CN101816663B - 治疗家畜弓形虫病的药物组合物、注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种治疗家畜弓形虫病的药物组合物、注射液及其制备方法。该药物组合物按重量百分比由以下组分组成：磺胺间甲氧嘧啶18～36％，磺胺甲噁唑16～65％，甲氧苄啶7～18％，乙胺嘧啶4～14％，非甾体类抗炎药物6～16％。该注射液按重量百分比由以下组分组成：磺胺间甲氧嘧啶5～10％，磺胺甲噁唑4～20％，甲氧苄啶2～5％，乙胺嘧啶1～3％，非甾体类抗炎药物1.5～4％，聚乙二醇-400 5～10％，丙二醇10～30％，α-吡咯烷酮30～60％，抗氧化剂0.1～0.2％，金属络合剂0.01～0.02％，余量为注射用水。本发明将磺胺间甲氧嘧啶、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶和乙胺嘧啶联合应用，采用复合溶媒制备长效制剂，在驱杀弓形虫的同时，防止其他病原体继发感染，从而缓解弓形虫引发的不同症和并发症。

Description

治疗家畜弓形虫病的药物组合物、注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种兽用药物，具体涉及一种用于治疗家畜弓形虫病的药物组合物、注射液及其制备方法。

背景技术

弓形虫病是由刚地弓形虫引起的一种人畜共患病，宿主种类十分广泛，可感染包括人在内的大部分宿主。刚地弓形虫是一种专性细胞内寄生原虫，可感染脊椎动物的多种细胞，并在细胞内繁殖，最后破坏宿主细胞，释放出虫体，导致一系列病理变化。在免疫功能正常的机体内多呈隐性感染，若机体免疫功能受损，可使隐性感染急性发作而危及生命。弓形虫的整个发育过程需要两个宿主，猫是终末宿主，其中间宿主目前已知有哺乳类、鸟类、爬行类、鱼类和人等200余种。在家畜中主要是羊、猪呈急性、慢性或不显性感染，可直接造成损失，并通过食肉等成为威胁于人的感染源。现在许多种哺乳类动物和鸟类的自然感染病例都有报道，其发生和分布几乎遍及全球，对人类健康和畜牧业生产构成严重威胁，引起医学界和兽医界的普遍重视。

弓形虫对宿主的危害除对机体造成损伤以外，自身还产生破坏性物质，可干扰宿主正常的生理生化过程。耿志辉等用弓形虫速殖子感染大鼠后发现，肝、脾、脑组织中的微量元素发生变化，这些微量元素的改变都可影响机体生理和生化的正常状态，脾内淋巴细胞的增殖分化发生障碍，从而导致机体免疫功能降低，免疫器官受损，尤其是细胞介导的免疫功能下降，还可造成机体抗寄生虫感染的能力降低。(耿志辉，石毅，方艳秋，等.弓形虫感染鼠肝脾脑微量元素的测定[J].中国寄生虫学与寄生虫病杂志，2000，18(6)：347-349.)

弓形虫对宿主的危害还在于破坏宿主的大脑及神经细胞，对神经有明显的亲和性，感染弓形虫的动物脑组织可出现广泛的炎症反应和水肿，干扰神经系统的正常功能，直接破坏血管内皮细胞，使管腔狭窄、管壁增厚变硬，弹性降低，并可使内分泌失调，加速血管的硬化程度，甚至阻塞管腔，最终导致血管栓塞或破裂出血。

家畜感染弓形虫的临床症状主要表现为：猪：病初体温升高到40.5～42℃，精神沉郁，不愿站立或走动；食欲逐渐减退、最后废绝，厌食；呼吸急促，呈腹式呼吸，偶尔咳嗽、呕吐，流少量鼻液；腹股沟淋巴结明显增大，身体下部及耳部出现瘀血斑或大面积暗紫色斑，病程10～15天。怀孕母猪流产、早产、死产或产死胎多或产下虚弱仔猪。新生哺乳仔猪拒绝哺乳，蜷伏于一隅，不能站立行走，趴在地上；呼吸困难，两耳、鼻端、四肢下部和尾巴发绀(呈紫红色瘀血)，粪便表面有一层白色黏膜。病的后期体温降至35.3～37.8℃，数小时后即衰竭死亡。目前，弓形虫病已成为断奶猪的多发常见病之一，发病快，死亡率高，给养猪业造成了巨大的经济损失。

