CN104592727A - 可原位快速凝胶化的生物可降解物理水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物可降解高分子材料技术领域，旨在提供可原位快速凝胶化的生物可降解物理水凝胶及其制备方法。该可原位快速凝胶化的生物可降解物理水凝胶由组分A水溶液和组分B水溶液构成；制备步骤具体包括：分别以辛酸亚锡为催化剂，通过开环聚合合成组分A、组分B；将制得的组分A、组分B分别溶于水后，再混合至形成混合溶液并进行振荡处理，即得到稳定的物理交联水凝胶。本发明凝胶制备过程简单，并可通过改变组分A、B的比例和聚合物总浓度，调节凝胶的凝胶化时间和力学强度；制得的凝胶具有生物可降解性，能被人体代谢，无需外界刺激即可原位凝胶化，可用于药物载体、组织工程等生物医用领域。

Description

可原位快速凝胶化的生物可降解物理水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明是关于生物可降解高分子材料技术领域，特别涉及可原位快速凝胶化的生物可降解物理水凝胶及其制备方法。
背景技术
水凝胶是一种亲水性的、具有三维网络结构的聚合物体系，因其结构特性类似于生物组织，广泛应用于生物医学工程。原位水凝胶是指凝胶以溶液状态给药，在受体部位发生溶液-凝胶相转变。按不同的交联机理，可分为化学交联和物理交联水凝胶。物理交联水凝胶在凝胶形成过程中不涉及化学反应，分子链间的交联通过非共价的物理作用力(如疏水相互作用、范德华力、氢键及链段缠结等)形成。与化学交联相比，物理交联水凝胶在无偶联剂、光辐照、有机溶剂条件下，仅通过改变环境温度、pH值、离子浓度即可发生凝胶化相转变。
原位水凝胶在生物医学领域应用时要求它的溶液在注射后立即发生相转变，由可流动液体转变为半流动或者不流动凝胶。从分子结构上说，就是高分子链之间快速交联，形成足够多的交联点以及三维网络结构，进而限制流体的流动，这要求有较短的交联时间和较强的交联作用力。目前，已报道的原位水凝胶有聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)(商品名为Poloxamers、Pluronics)(美国专利US 4188373 A)、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯(PCL-PEG-PCL)(Jeong B.等,Macromolecules,2005,38,5260-5265)、聚乙丙交酯-聚乙二醇-聚乙丙交酯(PLGA-PEG-PLGA)(美国专利US6201072 B1)等，该类聚合物具有单一组成和较窄分子量分布，其水溶液在加热条件下可发生溶液-凝胶转变。
但是，单一组分的该类嵌段共聚物存在如下问题：1)当共聚组成或分子量超出一定值时，其将完全溶于水或者完全(部分)沉淀，从而溶胶-凝胶转变消失，失去原位凝胶化性能；2)需要在特定刺激响应(如温度、pH值等)下才能发生凝胶化转变，因此其凝胶化过程的调控较复杂；3)原位凝胶化速度较慢，需要一定的时间，可能影响其生物医学应用，例如在药物释放中可能导致药物的突释；4)其降解速率和降解动力学需要通过聚合物共聚组成的改变进行调节，较复杂。
聚乳酸(PLA)是一种典型的生物可降解高分子，有两种对映体结构，即聚左旋乳酸(PLLA)和聚右旋乳酸(PDLA)。当两者共混时，可形成立体复合结晶。在两亲性的三嵌段共聚物中，PLLA/PDLA立构复合结晶可驱动嵌段共聚物水溶液的物理凝胶化(如Fujiwara T等，Macromol.Biosci.,2001,1,204-208)，当PLLA-PEG-PLLA和PDLA-PEG-PDLA三嵌段共聚物水溶液以1:1质量比混合时，随着温度变化可呈现溶液-凝胶转变，而相同条件下单独的PLLA-PEG-PLLA或PDLA-PEG-PDLA水溶液不发生凝胶化转变。但PLLA-PEG-PLLA/PDLA-PEG-PDLA混合的水凝胶仍存在一些缺点，如需要特定的温度刺激响应才能发生凝胶化转变，原位凝胶化速度较慢，需要10～30分钟时间。
