CN101805333B - 环丙鱼藤酮及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及一种新的化合物及其制备方法和应用,具体是环丙鱼藤酮及其制备方法和应用。
背景技术
鱼藤酮是早期人们从鱼藤属等植物根部中提取分离出来的一种具有杀虫活性的化合物,是三大传统植物性杀虫剂之一[杀虫植物与植物性杀虫剂.第2版.北京:中国农业出版社,2004]。由于鱼藤酮的杀虫谱广、残留期短、不易产生抗药性、对人畜安全和有利于促进生态平衡等优点,使得鱼藤酮作为绿色农药具有很大开发潜力[中国植物性农药开发前景.农药,2003,42(3):1]。
本发明以鱼藤酮为原料合成一种结构新颖的环丙鱼藤酮,并将所得化合物进行结构表征、活性和稳定性测试。初步生物活性研究结果显示:环丙鱼藤酮具有较好的抗肿瘤活性和稳定性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种环丙鱼藤酮。环丙鱼藤酮具有式I所示化学结构式:
本发明还提供了式I所示的化合物的制备方法,其特征在于,具有式I所示结构式的化合物的制备方法是鱼藤酮与氧硫叶立德反应得到:
本发明还提供了式I所示的化合物的晶体结构。环丙鱼藤酮晶体属单斜晶系,手性空间群为P21。环丙鱼藤酮晶体结构原子编号如下:
本发明还提供了式I所示的化合物具有抗肿瘤活性,可用于制备抗肿瘤药物。
本发明与现有技术相比具有如下优点:
1.首次选择氧硫叶立德与鱼藤酮反应制备新化合物——环丙鱼藤酮:
2.首次测定了式I所示的化合物的晶体结构。环丙鱼藤酮晶体属单斜晶系,手性空间群为P21。
3.环丙鱼藤酮对于人宫颈癌细胞(Hela细胞)、人肝癌细胞(Bel 7402细胞)、人鼻咽癌细胞(CNE 2细胞)等具有良好的抑制活性,用于制备抗肿瘤药物。
附图说明
图1是环丙鱼藤酮晶体的分子结构。
图2是环丙鱼藤酮晶体的晶体堆积图。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1环丙鱼藤酮的制备
氧硫叶立德的制备:三口瓶中加入2g NaH和10mL石油醚,氮气保护下搅拌10min,然后倾倒出石油醚,再重复洗两次,进行抽真空,直至石油醚完全除去。然后向三口瓶中加入0.05mol三甲基碘化亚砜,氮气保护,20℃下搅拌4h,得乳白色乳状液,即氧硫叶立德。
0.02mol鱼藤酮溶解到20mLDMF中,在氮气保护下加入到自制的氧硫叶立德中,20℃下反应30min,反应液用饱和食盐水洗,过滤得粗产品;无水乙醇重结晶,得产品,收率85.5%,m.p.132~134℃,[α]20D=-52.5(c=0.2,CHCl3);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(d,1H,1a-CH3),1.76(s,3H,9-CH3),1.93(b,2H,1-CH2),3.01(m,1H,3-CH2),3.36(m,1H,3-CH2),3.63(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OCH3),4.21(d,1H,J=11.6Hz,2-CH2),4.35(d,1H,J=11.6Hz,2-CH2),4.94(s,1H,=CH2),5.08(s,1H,=CH2),5.32(t,1H,J=8.0Hz,2-CH),6.26(d,1H,J=8.4Hz,7-H),6.44(s,1H,4-H),6.49(s,1H,7-H),7.64(d,1H,J=8.4Hz,6-H),12.7(d,1H,J=10.4Hz,OH)。
实施例2环丙鱼藤酮的晶体结构
(1)X-射线结构测定
选取0.46mm×0.45mm×0.34mm的单晶,在BRUKER SMART APEX 1000CCD衍射仪上收集衍射数据,利用石墨单色器单色化了的Mo Kα射线(λ=0.071073nm),在173K下以 扫描方式收集衍射数据,在2.4°≤θ≤27.0°范围收集10383个数据,其中独立衍射点4526个,可观测点3930个。然后运用Bruker的SAINTPLUS程序将数据还原,同时运用SADABS程序进行经验吸收校正。应用SHELXS-97和SHELXL-97程序[Sheldrick,G.M.SHELXS97 and SHELXL97,University of Germany,1997]直接法解析和精修结构。所有的非氢原子采用全矩阵最小二乘法进行结构精修。所有非氢原子都做各向异性精修。理论加氢,氢原子各向同性热参数修正。环丙鱼藤酮的分子式为C24H24O6,分子量408.43,晶体属单斜晶系,空间群P21;a=0.83783(4)nm,b=2.14724(11)nm,c=1.13095(6)nm,Z=4,V=2.03443(18)nm3,Dc=1.333g/cm3,F(000)=864,μ=0.096mm-1,3930个可观测点[I>2σ(I)],可观测点精修最终偏离因子R=0.0926,wR=0.0988。晶体数据与结构参数见表1。
表1.环丙鱼藤酮的晶体数据与结构参数
(2)环丙鱼藤酮晶体结构
环丙鱼藤酮各原子坐标和各向同性位移参数、键长、键角、原子堆积参数和氢键见表2~表6。
Ueq is defined as one third of the trace of the orthogonalized Uij tensor.
表3.环丙鱼藤酮的键长
表4.环丙鱼藤酮的键角
环丙鱼藤酮晶体的分子结构如图1所示;晶胞堆积图如图2所示。
环丙鱼藤酮中形成分子内氢键,构成六元环。晶体属单斜晶系,手性空间群P21。
实施例3环丙鱼藤酮的抗肿瘤活性
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法,是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2,5-二苯基溴化四氮唑;3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide,MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒(formazon),而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后,在一定波长下用酶标仪测定光密度值,既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2.抗肿瘤活性实验
试样:环丙鱼藤酮。
细胞系:宫颈癌细胞系Hela;肝癌细胞系Bel 7402;鼻咽癌细胞系CNE 2(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
试剂:噻唑蓝(MTT)、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司);胰酶(美国AMRESCO公司);96孔培养板(美国英杰生命技术公司);二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
仪器:HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司);XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司);Multiskan MK3型酶标仪(美国Thermo公司);超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
实验操作:试样对于Hela细胞、Bel 7402细胞和CNE 2细胞的测试。每种细胞的实验操作过程相同,一次实验过程中,每种试样设置5个浓度梯度(0.025μmol/mL、0.05μmol/mL、0.1μmol/mL、0.25μmol/mL和0.5μmol/mL),每个浓度四个平行试样,每组实验平行3次,并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值,检测波长570nm。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算:
2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归,利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。环丙鱼藤酮对于Hela细胞、Bel 7402细胞和CNE 2细胞的IC50分别为131.6μmol/L、71.2μmol/L和71.8μmol/L。
测试结果显示,被测试的环丙鱼藤酮对于人宫颈癌细胞(Hela细胞)、人肝癌细胞(Bel 7402细胞)、人鼻咽癌细胞(CNE 2细胞)等具有良好的抑制活性,可用于制备抗肿瘤药物。
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