羊：大多数成年羊呈隐性感染，主要表现为妊娠羊，常于正常分娩前4～6周出现流产，其他症状不明显。流产时，大约一半的胎膜有病变，绒毛叶呈暗红色，在绒毛中间有许多直径为1～2毫米的白色坏死灶。产出的死羔皮下水肿，体腔内有过多的液体，肠内充血；脑尤其是小脑前部有广泛性炎症性小坏死点。此外，在流产组织内可发现弓形虫。少数病例可出现神经系统和呼吸系统症状，表现呼吸困难，咳嗽，流泪，流涎，有鼻液，走路摇摆，运动失调，视力障碍，心跳加快，体温41℃以上，呈稽留热，腹泻等。剖检可见淋巴结肿大，边缘有小结节，肺表面有散在的小出血点，胸、腹腔有积液。此时肝、肺、脾、淋巴结涂片检查可见弓形虫速殖子。

目前，常规治疗弓形虫病一般采用口服磺胺类药物、乙胺嘧啶、螺旋霉素及林可霉素等，但这些药物均存在疗程长、毒副反应较大、疗效尚不理想，且不能根治等问题。国内也曾有采用青蒿琥珀脂组合物和乌梅、牡蛎、青蒿、柴胡组合物治疗此病的，但也存在类似的缺点。因此，研究探寻高效低毒的抗弓形虫药物已成为当前防治工作的迫切需要。

大量的动物实验和临床观察表明，治疗弓形虫病时，联合用药的效果明显优于单独用药，可采用以下方案：(1)作用于不同的环节的抗叶酸代谢剂的联合应用，例如：磺胺嘧啶+乙胺嘧啶，复方新诺明等。(2)抗叶酸代谢剂与抗生素联合应用，例如：螺旋霉素+磺胺嘧啶(或乙胺嘧啶或复方新诺明)。(3)抗弓形虫药物与免疫增强剂的联合应用，例如：复方新诺明+左旋咪唑。(4)抗弓形虫药物与细胞因子联合应用。(5)中药配伍例如：清酒冲剂、扶正去原汤、自拟弓形虫汤等。

发明内容

本发明的目的是克服现有治疗技术中存在的不足，提供一种疗效显著的治疗家畜弓形虫病的药物组合物。

本发明的另一目的是提供一种治疗家畜弓形虫病的注射液及其制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

本发明的治疗家畜弓形虫病的药物组合物，按重量百分比该组合物由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶18～36％

磺胺甲恶唑16～65％

甲氧苄啶7～18％

乙胺嘧啶4～14％

非甾体类抗炎药物6～16％。

所述的非甾体类抗炎药物选自乙酰基水杨酸盐类或非乙酰基水杨酸盐类或非水杨酸盐类中的任意一种或任意两种的混合物。具体选自阿司匹林、水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟苯水杨酸、双水杨酸酯、布洛芬、吲哚美辛、氟比布洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘普酮、吡罗昔康、保泰松、安乃近、双氯芬酸钠、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁、氨基比林、对乙酰氨基酚中的一种或它们当中任意两种物质的混合物。优选为水杨酸钠、安乃近、双氯芬酸钠、氨基比林、对乙酰氨基酚中的一种或它们当中任意两种物质的混合物，最优为双氯芬酸钠。

本发明的治疗家畜弓形虫病的注射液，按重量百分比该注射液由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶5～10％

磺胺甲恶唑4～20％

甲氧苄啶2～5％

乙胺嘧啶1～3％

非甾体类抗炎药物1.5～4％

聚乙二醇-400  5～10％

丙二醇10～30％

α-吡咯烷酮30～60％

抗氧化剂0.1～0.2％

金属络合剂0.01～0.02％

余量为注射用水。

所述的抗氧化剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或两种或两种以上，优选硫代硫酸钠。

所述的金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸中的一种，优选乙二胺四乙酸二钠。

治疗家畜弓形虫病的注射液的制备方法是按以下步骤进行的：

(1)将处方量的聚乙二醇-400、丙二醇和α-吡咯烷酮的混合溶液加热至40～50℃，依次加入磺胺间甲氧嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、乙胺嘧啶和非甾体类抗炎药物，搅拌至溶解完全，形成溶液；

(2)将抗氧化剂和金属络合剂溶解于适量注射用水中形成溶液；

(3)合并步骤1和步骤2所得的溶液，用氢氧化钠调pH至10.5，加注射用水至全量，搅拌30min，过滤，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。

磺胺间甲氧嘧啶是体内外抗菌作用最强的新磺胺类药，对弓形虫、球虫、白细胞原虫等有显著作用，肌注吸收良好，血中浓度高，维持作用时间近24小时。磺胺甲恶唑属中效磺胺类药物，抗菌谱与磺胺嘧啶相近，控制弓形虫病症状迅速，且能通过血脑屏障，对治疗弓形虫引发的脑炎特别有效。磺胺类药物作用于二氢叶酸合成酶，干扰合成叶酸的第一步，甲氧苄啶作用于叶酸合成代谢的第二步，选择性抑制二氢叶酸还原酶的作用，二者合用可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断。磺胺类药物与其增效剂协同抗菌作用较单药增强，对其呈现耐药菌株减少。