发明内容
本发明的主要目的在于克服现有技术中的不足，提供一种可原位快速凝胶化、物理交联的可生物降解的水凝胶及其制备方法。为解决上述技术问题，本发明的解决方案是：
提供可原位快速凝胶化的生物可降解物理水凝胶，由组分A水溶液和组分B水溶液构成，组分A水溶液和组分B水溶液的浓度都在10～30wt％之间，且组分A水溶液和组分B水溶液的混合质量比在1:5～5:1之间；
其中，组分A为聚乙二醇单甲醚-聚右旋乳酸(PEG-PDLA)或聚乙二醇单甲醚-聚左旋乳酸(PEG-PLLA)的二嵌段共聚物，且组分A中PEG嵌段的数均分子量(Mn)在550～5000之间，PLLA或PDLA嵌段的Mn在500～2500之间；
组分B为聚左旋乳酸-聚乙二醇-聚左旋乳酸(PLLA-PEG-PLLA)或聚右旋乳酸-聚乙二醇-聚右旋乳酸(PDLA-PEG-PDLA)的三嵌段共聚物，且组分B中PEG嵌段的Mn在6000～50000之间，单个PLLA或PDLA嵌段的Mn在500～2500之间；
组分A和组分B中的聚乳酸嵌段的旋光性相反(例如PEG-PDLA与PLLA-PEG-PLLA混合，PEG-PLLA与PDLA-PEG-PDLA混合)。
提供用于制备所述的可原位快速凝胶化的生物可降解物理水凝胶的方法，具体包括下述制备步骤：
(1)以辛酸亚锡为催化剂，通过开环聚合合成PEG-PDLA或者PEG-PLLA，得到组分A，具体方法为：
在希丁克管中加入预定设计质量比的单端羟基封端PEG和丙交酯，然后将希丁克管抽真空后充入氩气，并进行气体置换3次(即反复抽真空和充入氩气3次)，最终希丁克管内为氩气氛围，再向希丁克管中加入干燥的甲苯，且甲苯的添加质量为PEG添加质量的5倍；
将希丁克管加热至130℃共沸蒸馏出1/3甲苯，用于去除体系中残留的水分，然后向希丁克管中加入辛酸亚锡，辛酸亚锡的添加质量为PEG添加质量的0.2wt％，搅拌反应12小时；
反应结束后，将希丁克管中的反应混合物加入至10倍于甲苯体积的乙醚/正己烷沉淀剂中沉淀，抽滤分离后所得固体即为组分A，25℃条件下真空干燥12h，备用；
其中，所述丙交酯采用L-丙交酯或者D-丙交酯；所述乙醚/正己烷(50/50v/v)是乙醚、正己烷的混合体积比为1:1的混合物；
(2)以辛酸亚锡为催化剂，通过开环聚合，合成PLLA-PEG-PLLA或者PDLA-PEG-PDLA，得到组分B，具体方法为：
在希丁克管中加入预定设计质量比的双端羟基PEG和丙交酯，然后将希丁克管抽真空后充入氩气，并进行气体置换3次(即反复抽真空和充入氩气3次)，最终希丁克管内为氩气氛围，再向希丁克管中加入干燥的甲苯，且甲苯的添加质量为PEG添加质量的5倍；
将希丁克管加热至130℃共沸蒸馏出1/3甲苯，用于去除体系中残留的水分，然后向希丁克管中加入辛酸亚锡，辛酸亚锡的添加质量为PEG添加质量的0.2wt％，搅拌反应12小时；
反应结束后，将希丁克管中的反应混合物加入至10倍于甲苯体积的乙醚/正己烷沉淀剂中沉淀，抽滤分离后所得固体即为组分B，25℃条件下真空干燥12h，备用；
其中，所述丙交酯采用L-丙交酯或者D-丙交酯；所述乙醚/正己烷(50/50v/v)是乙醚、正己烷的混合体积比为1:1的混合物；
(3)将步骤(1)中制得的组分A、步骤(2)中制得的组分B分别溶于水，制得组分A水溶液和组分B水溶液，然后将组分A水溶液和组分B水溶液混合至样品瓶中，形成混合溶液，并保证组分A水溶液和组分B水溶液的混合质量比在1:5～5:1之间，组分A与组分B中的聚乳酸嵌段的旋光性相反；
