与仪器
1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC):化学纯,国药集团化学试剂有限公司;4-二甲氨基吡啶(DMAP):化学纯,国药集团化学试剂有限公司;PEG600:化学纯,上海化学试剂公司;其他试剂均为国产分析纯。
实施例1、聚(谷氨酸-乳酸)交联载药微凝胶的制备
1、(乳酸-谷氨酸)共聚物的合成
室温下,在装有磁力搅拌器、温度计、滴液漏斗和氮气保护装置的150mL三颈瓶中加入0.06mol的85%~90wt%乳酸水溶液,0.01mol谷氨酸和0.0025mol均苯四甲酸酐,搅拌溶解完全后减压至0.085MPa,并缓慢升温至170℃,反应10小时直至体系透明且较为粘稠;冷却,加入50mL的DMSO溶解,过滤除去未反应的谷氨酸。滤液用400mL的蒸馏水沉淀,过滤,得到淡黄色的固体,真空干燥24小时,即得乳酸-谷氨酸(PGLA)共聚物。
2、聚(乳酸-谷氨酸)交联载药微凝胶的制备
称取0.0025mol的(乳酸-谷氨酸)共聚物(PGLA)、0.005mol的PEG600,30mg水杨酸(模型药物)加入到50mL的三颈烧瓶中,再加入20mL丙酮、二氯甲烷和正己烷的混合溶剂(其中,丙酮5mL,二氯甲烷5mL和10mL正己烷),搅拌直至聚合物以及PEG600溶解完全;加入0.012mol的缩合剂1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)和催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.5wt%)。N2保护下室温反应2h。反应结束后,过滤除去白色沉淀,旋干溶剂得到黄色粘稠粗产品,然后透析除去未反应的小分子以及催化剂等杂质,萃取得到的黄色产品真空干燥24h。
经测定,本实施例制备的聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶的粒径为2~3um。
实施例2、聚(谷氨酸-乳酸)交联载药微凝胶的制备
1、(乳酸-谷氨酸)共聚物的合成
与实施例1同。
2、聚(乳酸-谷氨酸)交联载药微凝胶的制备
称取0.0025mol的(乳酸-谷氨酸)共聚物(PGLA)、0.01mol的PEG600,30mg水杨酸(模型药物)加入到50mL的三颈烧瓶中,再加入20mL丙酮、二氯甲烷和正己烷的混合溶剂(其中5mL丙酮、二氯甲烷5mL和10mL正己烷),搅拌直至聚合物以及PEG600溶解完全;加入稍0.02mol的缩合剂1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)和催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.5wt%)。N2保护下室温反应2h。反应结束后,过滤除去白色沉淀,旋干溶剂得到黄色粘稠粗产品,然后透析除去未反应的小分子以及催化剂等杂质,萃取得到的黄色产品真空干燥24h。
经测定,本实施例制备的聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶的粒径为1~1.5um。
实施例3、聚(谷氨酸-乳酸)交联载药微凝胶的制备
1、(乳酸-谷氨酸)共聚物的合成
与实施例1同。
2、聚(乳酸-谷氨酸)交联载药微凝胶的制备
称取0.0025mol的(乳酸-谷氨酸)共聚物(PGLA)、0.015mol的PEG600,30mg水杨酸(模型药物)加入到50mL的三颈烧瓶中,再加入20mL丙酮、二氯甲烷和正己烷的混合溶剂(其中,5mL丙酮、二氯甲烷5mL和10mL正己烷),搅拌直至聚合物以及PEG600溶解完全;加入稍0.03mol的缩合剂1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)和催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.5wt%)。N2保护下室温反应2h。反应结束后,过滤除去白色沉淀,旋干溶剂得到黄色粘稠粗产品,然后透析除去未反应的小分子以及催化剂等杂质,萃取得到的黄色产品真空干燥24h。
经测定,本实施例制备的聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶的粒径为500nm~1um。
Claims (10)
1.一种可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶的合成方法,包括以下工艺步骤:
(1)(乳酸-谷氨酸)共聚物的合成
室温下,在氮气保护下,将乳酸、谷氨酸、均苯四甲酸酐以2∶1∶0.1~3∶1∶0.1的摩尔比加入到反应瓶中,于0.100Mpa~0.085MPa、120~170℃下反应6~10小时;冷却,用DMSO溶解,过滤除去未反应的谷氨酸;滤液用蒸馏水沉淀,过滤,得到淡黄色的固体,真空干燥,即得乳酸-谷氨酸共聚物;
(2)聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶的制备
将(乳酸-谷氨酸)共聚物与聚乙二醇以1∶2~1∶4的摩尔比溶于丙酮、二氯甲烷、正己烷的混合溶剂中,加入(乳酸-谷氨酸)共聚物摩尔量2~4倍的缩合剂1,3-二环己基碳化二亚胺、(乳酸-谷氨酸)共聚物摩尔量0.1~0.2倍的催化剂4-二甲氨基吡啶,在N2保护下室温反应1~2h;过滤除去白色沉淀,旋干溶剂得到黄色粘稠粗产品,然后透析除去未反应的小分子、催化剂及杂质,真空干燥即得。
2.如权利要求1所述可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶的合成方法,其特征在于:步骤(1)所述乳酸为质量浓度85%~90%的乳酸水溶液。
3.如权利要求1所述可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶的合成方法,其特征在于:步骤(2)所述的聚乙二醇为聚乙二醇600。
4.如权利要求1所述可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶的合成方法,其特征在于:步骤(2)所述丙酮、二氯甲烷、正己烷的混合溶剂中,丙酮、二氯甲烷、正己烷以1∶1∶2~1∶1∶4的体积比混合。
5.如权利要求1所述方法制备的可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶。
6.如权利要求5所述可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶,其特征在于:微凝胶颗粒呈球形,能均匀的分散在水相中;微凝胶的粒度为500nm~3um;溶胀率为3~7;降解时间:10~15天。
7.如权利要求1所述方法制备的可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶作为药物载体的应用。
8.如权利要求7所述可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶作为药物载体的应用,其特征在于:将(乳酸-谷氨酸)共聚物、聚乙二醇、模型药物以1∶2∶0.1~1∶4∶0.1的摩尔比溶于丙酮、二氯甲烷、正己烷的混合溶剂中,加入(乳酸-谷氨酸)共聚物摩尔量2~4倍的缩合剂1,3-二环己基碳化二亚胺、(乳酸-谷氨酸)共聚物摩尔量0.1~0.2倍的催化剂4-二甲氨基吡啶,在N2保护下室温反应1~2h;过滤除去白色沉淀,旋干溶剂得到黄色粘稠粗产品,然后透析除去未反应的小分子、催化剂及杂质,旋干溶剂得到的黄色粘稠固体,真空干燥即得。
9.如权利要求8所述可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶作为药物载体的应用,其特征在于:所述的聚乙二醇为聚乙二醇600。
10.如权利要求7所述可降解聚(乳酸-谷氨酸)交联微凝胶作为药物载体的应用,其特征在于:所述丙酮、二氯甲烷、正己烷的混合溶剂中,丙酮、二氯甲烷、正己烷以1∶1∶2~1∶1∶4的体积比混合。
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