乙胺嘧啶：二氢叶酸还原酶抑制剂，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，最后使核酸合成减少，通过抑制细胞核的分裂而使弓形虫的繁殖受到抑制。

双氯芬酸钠为第三代灭酸类的强效非甾体抗炎镇痛药，是强效环氧化酶抑制剂，通过抑制环氧化酶，抑制体内前列腺素的合成，从而阻断炎症反应过程的中间环节，达到消炎镇痛的目的，能有效缓解各种因素引发高热症状。其疗效优于消炎痛、阿司匹林、芬必得、萘普生等其他外非甾体类抗炎药，且吸收快，副作用小，胃肠道反应比大多数非甾体抗炎药轻，耐受性好，剂量小，个体差异小，目前已广泛使用于世界120多个国家和地区。

本发明的有益效果：本发明在参考临床联合用药方案的基础上，克服现有治疗弓形虫病兽用药物的缺点，将磺胺间甲氧嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶和乙胺嘧啶联合应用，采用复合溶媒制备治疗家畜弓形虫病的长效制剂，在驱杀弓形虫的同时，防止其他病原体继发感染，从而缓解弓形虫引发的不同症和并发症。

本发明技术方案中采用了丙二醇和α-吡咯烷酮作主要溶剂，可使所制得的注射剂比仅用注射用水作溶剂的注射剂显得长效且更稳定。用本发明技术方案所得的产品经安全性试验、药效学试验、动物体内的药代动力学试验证明其产品毒副作用低，安全可靠，在推荐使用剂量的3倍以内无毒副作用，本发明所提供的产品应用范围广，主要应用于防治家畜弓形虫病，还可以用于防治家畜细菌性疾病如仔猪黄白痢、仔猪副伤寒等。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作详细说明。

实施例1

1.治疗家畜弓形虫病的药物组合物按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶  18％

磺胺甲恶唑      55％

甲氧苄啶        7％

乙胺嘧啶        14％

双氯芬酸钠      6％。

2.治疗家畜弓形虫病的注射液按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶  5％

磺胺甲恶唑      15％

甲氧苄啶        2％

乙胺嘧啶        3％

双氯芬酸钠      1.5％

聚乙二醇-400    5％

丙二醇          20％

α-吡咯烷酮     45％

亚硫酸钠        0.1％

乙二胺四乙酸二钠0.01％

余量为注射用水。

3.治疗家畜弓形虫病的注射液的制备方法是按以下步骤进行的：

(1)将聚乙二醇-400、丙二醇和α-吡咯烷酮的混合溶液加热至40℃，依次加入磺胺间甲氧嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、乙胺嘧啶和双氯芬酸钠，搅拌至溶解完全，形成溶液；

(2)将亚硫酸钠和乙二胺四乙酸二钠溶解于适量注射用水中形成溶液；

(3)合并步骤1和步骤2所得的溶液，用氢氧化钠调pH至10.5，加注射用水至全量，搅拌30min，过滤，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得治疗家畜弓形虫病的注射液。

实施例2

1.治疗家畜弓形虫病的药物组合物按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶  20％

磺胺甲恶唑      52％

甲氧苄啶        8％

乙胺嘧啶        13％

阿司匹林        7％。

2.治疗家畜弓形虫病的注射液按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶  5.5％

磺胺甲恶唑      14.5％

甲氧苄啶        2.2％

乙胺嘧啶        3％

阿司匹林        2％

聚乙二醇-400    6％

丙二醇          22％

α-吡咯烷酮     35％

亚硫酸氢钠      0.11％

乙二胺四乙酸二钠0.02％

余量为注射用水。

3.治疗家畜弓形虫病的注射液的制备方法是按以下步骤进行的：

(1)将聚乙二醇-400、丙二醇和α-吡咯烷酮的混合溶液加热至50℃，依次加入磺胺间甲氧嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、乙胺嘧啶和阿司匹林，搅拌至溶解完全，形成溶液；

(2)将亚硫酸氢钠和乙二胺四乙酸二钠溶解于适量注射用水中形成溶液；

(3)合并步骤1和步骤2所得的溶液，用氢氧化钠调pH至10.5，加注射用水至全量，搅拌30min，过滤，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。