再将混合溶液进行振荡处理，得到稳定的物理交联水凝胶(即指通过试管倒置法测试的凝胶)。
在本发明中，所述步骤(3)中的振荡处理是指：将装有混合溶液的样品瓶放在振荡器(德国IKA Vortex 3)上，振荡5秒。
在本发明中，所述振荡器采用德国IKA Vortex 3振荡器。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、凝胶化速度快，凝胶化时间在10秒左右；
2、基于A、B组分的共聚组成及其混合比例，所制备的凝胶在4～50℃的温度范围内可稳定存在，不发生相转变；
3、凝胶制备过程简单，并可通过改变组分A、B的比例和聚合物总浓度，调节凝胶的凝胶化时间和力学强度；
4、具有较好的强度和模量，与现有技术相比，改善了凝胶性能的可控性，提高了凝胶的生物相容性；
5、具有生物可降解性，能被人体代谢，无需外界刺激即可原位凝胶化，可用于药物载体、组织工程等生物医用领域。
附图说明
图1为实施例2和对比例2所测得的广角X散射图谱。
图2为实施例1-3室温下的所测得的储能模量与损耗模量随着剪切频率的变化示意图。
具体实施方式
下面结合附图与具体实施方式对本发明作进一步详细描述：
下面的实施例可以使本专业的专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明制备水凝胶所用的试剂、药品：PEG购自aladdin公司；丙交酯购自普拉克公司，经乙酸乙酯溶解后二次结晶，备用；催化剂辛酸亚锡购自Sigma公司；溶剂甲苯为国药分析纯，用金属钠蒸馏除去水分，备用。
步骤一：组分A的制备
组分A的合成参考文献Kim MS等，J.Polym.Sci.,Part A:Polym.Chem.2004,42,5784-5793进行。在希丁克管中加入一定量的单端羟基封端PEG和丙交酯(L-丙交酯或D-丙交酯)，抽真空后充入氩气，气体置换3次，加入干燥甲苯，甲苯用量为PEG质量的5倍。加热至130℃共沸蒸馏出1/3甲苯，以去除体系中残留的水分，然后加入辛酸亚锡，辛酸亚锡用量为PEG质量的0.2wt％，搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物加入至10倍于甲苯体积的乙醚/正己烷(50/50v/v)沉淀剂中沉淀，抽滤分离后所得固体即为组分A，25℃条件下真空干燥12h，备用。共聚物PLA嵌段的分子量通过核磁共振(1H-NMR)测定，共聚物分子量分布指数(PDI)由凝胶渗透色谱仪(GPC)测定。通过改变单端羟基封端PEG的分子量、PEG与丙交酯的质量比，可制备不同分子量和共聚组成的PEG-PLLA和PEG-PDLA，具体结构特征如表1。
表1：组分A的制备与结构特性
续表1
PEG1000-PLLA700 L-丙交酯 10/7 1000 700 1.12
PEG1500-PLLA500 L-丙交酯 3/1 1500 500 1.10
PEG2000-PLLA900 L-丙交酯 20/9 2000 900 1.13
PEG550-PDLA500 D-丙交酯 11/10 550 500 1.16
PEG5000-PDLA2500 D-丙交酯 2/1 5000 2500 1.08
注：“PEG1000-PDLA700”表示PEG嵌段的Mn为1000，PDLA嵌段的Mn为700。
步骤二：组分B的制备