实施例3

1.治疗家畜弓形虫病的药物组合物按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶  22％

磺胺甲恶唑      55％

甲氧苄啶        9％

乙胺嘧啶        6％

水杨酸镁        8％。

2.治疗家畜弓形虫病的注射液按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶  6％

磺胺甲恶唑      15％

甲氧苄啶        2.5％

乙胺嘧啶        1.6％

水杨酸镁        2.2％

聚乙二醇-400    7％

丙二醇          24％

α-吡咯烷酮     40％

焦亚硫酸钠      0.12％

乙二胺四乙酸二钠0.02％

余量为注射用水。

3.治疗家畜弓形虫病的注射液的制备方法是按以下步骤进行的：

(1)将聚乙二醇-400、丙二醇和α-吡咯烷酮的混合溶液加热至45℃，依次加入磺胺间甲氧嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、乙胺嘧啶和水杨酸镁，搅拌至溶解完全，形成溶液；

(2)将焦亚硫酸钠和乙二胺四乙酸二钠溶解于适量注射用水中形成溶液；

(3)合并步骤1和步骤2所得的溶液，用氢氧化钠调pH至10.5，加注射用水至全量，搅拌30min，过滤，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得治疗家畜弓形虫病的注射液。

实施例4

1.治疗家畜弓形虫病的药物组合物按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    20％

磺胺甲恶唑        50％

甲氧苄啶          10％

乙胺嘧啶          11％

二氟苯水杨酸      9％。

2.治疗家畜弓形虫病的注射液按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    5.5％

磺胺甲恶唑        14％

甲氧苄啶          2.7％

乙胺嘧啶          3％

二氟苯水杨酸      2.5％

聚乙二醇-400      8％

丙二醇            26％

α-吡咯烷酮       36％

硫代硫酸钠        0.13％

乙二胺四乙酸二钠钙0.02％

余量为注射用水。

3.治疗家畜弓形虫病的注射液的制备方法：重复实施例1的制备方法得到治疗家畜弓形虫病的注射液。

实施例5

1.治疗家畜弓形虫病的药物组合物按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    24％

磺胺甲恶唑        45％

甲氧苄啶          11％

乙胺嘧啶          10％

安乃近            10％。

2.治疗家畜弓形虫病的注射液按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    6.5％

磺胺甲恶唑        12.5％

甲氧苄啶          3％

乙胺嘧啶          2.7％

安乃近            2.7％

聚乙二醇-400      9％

丙二醇            28％

α-吡咯烷酮       32％

亚硫酸钠          0.07％

亚硫酸氢钠        0.07％

乙二胺四乙酸二钠钙0.02％

余量为注射用水。

3.治疗家畜弓形虫病的注射液的制备方法：重复实施例1的制备方法得到治疗家畜弓形虫病的注射液。

实施例6

1.治疗家畜弓形虫病的药物组合物按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    28％

磺胺甲恶唑        40％

甲氧苄啶          12％

乙胺嘧啶          9％

氨基比林          11％。

2.治疗家畜弓形虫病的注射液按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    8％

磺胺甲恶唑        11％

甲氧苄啶          3.3％

乙胺嘧啶          2.5％

氨基比林          3％

聚乙二醇-400      10％

丙二醇            30％

α-吡咯烷酮       30％

亚硫酸氢钠        0.05％

硫代硫酸钠        0.1％

乙二胺四乙酸二钠钙0.01％

余量为注射用水。

3.治疗家畜弓形虫病的注射液的制备方法：重复实施例1的制备方法得到治疗家畜弓形虫病的注射液。

实施例7

1.治疗家畜弓形虫病的药物组合物按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    32％

磺胺甲恶唑        35％

甲氧苄啶          13％

乙胺嘧啶          8％

对乙酰氨基酚      12％。

2.治疗家畜弓形虫病的注射液按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    9％

磺胺甲恶唑        10％

甲氧苄啶          3.6％

乙胺嘧啶          2.2％

对乙酰氨基酚      3.3％

聚乙二醇-400      9.5％

丙二醇            10％

α-吡咯烷酮       50％

亚硫酸钠          0.1％

硫代硫酸钠        0.06％

乙二胺四乙酸二钠钙0.01％

余量为注射用水。

3.治疗家畜弓形虫病的注射液的制备方法：重复实施例1的制备方法得到治疗家畜弓形虫病的注射液。

实施例8

1.治疗家畜弓形虫病的药物组合物按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    32％

磺胺甲恶唑        30％

甲氧苄啶          18％

乙胺嘧啶          7％

双水杨酸酯        7％

布洛芬            6％。

2.治疗家畜弓形虫病的注射液按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    9％

磺胺甲恶唑        8％

甲氧苄啶          5％

乙胺嘧啶          1.9％

双水杨酸酯        1.9％

布洛芬            1.7％

聚乙二醇-400      8.5％

丙二醇            12％

α-吡咯烷酮       48％

亚硫酸钠          0.07％

亚硫酸氢钠        0.05％

硫代硫酸钠        0.05％

环己二胺四醋酸钠  0.015％

余量为注射用水。

3.治疗家畜弓形虫病的注射液的制备方法：重复实施例1的制备方法得到治疗家畜弓形虫病的注射液。

实施例9

1.治疗家畜弓形虫病的药物组合物按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    34％

磺胺甲恶唑        25％

甲氧苄啶          15％

乙胺嘧啶          12％

氟比布洛芬        4％

苯氧基布洛芬      10％。

2.治疗家畜弓形虫病的注射液按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    9.5％

磺胺甲恶唑        7％

甲氧苄啶          4％

乙胺嘧啶          3.3％

氟比布洛芬        1％

苯氧基布洛芬      2.8％

聚乙二醇-400      7.5％

丙二醇            14％

α-吡咯烷酮       45％

硫代硫酸钠        0.2％

环己二胺四醋酸钠  0.015％

余量为注射用水。

3.治疗家畜弓形虫病的注射液的制备方法：重复实施例1的制备方法得到治疗家畜弓形虫病的注射液。

实施例10

1.治疗家畜弓形虫病的药物组合物按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    36％

磺胺甲恶唑        16％

甲氧苄啶          18％

乙胺嘧啶          14％

舒林酸            8％

托美丁            8％。

2.治疗家畜弓形虫病的注射液按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    10％

磺胺甲恶唑        4％

甲氧苄啶          5％

乙胺嘧啶          3％

舒林酸            2％

托美丁            2％

聚乙二醇-400      6.5％

丙二醇            16％

α-吡咯烷酮       50％

硫代硫酸钠        0.19％

环己二胺四醋酸钠  0.015％

余量为注射用水。

3.治疗家畜弓形虫病的注射液的制备方法：重复实施例1的制备方法得到治疗家畜弓形虫病的注射液。

实施例11

1.治疗家畜弓形虫病的药物组合物按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    18％

磺胺甲恶唑        65％

甲氧苄啶          7％

乙胺嘧啶          4％

舒林酸            1％

托美丁            5％。

2.治疗家畜弓形虫病的注射液按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    5％

磺胺甲恶唑        20％

甲氧苄啶          2％

乙胺嘧啶          1％

舒林酸            0.25％

托美丁            1.35％

聚乙二醇-400      5.5％

丙二醇            18％

α-吡咯烷酮       46％

亚硫酸钠          0.2％

N-羟基乙二胺三醋酸0.015％

余量为注射用水。

3.治疗家畜弓形虫病的注射液的制备方法：重复实施例1的制备方法得到治疗家畜弓形虫病的注射液。

实施例12

1.治疗家畜弓形虫病的药物组合物按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    18％

磺胺甲恶唑        36％

甲氧苄啶          7.2％

乙胺嘧啶          4％

芬洛芬            3％

酮基布洛芬        3％。

2.治疗家畜弓形虫病的注射液按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    5％

磺胺甲恶唑        10％

甲氧苄啶          2％

乙胺嘧啶          1％

芬洛芬            0.75％

酮基布洛芬        0.75％

聚乙二醇-400      5％

丙二醇            10％

α-吡咯烷酮       60％

亚硫酸氢钠        0.1％

N-羟基乙二胺三醋酸0.01％

余量为注射用水。

3.治疗家畜弓形虫病的注射液的制备方法：重复实施例1的制备方法得到治疗家畜弓形虫病的注射液。

实施例13

1.治疗家畜弓形虫病的药物组合物按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    18％