组分B的合成参考文献Bhatia,S.R.等，Macromolecules,2007,40,7864-7873.进行。在希丁克管中加入一定量的双端羟基封端的PEG和丙交酯(L-丙交酯或D-丙交酯)，抽真空后充入氩气，气体置换3次，加入干燥甲苯，甲苯用量为PEG质量的5倍。加热至130℃共沸蒸馏出1/3甲苯，以去除体系中残留的水分，然后加入辛酸亚锡，辛酸亚锡用量为PEG质量的0.2wt％，搅拌反应12小时。反应结束后，将反应混合物加入至10倍于甲苯体积的乙醚/正己烷(50/50v/v)沉淀剂中沉淀，抽滤分离后所得固体即为组分B，25℃条件下真空干燥12h，备用。共聚物分子量通过核磁共振(1H-NMR)测定，分子量分布指数(PDI)由凝胶渗透色谱仪(GPC)测定。通过改变双端羟基封端PEG的分子量、PEG与丙交酯的质量比，可制备不同分子量和共聚组成的PLLA-PEG-PLLA和PLLA-PEG-PDLA，具体结构特征如表2。
表2：组分B的制备与结构特性
注：“PLLA700-PEG10000-PLLA700”表示PEG嵌段的Mn为10000，两端PLLA嵌段的Mn均为700。
NMR测试：利用核磁核磁共振仪(Bruker公司，400MHz)测试嵌段共聚物的1H NMR谱图，进而计算其Mn。测试温度为室温，溶剂为氘代氯仿，化学位移(δ)由溶剂峰校正。分子量计算说明：根据1H NMR图谱上δ＝3.6ppm化学位移峰面积与δ＝1.5ppm处化学位移分面积的比值以及PEG链段的理论分子量计算嵌段共聚物的Mn，以及其中聚乳酸嵌段的Mn。分子量分布测试：共聚物分子量分布采用GPC(型号Waters 1525/2414)测试，测试温度为30℃，流动相为四氢呋喃，标准样品为单分散聚苯乙烯。
步骤三：水凝胶的制备
在实施例1～9以及对比例1～2中，将组分A和B分布配成一定浓度的水溶液，按一定质量比混合至5mL样品瓶中，在德国IKA Vortex 3振荡器上振荡5秒后，采用试管倒置法测试是否形成凝胶。所述的试管倒置法，即将装有混合溶液的样品瓶在垂直方向倒置180°来观察样品在10秒内是否发生流动，如果不发生流动就认为其已经凝胶化，如果发生流动则视为溶液。A、B组分的具体浓度、混合比及混合后状态如表3所示。
表3实施例1～9以及对比例1～2中A、B组分水溶液浓度、混合比及混合后状态
由表3可知，实施例1～9中，当组分A、B组分的水溶液浓度为10～30wt％，A组分中PEG链段的Mn在550～5000之间，PLLA或PDLA的Mn在500～2500之间，B组分中PEG链段的Mn在6000～50000之间，单个PLLA或PDLA的Mn在500～2500之间，A、B组分水溶液混合质量比在1:5～5:1之间时，且A、B组分中聚乳酸的旋光性不同时，混合后可形成凝胶，并在4～50℃之间不发生相转变。而对比例1、2中，当A、B两组分中聚乳酸嵌段的旋光性相同时，即同为PLLA或PDLA，两组分混合并不形成凝胶，这说明该原位凝胶的形成受PLLA/PDLA之间的立体复合结晶所驱动。
为进一步确认本发明的原位水凝胶为PLLA和PDLA之间的立体复合结晶所驱动，对实施例2的凝胶与对比例2的溶液在上海光源进行同步辐射X射线衍射分析，所用波长为0.124nm。由附图1可知：可实施例2的凝胶存在明显的PLLA/PDLA立体复合结晶的衍射峰，而对比例2的溶液则只出现PLLA或PDLA同质结晶的衍射峰。附图1中Sc代表PLLA/PDLA的立体复合结晶，Hc代表PLLA或PDLA的同质结晶。
为表征本发明水凝胶的力学特性，采用RS6000流变仪(Thermo-Fisher公司)测定了实施例1～3凝胶在25℃、不同剪切频率下的储能模量(G′)和损耗模量(G″)，测试结果如附图2。由图可知：本发明实施例1～3的原位水凝胶储能模量较高，在400～1000Pa之间，通过改变A、B组分的混合比例，可以进一步有效调节凝胶的力学性能，这表明本发明所制备的水凝胶可用于药物载体、组织工程等生物医用领域。