磺胺甲恶唑        36％

甲氧苄啶          7.2％

乙胺嘧啶          4％

水杨酸钠          2％

水杨酸胆碱镁      4％。

2.治疗家畜弓形虫病的注射液按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    5％

磺胺甲恶唑        10％

甲氧苄啶          2％

乙胺嘧啶          1％

水杨酸钠          0.5％

水杨酸胆碱镁      1％。

聚乙二醇-400      5％

丙二醇            10％

α-吡咯烷酮       60％

硫代硫酸钠        0.1％

乙二胺四乙酸二钠  0.01％

余量为注射用水。

3.治疗家畜弓形虫病的注射液的制备方法：重复实施例1的制备方法得到治疗家畜弓形虫病的注射液。

实施例14

1.治疗家畜弓形虫病的药物组合物按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    32％

磺胺甲恶唑        35％

甲氧苄啶          13％

萘普生            5％

萘普酮            15％。

2.治疗家畜弓形虫病的注射液按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    9％

磺胺甲恶唑        10％

甲氧苄啶          3.6％

萘普生            1.4％

萘普酮            4.1％

聚乙二醇-400      9.5％

丙二醇            10％

α-吡咯烷酮       50％

硫代硫酸钠        0.16％

乙二胺四乙酸二钠  0.01％

余量为注射用水。

3.治疗家畜弓形虫病的注射液的制备方法：重复实施例1的制备方法得到治疗家畜弓形虫病的注射液。

实施例15

1.治疗家畜弓形虫病的药物组合物按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    32％

磺胺甲恶唑        30％

甲氧苄啶          18％

乙胺嘧啶          7％

吡罗昔康          7％

保泰松            6％。

2.治疗家畜弓形虫病的注射液按重量百分比由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶    9％

磺胺甲恶唑        8％

甲氧苄啶          5％

乙胺嘧啶          1.9％

吡罗昔康          1.9％

保泰松            1.7％

聚乙二醇-400      8.5％

丙二醇            12％

α-吡咯烷酮      48％

硫代硫酸钠       0.17％

乙二胺四乙酸二钠 0.015％

余量为注射用水。

3.治疗家畜弓形虫病的注射液的制备方法：重复实施例1的制备方法得到治疗家畜弓形虫病的注射液。

临床疗效试验(一)

采用本发明制备的注射液用于治疗猪弓形虫病，试验动物用40日龄健康猪100头，平均体重22.6公斤，分为4个治疗组，2个对照组(治疗组每组20头，对照组每组10头)。治疗组和阳性对照组试验猪每头感染弓形虫滋养体650～1100个。从感染后4h开始，每日测温2次，上午体温超过40.0℃、下午超过40.5℃为体温升高，并以此统计稽留热，同时进行临床常规检查，连续30d。感染后12h抽腹水镜检，统计含虫量，以此作为治疗前的指标。感染48h按剂量肌肉注射试验药物，每日1次，3d为一疗程。第30d 临床检查结束时再次抽取腹水，镜检含虫量，作为治疗后的指标。

疗效评价指标：(1)死亡率。在试验期间，猪只出现弓形虫病的典型症状并死亡，尸体剖检有典型特征性病变，血液涂片姬姆萨氏液或瑞氏液染色后检验，有弓形虫存在。根据每组动物中的死亡数计算死亡率。(2)治愈率。在试验期间，猪只用药后体温、精神、食欲均恢复正常，不再出现体温升高、咳嗽、皮肤发紫等临床症状，根据这些猪只的数量计算治愈率。(3)有效率。治愈的猪以及给药后体温降低或恢复正常，食欲增加，但出现咳嗽、皮肤发绀等症状的猪，均判定为有效，据此计算有效率。(4)增重率。根据开始时及试验结束时每头猪体重，计算每头猪的增重量，然后根据此计算每组实验猪的平均增重和标准差。试验结果见表1。

由试验结果可以看出，采用本发明制备的注射液对人工感染弓形虫的试验猪治疗效果和增重率均明显优于其他药物治疗组，可明显减小因感染弓形虫带来的直接经济损失和间接经济损失。

表1本发明的注射液用于治疗猪弓形虫病的试验结果

临床疗效试验(二)

2006年6月6日，驻马店某瘦肉型猪场对25日龄的仔猪46头进行断奶，分栏后第2天仔猪食欲下降，部分仔猪出现腹泻、拉稀的现象；6月9日，出现病猪体温升高，达41℃以上，畜主用安乃近、利巴韦林、诺氟沙星、庆大霉素、痢菌净、恩诺沙星及头孢类等抗菌、止泻类药物治疗，效果不理想，至6月15日止，死亡仔猪达12头，死亡率达36％，病情得不到有效控制。

临床症状：病猪腹泻，粪便黄色粘稠，精神沉郁，食欲下降或废绝，皮毛粗糙，消瘦和可视粘膜黄染、苍白，严重者体温升高达40～41℃，呼吸困难，流鼻涕，咳嗽，肌肉震颤，摇头和腹泻；后期病猪粘膜发绀，咳嗽加剧，呼吸困难，食欲废绝，站立不稳，四肢下端及后躯出现紫红色的斑点，眼分泌物较多，极度消瘦而死亡。

剖检变化：可见肝脏肿大、出血、黄染，表面有灰白色条纹；肺部水肿或肺实质肉变，发炎的肺组织质地变硬，缺乏弹性，肺间质有白色胶样液体，部分肺与胸膜粘连；皮下大面积淤血、出血，皮下脂肪黄染、水肿；血液稀薄，凝固不良；胸腔积水；腹水增多；心、内外膜有出血点；肠壁变薄，粘膜有出血点；肠系膜淋巴结切面多汁并有灰白色坏死灶；脾脏肿大变软、色暗红有出血点；肾肿大，表面有白色斑点；膀胱粘膜增厚，有少量出血；小肠粘膜脱落并有较多出血；胃底部粘膜充血、出血等病变。