最后，需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有很多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容中直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (3)

1.可原位快速凝胶化的生物可降解物理水凝胶，由组分A水溶液和组分B水溶液构成，其特征在于，组分A水溶液和组分B水溶液的浓度都在10～30wt％之间，且组分A水溶液和组分B水溶液的混合质量比在1:5～5:1之间；
其中，组分A为聚乙二醇单甲醚-聚右旋乳酸(PEG-PDLA)或聚乙二醇单甲醚-聚左旋乳酸(PEG-PLLA)的二嵌段共聚物，且组分A中PEG嵌段的数均分子量(Mn)在550～5000之间，PLLA或PDLA嵌段的Mn在500～2500之间；
组分B为聚左旋乳酸-聚乙二醇-聚左旋乳酸(PLLA-PEG-PLLA)或聚右旋乳酸-聚乙二醇-聚右旋乳酸(PDLA-PEG-PDLA)的三嵌段共聚物，且组分B中PEG嵌段的Mn在6000～50000之间，单个PLLA或PDLA嵌段的Mn在500～2500之间；
组分A和组分B中的聚乳酸嵌段的旋光性相反。
2.用于制备权利要求1所述的可原位快速凝胶化的生物可降解物理水凝胶的方法，其特征在于，具体包括下述制备步骤：
(1)以辛酸亚锡为催化剂，通过开环聚合合成PEG-PDLA或者PEG-PLLA，得到组分A，具体方法为：
在希丁克管中加入预定设计质量比的单端羟基封端PEG和丙交酯，然后将希丁克管抽真空后充入氩气，并进行气体置换3次，最终希丁克管内为氩气氛围，再向希丁克管中加入干燥的甲苯，且甲苯的添加质量为PEG添加质量的5倍；
将希丁克管加热至130℃共沸蒸馏出1/3甲苯，用于去除体系中残留的水分，然后向希丁克管中加入辛酸亚锡，辛酸亚锡的添加质量为PEG添加质量的0.2wt％，搅拌反应12小时；
反应结束后，将希丁克管中的反应混合物加入至10倍于甲苯体积的乙醚/正己烷沉淀剂中沉淀，抽滤分离后所得固体即为组分A，25℃条件下真空干燥12h，备用；
其中，所述丙交酯采用L-丙交酯或者D-丙交酯；所述乙醚/正己烷是乙醚、正己烷的混合体积比为1:1的混合物；
(2)以辛酸亚锡为催化剂，通过开环聚合，合成PLLA-PEG-PLLA或者PDLA-PEG-PDLA，得到组分B，具体方法为：
在希丁克管中加入预定设计质量比的双端羟基PEG和丙交酯，然后将希丁克管抽真空后充入氩气，并进行气体置换3次，最终希丁克管内为氩气氛围，再向希丁克管中加入干燥的甲苯，且甲苯的添加质量为PEG添加质量的5倍；
将希丁克管加热至130℃共沸蒸馏出1/3甲苯，用于去除体系中残留的水分，然后向希丁克管中加入辛酸亚锡，辛酸亚锡的添加质量为PEG添加质量的0.2wt％，搅拌反应12小时；
反应结束后，将希丁克管中的反应混合物加入至10倍于甲苯体积的乙醚/正己烷沉淀剂中沉淀，抽滤分离后所得固体即为组分B，25℃条件下真空干燥12h，备用；
其中，所述丙交酯采用L-丙交酯或者D-丙交酯；所述乙醚/正己烷是乙醚、正己烷的混合体积比为1:1的混合物；
(3)将步骤(1)中制得的组分A、步骤(2)中制得的组分B分别溶于水，制得组分A水溶液和组分B水溶液，然后将组分A水溶液和组分B水溶液混合至样品瓶中，形成混合溶液，并保证组分A水溶液和组分B水溶液的混合质量比在1:5～5:1之间，组分A与组分B中的聚乳酸嵌段的旋光性相反；
再将混合溶液进行振荡处理，得到稳定的物理交联水凝胶。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的振荡处理是指：将装有混合溶液的样品瓶放在振荡器上，振荡5秒。
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