实验室诊断：

血液涂片的检查：耳静脉血抹片，在400倍的显微镜下观察。可见红细胞大部分变形，显星形或菜花样，经计数可占60％以上，还可见一定数量的圆形、卵圆形、短杆状、月牙形或点状的闪光虫体。血片染色镜检，血片染色可见红细胞周围有大小不一、形状不一的淡蓝色的虫体。经计数，红细胞感染率为60～70％。通过检查，说明仔猪已感染附红细胞体。

弓形虫的检查：取新鲜病死仔猪的肝脏、脾、及心血的抹片染色镜检，未见细菌。取肺门淋巴结触片，姬姆萨氏法染色，油镜检查，可见典型的新月形、一端尖、一端圆、胞浆为淡蓝色、胞核为紫红色的弓形虫，每个视野有1～5个虫体不等，可见仔猪已感染弓形虫病。

根据以上综合诊断分析，本病为猪附红细胞体及弓形虫混合感染。对发病仔猪按0.3mL/kg肌肉注射本发明的注射液，每天1次，连续三天；对于病程长的仔猪，再用2天；对有食欲的病猪、母猪和其它猪，用磺胺嘧啶拌料饲喂，按体重0.5g/kg，连用7天；同时，搞好猪场清洁卫生，更换被污染的饲料，灭鼠，驱虫，加强消毒。经以上措施处理后病情很快得到控制，病猪逐渐痊愈，猪群再未发病。

临床疗效试验(三)

2006年3月初，新乡市某猪场的肉猪群突然发病，存栏900多头肉猪中有50头不采食，呈昏睡状态。该场兽医曾用青霉素、链霉素、卡那霉素、安乃近等药物治疗5天，未见好转。至发病第6天，病猪多达100多头，死亡2头。经了解，该猪场发病后未采取隔离、消毒措施，猪场环境卫生差，场内还饲养狗猫。该场已免疫注射猪瘟、口蹄疫、伪狂犬病、猪链球菌、猪肺疫和猪丹毒疫苗。

临床症状：病猪(30～80kg)精神沉郁或昏睡，食欲下降或废绝，体温高达40.5～42℃，呈稽留热，双眼肿胀，结膜发炎，有眼屎或脓性分泌物，低头站立，咳嗽，呼吸困难，呈腹式呼吸。病猪喜饮水，粪干并带有粘液，个别下痢，有的病猪后肢无力，严重的耳、下腹、四肢内侧皮肤有紫斑或出血点，触摸淋巴结肿胀。

剖检变化：全身淋巴结肿大、充血和出血或有坏死灶，切面多汁，呈紫红色；肺花斑状，见有出血斑，切面多汁；脾肿大，呈棕红色，有出血点；肝肿大，表面有针尖大坏死点；肾脏变软，呈土黄色，表面有少量出血点或灰白色坏死灶，包膜不易剥离；胃粘膜出血水肿；心包、胸腔积液较多。

实验室诊断：(1)无菌取病死猪的心、肺、脾、淋巴结等病料，分别接种血平板和肉汤培养基中，于37℃培养24h后，未见细菌生长。

(2)取死猪的肝、脾、淋巴结等病料压片，用姬姆萨氏液染色后镜检，发现弓形虫滋养体，其一端钝圆，另一端较尖，胞浆为淡蓝色，核呈紫红色，偏向钝圆的一端。

(3)无菌取典型病变组织(肺、肝、肾)研磨，用生理盐水1∶10稀释制成悬液，加入青、链霉素各500IU/mL，4℃温度下放置1h，1500r/min离心5min，取上清液腹腔接种小鼠10只，每只0.2mL，同时设对照组5只，每只腹腔注射生理盐水0.2mL。1周后发现实验组小鼠全部废食，呼吸急促，腹围增大，而对照组小鼠正常。取发病小鼠腹水制成涂片，干燥后姬姆萨染色镜检，发现有大量呈弓形、月牙形或香蕉形的速殖子，同时取腹水接种普通琼脂血平板，37℃培育24h，无细菌生长。

(4)取病死猪血清和脾、淋巴结，分别用PCR方法检测PRRSV，结果阳性。

通过以上实验室检查，可诊断这次疫情为猪繁殖与呼吸综合征病毒与弓形虫混合感染所致。

综合防治措施：(1)将病猪隔离，猪舍及周边每天消毒。用1％来苏儿带猪消毒，一周2次。(2)发热病猪按0.3mL/kg肌肉注射本发明的注射液，每天1次，第1天用量加倍，连用3天；在每吨饲料中加磺胺嘧啶300g、TMP 100g，连用5天。(3)加强饲养管理，减少应激。猪舍保持通风透气，饲喂高能量、富含维生素饲料，补充青饲料。通过采取以上措施，一周后病情得到控制，病猪精神逐渐恢复正常，猪群采食正常。

临床疗效试验(四)

南阳内乡某养羊户共养羊40只，全都在春季时从本地区购入，分四棚饲养，病初，感染羊群表现为精神沉郁、呼吸急促、粪便干燥、食欲减少，有1只怀孕母羊出现流产，初始畜主以为是羊只斗殴所致未加重视，经过一段时间，发病羊群开始死亡，至就诊时共死亡4只，死亡数占发病羊群的10％。发病初期曾大剂量使用青霉素和链霉素，未见明显效果。后期又疑为疫苗应激反应，经采取一系列措施，也未见好转。据了解，该羊舍经常有老鼠出没，该养羊户家养猫2只，且羊舍就是猫窝。

临床症状：发病羊群初期均表现为明显的呼吸困难，后期则更为明显，有几只发育不良的羊曾表现为犬坐状腹式呼吸；大便干硬，耳朵发绀，体温升高至41～42℃，少数病羊出现泡沫状鼻液，最后窒息死亡；也有的出现神经症状，有1只怀孕母羊出现流产。

剖检变化：剖检2只死亡羊只，主要病理变化为肝脏肿大，表面遍布灰白色和暗黑色坏死灶；腹股沟、肠系膜淋巴结肿胀；肺部有炎症，间质增宽，切面流出泡沫状液体，边缘部分出血，肺门淋巴结肿大；肾脏紫红色。

实验室检验：(1)无菌取病变肝、肾组织，接种于普通琼脂培养基，37℃培养24h，无细菌生长。(2)无菌取发病羊群的耳静脉血3滴，制成血涂片，干燥后用姬姆萨染色，镜检，发现有香蕉形或新月形的典型弓形虫。(3)无菌取典型病变组织(肺、肝、肾)研磨，用生理盐水1∶10稀释制成悬液，加入青、链霉素各500IU/mL，4℃温度下放置1h，1500r/min离心5min，取上清液腹腔接种小鼠10只，每只0.2mL，同时设对照组5只，每只腹腔注射生理盐水0.2mL。1周后发现实验组小鼠全部废食，呼吸急促，腹围增大，而对照组小鼠正常。取发病小鼠腹水制成涂片，干燥后姬姆萨染色镜检，发现有大量呈弓形、月牙形或香蕉形的速殖子，同时取腹水接种普通琼脂血平板，37℃，培育24h，无细菌生长。

根据以上综合诊断分析，本病为弓形虫感染。防制措施：病羊按0.3mL/kg肌肉注射本发明的注射液，每天1次，第1天用量加倍，连用3天；对未发病的羊群和发病羊群，用磺胺嘧啶800mg/L饮水，同时补加口服补液盐，连用7天。用药3天后控制死亡，7天后病羊基本治愈。

Claims (5)

1.一种治疗家畜弓形虫病的注射液，其特征在于：按重量百分比该注射液由以下组分组成：

磺胺间甲氧嘧啶5～10％

磺胺甲恶唑4～20％

甲氧苄啶2～5％

乙胺嘧啶1～3％

非甾体类抗炎药物1.5～4％

聚乙二醇-400  5～10％

丙二醇10～30％

α-吡咯烷酮30～60％

抗氧化剂0.1～0.2％

金属络合剂0.01～0.02％

余量为注射用水；

所述的非甾体类抗炎药物选自阿司匹林、水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟苯水杨酸、双水杨酸酯、布洛芬、吲哚美辛、氟比布洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘普酮、吡罗昔康、保泰松、安乃近、双氯芬酸钠、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁、氨基比林、对乙酰氨基酚中的一种或它们当中任意两种物质的混合物。

2.根据权利要求1所述治疗家畜弓形虫病的注射液，其特征在于：所述的抗氧化剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或两种或两种以上。

3.根据权利要求2所述治疗家畜弓形虫病的注射液，其特征在于：所述的抗氧化剂为硫代硫酸钠。

4.根据权利要求1所述治疗家畜弓形虫病的注射液，其特征在于：所述的金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸中的一种。

5.根据权利要求4所述治疗家畜弓形虫病的注射液，其特征在于：所述的金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠。