CN101795701A - 用于治疗神经元代谢减退的乙酰coa羧化酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用乙酰CoA羧化酶(ACC)抑制剂治疗，预防，抑制或缓解与神经元代谢减退相关的疾病和/或因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的方法，所述疾病诸如，例如，与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)，轻度认知缺损(MCI)，阿尔茨海默病，帕金森病，弗里德赖希共济失调症(FRDA)，GLUT1-缺乏性癫痫症，矮怪病和Rabson-Mendenhall综合征，冠状动脉旁路移植术(CABG)痴呆，麻醉诱导的记忆丧失，亨廷顿舞蹈病等。

Description

用于治疗神经元代谢减退的乙酰COA羧化酶抑制剂
发明领域
本发明涉及治疗阿尔茨海默病，轻度认知缺损和与神经元代谢减退相关的其它疾病，包括帕金森病，亨廷顿舞蹈病和癫痫症的治疗剂领域。
发明背景
许多疾病与神经元葡萄糖代谢减退相关并且存在对治疗这些疾患的需求。本发明的化合物可以用于治疗这些疾患。
阿尔茨海默病(AD)为一种主要影响中老年人的进行性神经变性病症。在1984年，Blass和Zemcov(Blass和Zemcov 1984)提出了因胆碱能神经元亚群中代谢速率下降导致的AD。然而，已经明确AD并不限于胆碱能系统，而涉及许多类型的传递系统和几个分散的脑区域。代谢速率下降表现为与葡萄糖利用减少相关。脑成像技术已经揭示出AD患者的脑中放射性标记的葡萄糖摄取下降并且这些缺陷可以在痴呆临床征兆出现前充分检测到(Reiman，Caselli等1996)。大脑葡萄糖代谢的测定表明在AD中葡萄糖代谢减少20-40％，从而导致ATP处于临界的低水平。
葡萄糖代谢减少的原因仍然无法确定，但可能涉及淀粉样前蛋白(APP)加工。改变APP加工的突变涉及早期发作的AD。早期发作的病例在60岁前发生，并且在许多病例中与三种基因中的突变相关：APP，早老素1(PS1)和早老素2(PS2)。这些基因中的突变导致APP蛋白质异常加工(就综述而言参见(Selkoe 1999))。如果得到验证，那么这些病理性突变导致大脑葡萄糖代谢的早期缺陷。APP670/671上隐藏双重突变(“瑞典突变”)的个体表现出颞叶中的葡萄糖代谢病理性下降，通常在此后痴呆的临床表现明显。携带APP V717F转基因的小鼠表现出大脑葡萄糖代谢的区域性缺陷。此外，早老素基因中的突变可以直接增加对葡萄糖丧失的易感性。
补偿AD的大脑代谢率降低的尝试已经得到了一些成功。AD患者中血清酮体水平升高提高了认知评分(Reger，Henderson等2004)。然而，这一报导的方法需要给予大量的脂肪以便生成足够水平的酮体。因此，对可以升高酮体水平，但无需较大脂肪消耗的化合物存在需求。
帕金森病(PD)为AD后的第二种最常见的神经变性疾病。PD的特征在于运动异常，包括颤动，肌肉僵硬，无法随意运动和体位不稳定。PD的主要神经病理学特征为黑质致密部(SNpc)中的多巴胺能神经元缺失。
尽管散在PD的原因尚无法确定，但是几线证据提示氧化磷酸化缺陷可能促成其发病机制。例如，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)阻断线粒体电子传递链的复合物I(NADH-泛醌氧化还原酶)并且导致PD的典型症状和多巴胺能神经元缺失。还报导了在PD组织中复合物I活性的下降。这一缺陷并非仅限于脑，而还在来自PD患者的血小板中发现。
D-β-羟基丁酸酯(BHB)为肝细胞产生的酮体并且由星形细胞产生至较低的程度。在葡萄糖供给受限，诸如在饥饿过程中时，BHB作为脑至能量可替代来源起作用。已经发现BHB通过促进氧化磷酸化防止MPTP-相关复合物I抑制(Tieu，Perier等2003)。
FRDA为特征在于进行性共济失调，肥大性心肌病，胰岛素抵抗性糖尿病早期发作，慢性衰弱病和早产儿死亡的退行性疾病。FRDA为弗氏共济失调蛋白、即210个氨基酸核-编码的线粒体蛋白质缺乏导致的遗传性障碍。该蛋白质水平低的原因在于内含GAA重复单元扩展，从而导致mRNA水平下降。FRDA患者表现出线粒体酶乌头酸酶活性下降。乌头酸酶负责将柠檬酸盐转化成异柠檬酸盐，即Krebs(也称作柠檬酸或TCA)循环中的第一步。认为人体患者弗氏共济失调蛋白的缺乏主要导致TCA循环中的缺陷。
近期工作显示血液酮体升高、即对禁食的正常反应可以增加线粒体柠檬酸盐和异柠檬酸盐水平，由此克服FRDA中发现的乌头酸酶阻滞。基于酮体的疗法可以为这类患者提供有效治疗。
GLUT1-缺乏性癫痫症的特征在于婴儿癫痫发作(infantileseizures)，延缓发育和具有精神发育迟滞的获得性小头畸型。GLUT1-缺乏性癫痫症因GLUT1基因中的几种类型突变导致。葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)为负责将葡萄糖从血流转运入脑的主要蛋质白。在标准膳食条件下，脑几乎完全取决于用于能量的血糖。然而，在某些情况中，诸如饥饿，酮体可以提供不同于葡萄糖的能量来源。酮体不依赖于用于转运入脑的GLUT1，且由此可以提供GLUT1-缺乏综合征中的能量。酮体疗法由此可以变成用于这些患者毕生治疗的实际方法。
矮怪病和Rabson-Mendenhall综合征为特征在于胰岛素抵抗，持久性高血糖症和生长迟缓的罕见疾病。受试者几乎不可能存活超过20岁。这些综合征因胰岛素受体基因中的突变导致，从而降低了对胰岛素的受体亲和力。目前的治疗包括给予增加剂量的胰岛素(达每天几千个单位)。这种治疗仅产生微弱的效果，这是因胰岛素难以结合其受体所致。已经证实酮体模拟PDH多酶复合物的胰岛素刺激作用，由此增加Krebs TCA循环代谢物水平，增加ATP形式的能量输出和提高代谢效率。富含酮或生酮膳食可以验证对这些疾患的有效治疗。
大量其它疾病和综合征与神经元代谢减退相关。这类疾患包括与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)，轻度认知缺损(MCI)，冠状动脉旁路移植术(CABG)痴呆，麻醉诱导的记忆丧失，亨廷顿舞蹈病等。显而易见代谢干预可以辅助患有这类疾病的人。这类疗法目前尚未得到。
乙酰基-辅酶A羧化酶(ACC)(EC 6.4.1.2)催化乙酰基-CoA的羧化而产生丙二酰-CoA。
ATP+乙酰基-CoA+HCO3-＝ADP+磷酸盐+丙二酰-CoA
通过产生丙二酰-CoA，ACC在调节脂肪酸合成中起关键作用。丙二酰-CoA抑制肉毒碱软脂酰转移酶I，由此阻断脂肪酸的氧化。在没有丙二酰-CoA存在下，脂肪酸氧化可以不受调节进行并且导致酮体产生。在哺乳动物中，存在ACC的两种同种型，ACC1和ACC2。ACC1在脂肪生成组织中表达(例如肝，脂肪细胞，泌乳乳腺等)。在这些组织中，ACC产生的丙二酰-CoA用于通过脂肪酸合酶复合物(FAS)生物合成长链脂肪酸。这些长链脂肪酸随后可以被引入三酰基甘油酯类和磷脂类。相反，ACC2大部分在心脏和骨骼肌中表达，并且在这些组织中，丙二酰-CoA主要作为脂肪酸氧化有效抑制剂起作用(就综述而言参见(Tong 2005))。
改造成可携带敲除的ACC肌肉形式ACC2的小鼠已经显示出ACC抑制具有许多代谢结果。由于缺乏ACC活性，所以这些动物在其心脏和骨骼肌中的丙二酰-CoA水平显著降低。作为丙二酰-CoA耗尽的结果，尽管消耗更多的食物(食欲过盛)，但是ACC2-/-小鼠展示出连续脂肪酸氧化，体脂量和体重下降。它们还不受高脂肪/高碳水化合物膳食诱发的糖尿病和肥胖侵害。这些观察结果提示ACC2的抑制剂可以一般为针对肥胖，糖尿病和代谢综合症的新的治疗剂。此外，尽管消耗高碳水化合物/高脂肪膳食，但是这些小鼠表现出胰岛素和葡萄糖降低，而同时酮体水平升高(Abu-Elheiga，Oh等2003)。
本发明者预先已经证实口服给予中链甘油三酯类(MCT)诱导酮病改善了可能为轻度到中度阿尔茨海默病受试者的认知性能(美国专利US 6,835,750；{Reger，2004#136}。然而，这种治疗需要给予大量MCT并且导致一定程度的肠紊乱。需要解决与MCT给药相关的问题。
对治疗诸如与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)，轻度认知缺损(MCI)，阿尔茨海默病，帕金森病，弗里德赖希共济失调症(FRDA)，GLUT1-缺乏性癫痫症，矮怪病和Rabson-Mendenhall综合征，冠状动脉旁路移植术(CABG)痴呆，麻醉诱导的记忆丧失，亨廷顿舞蹈病等这类病症存在巨大需求。例如，目前治疗阿尔茨海默病的方法对减缓几乎无能为力或几乎无法治疗该病。
发明概述
本发明在一个实施方案中包括治疗因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的方法，其中所述治疗包括对有此需要的患者给予包含能够抑制乙酰CoA羧化酶的化合物的药物组合物，所述化合物用量足以导致患者高酮血症，从而产生用于脑中能量的酮体。在一个实施方案中，患者体内D-β-羟基丁酸酯的水平升至约0.1-50mM；升至约0.2-20mM；升至约0.3-5mM；升至约0.5-2mM；升至约1-10mM。
本发明的另一个实施方案包括为使用能够升高酮体浓度的化合物治疗而选择患者的方法，该方法包括下列步骤(无具体顺序)；选择具有因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的患者；测定患者的载脂蛋白E基因型；和为不存在APOE4的患者提供包含乙酰CoA羧化酶抑制剂的药物组合物，所述抑制剂的用量有效治疗因神经元代谢减退导致的认知功能缺失。
在本发明的一个实施方案中，所述认知功能缺失和/或神经元代谢减退由与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)，轻度认知缺损(MCI)，阿尔茨海默病，帕金森病，弗里德赖希共济失调症(FRDA)，GLUT1-缺乏性癫痫症，矮怪病和Rabson-Mendenhall综合征，冠状动脉旁路移植术(CABG)痴呆，麻醉诱导的记忆丧失和/或亨廷顿舞蹈病导致。在本发明的另一个实施方案中，患者的载脂蛋白E基因型为APOE4(-)。本发明还包括药物组合物，在患者食用其中碳水化合物摄入量不受限的膳食时，该组合物导致患者高酮血症。
在另一个实施方案中，合适的乙酰CoA羧化酶抑制剂可以为如下化合物中的一种或多种：[(3R)-1-[1-(蒽-9-羰基)哌啶-4-基]哌啶-3-基]-吗啉-4-基甲酮(本文也称作(R)-蒽-9-基(3-(哌啶-1-羰基)-1，4′-联哌啶基-1′-基)甲酮)(CP 640186)；CP-610432(S-1′-(蒽-9-羰基)-N，N-二乙基-1，4′-联哌啶基-3-甲酰胺)；CP-610431(R-1′-(蒽-9-羰基)-N，N-二乙基-1，4′-联哌啶基-3-甲酰胺)；CP-497485(1′-(蒽-9-羰基)-N，N-二乙基-1，4′-联哌啶基-3-甲酰胺)；5-(1-{[(2-{[N-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁基)-5-(6-氨基八氢-9H-嘌呤-9-基)-4-(羟基-2-[(膦酰氧基)四氢呋喃-2-基]甲基二氢二磷酸酯-β-丙氨酰基]氨基}乙基)硫(thio)]乙酰基}-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酸苯基甲酯；5-(十四烷氧基)-2-呋喃-甲酸(TOFA；3，3-二甲基己酸酯单酸甘油酯(AC-0417-9)；MEDICA16(β，β，β’，β’-四甲基十六烷酸)；ESP-55016(8-羟基-2，2，14，14-四-甲基十五烷二酸)；S2E((+)-p-[1-对-叔-丁基苯基)-2-氧代-4-吡咯烷基]甲氧基苯甲酸)和1S，2S，3E，5R，6S，11S，14S，15R，16R，17S，18S)-15，17-二羟基-5，6，16-三甲氧基-2，14，18-三甲基-11-苯基-12，19-二氧杂双环[13.3.1]十九-3-烯-13-酮(Soraphen A)；1′-N-氯乙酰氨基-生物素苄酯(CABI)。
发明详述
本发明新的见解在于抑制乙酰CoA羧化酶将会治疗，预防，抑制或缓解与代谢减退相关的疾病和/或因神经元代谢减退导致的认知功能缺失，诸如与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)，轻度认知缺损(MCI)，阿尔茨海默病，帕金森病，弗里德赖希共济失调症(FRDA)，GLUT1-缺乏性癫痫症，矮怪病和Rabson-Mendenhall综合征，冠状动脉旁路移植术(CABG)痴呆，麻醉诱导的记忆丧失，亨廷顿舞蹈病等等。
本发明描述了通过对哺乳动物给予乙酰CoA羧化酶的抑制剂诱导高酮血症且由此增加循环酮体水平。酮体，特别是β-羟基丁酸酯(βHB)和乙酰乙酸酯在大脑神经元发育和健康中起关键作用。许多研究已经证实用于发育中的哺乳动物新生脑的优选基质为酮体。存在大量证据证明酮体以浓度依赖性方式为成年人，甚至于在中老年人脑所利用。酮体补充脑中葡萄糖的能力已经用于治疗脑葡萄糖利用率低的疾患。Glut-1为将葡萄糖转运入中枢神经系统(CNS)的组成型葡萄糖。脑的高葡萄糖需求要求存在GLUT-1基因的两种功能性拷贝。如果GLUT-1的一种拷贝为非功能性的，那么它导致GLUT-1缺乏综合征。在发育过程中产生的低葡萄糖水平导致婴儿癫痫发作，发育迟缓和小头畸型。可以通过经给予生酮膳食增加血清酮水平来实现这些症状的部分缓解。
本发明者新的见解在于诱导酮病将会缓解于神经元葡萄糖利用下降相关的疾患，并且乙酰CoA羧化酶抑制剂会造成酮病，与患者的代谢状态无关。
完整地引入本文作为参考的是优先权申请美国临时申请号US60/917,886，标题为“Inhibitors of Acetyl-CoA Carhoxylase forTreatment of Hypometabolism”并且在2007年5月14日提交；美国专利US6,835,750，2002年5月20日提交的标题为“Use of MediumChain Triglycerides for the Treatment and Prevention ofAlzheimer′s Disease and Other Diseases Resulting from ReducedNeuronal Metabolism”；美国专利申请号US11/021,920，2004年12月22日提交的标题为“Use of Medium Chain Triglycerides for theTreatment and Prevention of Alzheimer′s Disease and OtherDiseases Resulting from Reduced Neuronal Metabolism II”；2006年1月13日提交的美国专利申请号US 11/331,673，标题为“Use ofMedium Chain Triglycerides for the Treatment and Prevention ofAlzheimer′s Disease and Other Diseases Resulting from ReducedNeuronal Metabolism”；2006年12月14日提交的美国专利申请号US 11/611,114，标题为“Compositions and Methods for Improvingor Preserving Brain Function”；2007年6月29日提交的美国专利申请号US 11/771,431，标题为“Combinations of Medium ChainTriglycerides and Therapeutic Agents for the Treatment andPrevention of Alzheimer’s Disease and Other Diseases Resultingfrom Reduced Neuronal Metabolism”；2005年5月3日提交的美国专利申请号US 11/123,706，标题为“Method for Reducing Levelsof Disease Associated Proteins”；2006年6月15日提交的美国专利申请号US 11/424,429，标题为“Method to Reduce OxidativeDamage and Improve Mitochondrial Efficiency”；和2008年2月26日提交的美国专利申请号US 12/064,850，标题为“Use ofKetogenic Compounds for Treatment of Age-Associated MemoryImpairment”。
在一个实施方案中，本发明包括治疗因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的方法，其中所述治疗包括对有此需要的患者给予包含能够抑制乙酰CoA羧化酶(ACC)的化合物的药物组合物，所述化合物的用量足以导致患者高酮血症，从而产生用于脑中能量的酮体。包含能够抑制ACC的化合物的药物组合物的治疗有效量可以为足以产生期望的抗痴呆作用的任意用量或剂量，并且部分取决于疾患的严重性和阶段，患者的大小和病情以及本领域技术人员易于公知的其它因素。该剂量可以作为单剂量或几次剂量，例如在几周过程中分次给予。
在一个实施方案中，通过口服给予药物组合物。在另一个实施方案中，通过静脉内给予药物组合物。药物组合物的口服给药和静脉内药物组合物溶液的制备为本领域技术人员众所周知。
本发明药物组合物的口服和静脉内给药产生高酮血症。高酮血症甚至在有葡萄糖存在的情况下也产生用于脑中的能量的酮体。此外，高酮血症导致大脑血流显著(39％)增加。已经报导高酮血症减轻与正常人全身低血糖症相关的认知功能障碍。全身低血糖症不同于AD中发生的葡萄糖代谢局部缺陷。
本发明还提供了治疗或预防因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的治疗剂，包括对有此需要的患者给予的包含能够抑制乙酰CoA羧化酶(ACC)的化合物的药物组合物，所述化合物的用量足以导致患者高酮血症，从而产生用于脑中能量的酮体。在一个优选的实施方案中，将治疗剂提供在便利给药的组合物制剂中，其包括并入各种容器的剂量单位。优选以有效量给予治疗剂的剂量，以便产生足以增加患有因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的患者认知能力的酮体浓度。例如，使血液酮体水平升至约0.1-50mM，升至约0.1-50mM(直接或通过尿排泄测定在约5mg/dL-约160mg/dL的范围)，升至约0.2-20mM，升至约0.3-5mM，升至约0.5-2mM，不过，变化一定根据例如制剂和宿主的不同而发生。可以通过几种本领域技术人员众所周知的方法检测乙酰CoA羧化酶抑制诱导的酮病。
已经研发了用于监测酮体的几种方法并且包括：尿浸渍片，实验室读数和毛细管β-羟基丁酸酯(BHB)计量器。尿浸渍片仅测定乙酰乙酸酯(ACA)，但不测定酮病过程中最普遍的酮BHB。实验室方法一般使用酶显色反应并且可以用于测定BHB，ACA或它们两者的水平，这类试验最为准确。毛细管BHB计量器可以对全血使用并且仅测定BHB，但这些计量器用于对血滴测定并且无需抽血。这些方法中的任意一种可以用于测定如本申请中所述的酮病。BHB与ACA的典型比例约为3∶1。BHB和总酮体浓度水平的转化可以由本领域技术人员进行。能够抑制ACC的化合物的有效剂量对本领域技术人员而言显而易见。
便利的单位剂量容器和/或制剂包括片剂，胶囊，锭剂，药片，硬糖，营养棒，营养饮料，计量喷雾剂，霜剂和栓剂等。可以将组合物与药学上可接受的赋形剂，诸如明胶，油和/或其它药学活性剂合并。例如，可以将组合物有利地与其它不同于本发明主题化合物的治疗或预防剂合并和/或联用。在许多情况中，与本发明主题的组合物联合给药提高了这类活性剂的功效。例如，可以将化合物有利地与抗氧化剂、提高葡萄糖利用效率的化合物及其混合物联用(例如，参见Goodman等1996)。
给予患者的适当剂量可以由本领域技术人员确定。特别地，本领域中存在许多对用于抑制哺乳动物ACC的适当剂量的指导原则，即使并非本文涉及的所有化合物。例如，可以通过对予哺乳动物，诸如小鼠以不同水平给药并且测定给药后在血液中的产生的D-β-羟基丁酸酯适当水平确定本文教导的每种化合物用于预防或治疗这类因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的适当剂量。这类数据可以推广至人。D-β-羟基丁酸酯在血液中的水平的适当水平可以为，例如约0.1-50mM(直接或通过尿排泄测定在约5mg/dL-约160mg/dL的范围)，更优选升至约0.2-20mM，再优选升至约0.3-5mM，进一步优选升至约0.5-2mM。本发明者发现在一个实施方案中，例如，至少约0.2mM的D-β-羟基丁酸酯血中水平可有效治疗因神经元代谢减退导致的认知功能缺失。在其它实施方案中，至少约0.1mM，至少约0.2mM，至少约0.25mM，至少约0.3mM，至少约0.35mM，至少约0.4mM，至少约0.45mM，至少约0.5mM，至少约0.55mM，至少约0.6mM，至少约0.7mM，至少约0.8mM，至少约0.9mM和/或至少约1mM的D-β-羟基丁酸酯血中水平可有效治疗因神经元代谢减退导致的认知功能缺失。
在某些实施方案中，患者D-β-羟基丁酸酯的血中水平升至约0.1-50mM；升至约0.2-20mM；升至约0.3-5mM；升至约0.5-2mM；或升至约1-10mM。
本发明还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的如本文所述的化合物与药学上可接受的载体的组合。该组合物包含与一种或多种无毒性药学上可接受的载体一起配制的本发明化合物。可以将药物组合物配制成可以以固体或液体形式的口服给药或用于非肠道注射或直肠给药。
本文所用的术语“治疗上可接受的载体”意旨无毒性的固体，半固体或液体填充剂，稀释剂，包囊材料或任意类型的配制助剂。治疗上适当的赋形剂的实例包括糖类；纤维素及其衍生物；油，二醇类；溶液；缓冲剂，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，矫味剂和芳香剂等。可以通过非肠道，脑池内，口服，直肠或腹膜内给予这些治疗组合物。
用于本发明化合物口服给药的液体剂型包括与乳剂，微乳，溶液，混悬液，糖浆剂和酏剂相同的制剂。除所述化合物外，液体剂型中还可以包含稀释剂和/或增溶剂或乳化剂。除惰性稀释剂外，口服组合物中还可以包括湿润剂，乳化剂，甜味剂，矫味剂和芳香剂。
本发明化合物的可注射制剂包括无菌可注射的水和油溶液，混悬液或乳剂，它们中的任意种均可以任选使用非肠道适合的稀释剂，分散剂，湿润剂或助悬剂配制。可以通过截留细菌的滤器过滤来对可注射制剂灭菌或使用在可注射介质中溶解或分散的灭菌剂配制。
本发明化合物抑制ACC可以通过使用具有水溶性差的晶体或非晶形物质的液体混悬液延缓。化合物的吸收速率取决于其溶出度，由此反过来依赖于其结晶性。可以通过将化合物溶于或悬浮于油中延缓非肠道给药的化合物吸收。还可以通过用生物可降解的聚合物给化合物包微型胶囊制备这些化合物的可注射长效剂型。根据化合物与聚合物的比例和所用聚合物的性质的不同，可以控制释放速率。还通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳内制备长效可注射制剂。
用于本发明化合物口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和颗粒。在这类剂型中，将化合物与至少一种惰性的治疗上合适的赋形剂混合，诸如载体，填充剂，增量剂，崩解剂，溶解延缓剂，湿润剂，吸收剂或润滑剂。就胶囊，片剂和丸剂而言，赋形剂还可以包含缓冲剂。可以通过混合化合物与在常温下为固体，而在直肠中为流体的适当的无刺激性赋形剂制备用于直肠给药的栓剂。
可以使用上述赋形剂中的一种或多种给本发明的化合物包微型胶囊。可以使用包衣衣料和壳，诸如肠溶和释放控制材料制备固体剂型片剂，锭剂，胶囊，丸剂和颗粒。在这些剂型中，可以将化合物与至少一种惰性稀释剂混合并且可以任选包含压片润滑剂和助剂。胶囊还可以任选包含遮光剂，其在肠道期望部分中延缓释放化合物。
透皮贴剂具有将本发明化合物受控递送至身体的附加优点。通过将化合物溶于或分散于适当的介质制备这类剂型。吸收促进剂也可以用于增加化合物通过皮肤的流量，并且可以通过配置速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中控制吸收速率。
本发明的化合物可以以药学上可接受的衍生自无机酸或有机酸的盐，酯类或酰胺类的形式使用。本文所用的术语“药学上可接受的盐，酯类或酰胺类”包括式(I)的化合物的盐，zwitterions，酯类或酰胺类，在合理的医学判断范围内，它们适用于接触人和低级动物组织，但无过度的毒性，刺激性，过敏反应等，符合合理的有益/风险比且对其所意欲的应用而言有效。
药学上可接受的盐为本领域众所周知的。可以在最终的化合物分离和纯化过程中制备盐，或可以通过使化合物的氨基与适当的酸反应单独制备所述盐。有代表性的盐包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，甲酸盐，羟乙基磺酸盐，富马酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，草酸盐，马来酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐，谷氨酸盐，对-甲苯磺酸盐，十一酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐等。还可以用烷基氯化物，溴化物和碘化物，诸如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，十二烷基，肉豆蔻基，硬脂基等使化合物的氨基季铵化。本发明关注式(I)氮上形成的药学上适当的盐。
可以通过以对患者给予治疗有效量的这类用量和这类时间的本发明化合物治疗或预防患者的病症一定会达到期望的效果。术语“治疗有效量”意旨通过以适合于任意医学治疗的合理有益/风险比抑制ACC有效改善病症的式(I)化合物的足够用量。用于任何具体患者的具体治疗有效剂量水平取决于各种因素，包括所治疗的病症和该病症的严重性；所用化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；给药时间；给药途径；排泄速率；治疗期限和联用或伴随疗法中的药物。
必须以单剂量或分次剂量抑制ACC的作用的本发明化合物的总每日剂量可以为例如约0.1-50mg/kg体重的用量。在更优选的范围中，本发明的化合物以约1-25mg/kg体重的单剂量或分次剂量抑制ACC的作用。单剂量组合物可以包括构成每日剂量的本发明化合物的这类用量或其再分的多次剂量。一般而言，治疗方案包括对有这类治疗需要的患者给予约1mg-约1000mg化合物/天的单剂量或多次剂量。
在一个实施方案中，能够抑制ACC的化合物有效治疗和/或预防因神经元代谢减退导致的认知功能缺失。在某些实施方案中，所述认知功能缺失和/或神经元代谢减退因阿尔茨海默病或轻度认知缺损导致。在其它实施方案中，认知功能缺失和/或神经元代谢减退因疾病中的神经元代谢减退导致，所述疾病诸如与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)，轻度认知缺损(MCI)，阿尔茨海默病，帕金森病，弗里德赖希共济失调症(FRDA)，GLUT1-缺乏性癫痫症，矮怪病和Rabson-Mendenhall综合征，冠状动脉旁路移植术(CABG)痴呆，麻醉诱导的记忆丧失，和/或亨廷顿舞蹈病。
在一个实施方案中，本发明药物组合物中的任意种的应用在患者食用其中碳水化合物摄入量不受限的膳食时导致患者高酮血症。高酮血症甚至在存在葡萄糖的情况下也产生用于脑中能量的酮体。另外，高酮血症导致大脑血流显著(39％)增加。
尽管在本文的其它部分更完整地讨论了合适的ACC抑制剂，但是典型的乙酰CoA羧化酶抑制剂可以包括下列化合物中任意种的一种或多种：[(3R)-1-[1-(蒽-9-羰基)哌啶-4-基]哌啶-3-基]-吗啉-4-基甲酮(本文也称作(R)-蒽-9-基(3-(哌啶-1-羰基)-1，4′-联哌啶基-1′-基)甲酮)(CP 640186)；CP-610432(S-1′-(蒽-9-羰基)-N，N-二乙基-1，4′-联哌啶基-3-甲酰胺)；CP-610431(R-1′-(蒽-9-羰基)-N，N-二乙基-1，4′-联哌啶基-3-甲酰胺)；CP-497485(1′-(蒽-9-羰基)-N，N-二乙基-1，4′-联哌啶基-3-甲酰胺)；苯基甲基5-(1-{[(2-{[N-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁基)-5-(6-氨基八氢-9H-嘌呤-9-基)-4-(羟基-2-[(膦酰氧基)四氢呋喃-2-基]甲基二氢二磷酸酯-β-丙氨酰基]氨基}乙基)硫]乙酰基}-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酸酯；5-(十四烷氧基)-2-呋喃-甲酸(TOFA)；3，3-二甲基己酸酯单酸甘油酯(AC-0417-9)；MEDICA 16(β，β，β’，β’-四甲基十六烷酸)；ESP-55016(8-羟基-2，2，14，14-四-甲基十五烷二酸)；S2E((+)-对-[1-对-叔-丁基苯基)-2-氧代-4-吡咯烷基]甲氧基苯甲酸)；和1S，2S，3E，5R，6S，11S，14S，15R，16R，17S，18S)-15，17-二羟基-5，6，16-三甲氧基-2，14，18-三甲基-11-苯基-12，19-二氧杂双环[13.3.1]十九-3-烯-13-酮(Soraphen A))；1′-N-氯乙酰氨基-生物素苄酯(CABI)。
本领域技术人员可以确定这些典型化合物各自的适当剂量。就[(3R)-1-[1-(蒽-9-羰基)哌啶-4-基]哌啶-3-基]-吗啉-4-基甲酮(本文也称作(R)-蒽-9-基(3-(哌啶-1-羰基)-1，4′-联哌啶基-1′-基)甲酮)(CP 640186)和相关化合物CP-497485，CP-610431和CP-610432而言，这些化合物为ACC的特异性抑制剂并且在相当低的剂量给药情况下有效抑制ACC。在一个实施方案中，以约1mg/kg-约10mg/kg的剂量给予这些抑制剂；在另一个实施方案中，以约5mg/kg-10mg/kg的剂量给予这些抑制剂。本领域技术人员能容易地确定刺激血液中期望酮体水平的精确剂量。
就5-(1-{[(2-{[N-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁基)-5-(6-氨基八氢-9H-嘌呤-9-基)-4-(羟基-2-[(膦酰氧基)四氢呋喃-2-基]甲基二氢二磷酸酯-β-丙氨酰基]氨基}乙基)硫]乙酰基}-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酸苯基甲酯和相关化合物而言，这些化合物为CoA螯合剂并且在宽给药剂量情况下有效抑制ACC。在一个实施方案中，以约500mg/kg-约2000mg/kg的剂量给予这些抑制剂；在另一个实施方案中，以约1000mg/kg-2000mg/kg的剂量给予这些抑制剂。本领域技术人员能容易地确定刺激血液中期望酮体水平的精确剂量。
就5-(十四烷氧基)-2-呋喃-甲酸(TOFA)和相关化合物而言，这些化合物为CoA螯合剂并且在宽给药剂量情况下有效抑制ACC。在一个实施方案中，以约0.5mg/kg-约1000mg/kg的剂量给予这些抑制剂；在另一个实施方案中，以约0.5mg/kg-约5mg/kg的剂量给予这些抑制剂；在另一个实施方案中，以约200mg/kg-约1000mg/kg的剂量给予这些抑制剂。本领域技术人员能容易地确定刺激血液中期望酮体水平的精确剂量。
就3，3-二甲基己酸酯单酸甘油酯(AC-0417-9)和相关化合物而言，这些化合物为CoA螯合剂并且在宽给药剂量情况下有效抑制ACC。在一个实施方案中，以约500mg/kg-约3000mg/kg的剂量给予这些抑制剂；在另一个实施方案中，以约1000mg/kg-约2000mg/kg的剂量给予这些抑制剂；在另一个实施方案中，以约1500mg/kg的剂量给予这些抑制剂。本领域技术人员能容易地确定刺激血液中期望酮体水平的精确剂量。
就MEDICA 16(β，β，β’，β’-四甲基十六烷酸)和相关化合物而言，这些化合物为CoA螯合剂并且在宽给药剂量情况下有效抑制ACC。在一个实施方案中，以约500mg/kg-约3000mg/kg的剂量给予这些抑制剂；在另一个实施方案中，以约1000mg/kg-约2000mg/kg的剂量给予这些抑制剂；在另一个实施方案中，以约15000mg/kg的剂量给予这些抑制剂。本领域技术人员能容易地确定刺激血液中期望酮体水平的精确剂量。
就ESP-55016(8-羟基-2，2，14，14-四-甲基十五烷二酸)和相关化合物而言，这些化合物为CoA螯合剂并且在宽给药剂量情况下有效抑制ACC。在一个实施方案中，以约500mg/kg-约3000mg/kg的剂量给予这些抑制剂；在另一个实施方案中，以约1000mg/kg-约2000mg/kg的剂量给予这些抑制剂；在另一个实施方案中，以约15000mg/kg的剂量给予这些抑制剂。本领域技术人员能容易地确定刺激血液中期望酮体水平的精确剂量。
就S2E((+)-对-[1-对-叔-丁基苯基)-2-氧代-4-吡咯烷基]甲氧基苯甲酸)和相关化合物而言，这些化合物为CoA螯合剂并且在宽给药剂量情况下有效抑制ACC。在一个实施方案中，以约500mg/kg-约3000mg/kg的剂量给予这些抑制剂；在另一个实施方案中，以约1000mg/kg-约2000mg/kg的剂量给予这些抑制剂；在另一个实施方案中，以约15000mg/kg的剂量给予这些抑制剂。本领域技术人员能容易地确定刺激血液中期望酮体水平的精确剂量。
就1S，2S，3E，5R，6S，11S，14S，15R，16R，17S，18S)-15，17-二羟基-5，6，16-三甲氧基-2，14，18-三甲基-11-苯基-12，19-二氧杂双环[13.3.1]十九-3-烯-13-酮(Soraphen A)和相关化合物而言，这些化合物为ACC的特异性抑制剂并且在相当低的剂量给药情况下有效抑制ACC。在-个实施方案中，以约1mg/kg-约10mg/kg的剂量给予这些抑制剂；在另一个实施方案中，以约5mg/kg-10mg/kg的剂量给予这些抑制剂。本领域技术人员能容易地确定刺激血液中期望酮体水平的精确剂量。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种或多种前体药物形式的主题化合物，它们可以被接受者宿主以代谢方式转化成主题化合物。本文所用的前体药物为在体内进行化学转化后表现出药理学活性的化合物。以将血液酮体增加至能用于治疗因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的水平所需的剂量给予所述前体药物。本领域技术人员知道很多前体药物制剂。例如，前体药物键可以为可水解的，诸如酯类或酸酐类，或酶可生物降解的，诸如酰胺类。
在一个实施方案中，本发明可以包括药物组合物和/或提供药物组合物，其包含ACC抑制剂和另一种能够升高酮体水平的化合物、诸如、例如、中链甘油三酯(MCT)的混合物。这类药物组合物的性质取决于给药期限和途径。这类制剂在约0.05g/kg/天-10g/kg/天的MCT和约0.05mg/kg/天-10mg/kg/天的肉毒碱或其衍生物的范围。在一个实施方案中，MCT的剂量范围在约0.05g/kg/天-10g/kg/天的MCT。在另一个实施方案中，剂量范围在约0.25g/kg/天-5g/kg/天的MCT。在另一个实施方案中，剂量范围在约0.5g/kg/天-2g/kg/天的MCT。在另一个实施方案中，剂量范围在约0.25g/kg/天-约0.5g/kg/天。能容易地使用标准的68kg人将这类用量转化成g/天。例如，变化根据制剂和/或宿主的不同而有必要出现。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物诱导患者和/或人体受试者高酮血症3-4小时。在另一个实施方案中，该组合物诱导患者和/或人体受试者高酮血症少于1小时；1-2小时；2-3小时；4-5小时；5-6小时；7-8小时；9-10小时；和/或10小时或10小时以上。
在另一个实施方案中，本发明包括药物组合物，其具有促进接受者内源性脂肪酸代谢的试剂。以将血液酮体增加或递增至治疗和预防阿尔茨海默病出现的水平所需的剂量给予所述治疗剂。酮体因能够进行这类氧化的组织中的脂肪酸氧化而连续产生。用于脂肪酸氧化的主要器官为肝。在正常生理条件下，酮体被快速利用并且从血液中清除。在某些条件下，诸如饥饿或低碳水化合物膳食，酮体过量产生并且在血流中蓄积。模拟增加脂肪酸氧化效应的化合物会将酮体浓度升高至为代谢受损的神经元细胞提供可替代选择的能量来源的水平。由于这类化合物的效力来源于其增加脂肪酸利用的能力和升高血液酮体浓度的功效，所以它们依赖于本发明的实施方案。模拟增加脂肪酸氧化效应和升高酮体浓度的化合物包括，但不限于酮体，D-β-羟基丁酸酯和乙酰乙酸酯及其代谢前体。本文所用的术语代谢前体意旨包括1，3丁二醇，乙酰乙酰基或D-β-羟基丁酸酯部分、诸如乙酰乙酰基-1-1，3-丁二醇，乙酰乙酰基-D-β-羟基丁酸酯和乙酰乙酰基甘油的化合物。也关注任意这类化合物与一元醇，二元醇或三元醇类的酯类。代谢前体还包括D-β-羟基丁酸酯的聚酯类和D-β-羟基丁酸酯的乙酰乙酸酯类。D-β-羟基丁酸酯的聚酯类包括设计成易于被人体或动物消化和/或代谢的这种聚合物的寡聚体。它们优选具有2-100个重复单元长度，一般为2-20个重复单元长度且最便利的是3-10个重复单元长度。可用作酮体前体的聚D-β-羟基丁酸酯或末端氧化的聚-D-β-羟基丁酸酯类的实例如下所示：
Figure G2008800215985D00171
化合物1
化合物2和
Figure G2008800215985D00181
化合物3
在每种情况中，选择n，使得聚合物或寡聚体易于在对人体或动物体给药时被代谢而在血液中提供升高的酮体水平。n的优选值为0-1,000，更优选0-200，更优选1-50，最优选1-20，特别便利的是3-5的整数。在每种情况中，m为1或1以上的整数，其与一个或多个阳离子的复合物或其盐用于疗法或营养。阳离子和典型生理盐的实例如本文所述并且还包括钠，钾，镁，钙，它们各自被本领域技术人员公知的成盐复合物的生理抗衡离子，L-赖氨酸，L-精氨酸，甲基葡糖胺等所平衡。这类代谢前体的制备和应用详细描述在Veech，WO98/41201和Veech，WO 00/15216中，将这些文献各自完整地引入本文作为参考。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗化合物或化合物的混合物，其组成和剂量受患者基因型影响，特别是载脂蛋白E基因的等位基因。另外，本发明者披露了在诱导酮体水平升高时，非-E4携带者表现得优于具有E4等位基因者。此外，具有E4等位基因的那些具有较高禁食酮体水平并且在2小时时间间隔时该水平持续升高。因此，E4携带者可能需要较高酮体水平或增加使用所存在的酮体的能力的试剂。
因此，在一个实施方案中，本发明包括为使用能够升高酮体浓度的化合物来治疗而选择患者的方法，包括a)选择具有因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的患者；b)测定患者载脂蛋白E基因型；和c)对不存在APOE4的患者提供包含乙酰CoA羧化酶抑制剂的药物组合物，所述抑制剂用量可有效治疗因神经元代谢减退导致的认知功能缺失。
治疗和或预防因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的方法还包括对载脂蛋白E基因型包含APOE4(-)的患者给予本发明的药物组合物。
尽管合适的ACC抑制剂可以包括本领域中公知的任意ACC抑制剂，但是对任意的ACC抑制剂而言，特异性针对的是诸如，例如植物ACC，原核生物ACC或真核生物ACC。本文描述了大量典型的本领域中公知的ACC抑制剂。这些化合物和这些化合物的前体药物中的每一种均可以用于本发明。典型的乙酰CoA羧化酶抑制剂可以包含任意下列化合物中的一种或多种(这些化合物各自的简述如下)。
在一个实施方案中，合适的ACC抑制剂为治疗或预防因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的一类化合物中的一种或多种，将其描述为式1。式I的化合物有效升高循环酮体并且治疗，预防，抑制或缓解与神经元代谢减退相关的疾病。式I描述在美国专利US 6,979,741中。特别将美国专利US 6,979,741中式I种类和所有种类及其生产方法的描述引入本文作为参考。另外，将美国专利US 6,979,741中披露的全部内容完整地引入本文作为参考为。简言之，将式I的化合物描述为：
式1
其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐；
其中A-B为N--CH或CH--N；
K为(CH2)r其中r为2，3或4；
当A-B为N-CH时，m和n各自独立为1，2或3，或当A-B为CH--N时，m和n各自独立为2或3；
虚线代表存在任选的双键；
D为羰基或磺酰基；
E为：
a.)由两个彼此独立的稠合的完全不饱和5-7元环组成的双环，所述环中的每一个任选具有1-4个独立选自氧，硫和氮的杂原子，或
b.)由两个彼此独立的稠合的完全不饱和5-7元环组成的三环，所述环中的每一个任选具有1-4个独立选自氧，硫和氮的杂原子，所述的两个稠合环与第三个部分饱和，完全不饱和或完全饱和的5-7元环稠合，所述的第三个环任选具有1-4个独立选自氧，硫和氮的杂原子；或
c.)包含由两个稠合的完全不饱和5-7元环组成的双环的四环，所述环中的每一个各自独立地任选具有1-4个独立选自氧，硫和氮的杂原子，所述的双环与两个彼此独立的完全饱和、部分饱和或完全不饱和的5-7元单环稠合，所述环中的每一个任选具有1-4个独立选自氧，硫和氮的杂原子，或所述双环与第二个双环稠合，所述第二个双环由两个彼此独立的稠合的完全饱和，部分饱和或完全不饱和的5-7元环组成，所述环中的每一个任选具有1-4个独立选自氧，硫和氮的杂原子；或
d.)包含完全不饱和的5-7元环的三芳基环，所述环任选具有1-4个独立选自氧，硫和氮的杂原子且所述环独立地被完全不饱和的5-7元环二取代成三芳基非稠合环系，所述取代基环中的每一个任选具有1-4个独立选自氧，硫和氮的杂原子，
其中所述E双-，三-或四环或三芳基环任选在用于形成双-，三-或四环或三芳环基的每个环上独立地被卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，氧代，羧基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷硫基((C1-C4)alkylthio)，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基氨基，或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，单-N-或二-N，N-(C1-6)烷基氨基羰基单-，二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷硫基取代基还任选独立地被氯，溴，羟基，(C1-C6)烷氧基，氨基，单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或1-9个氟单-，二-或三-取代；且
其中所述E双-，三-或四环或三芳基环任选被任选具有1-4个独立选自氧，硫和氮的杂原子的部分饱和，完全饱和或完全不饱和的3-8元环R10或由彼此独立的两个稠合的部分饱和，完全饱和或完全不饱和的3-8元环组成的双环R11单-取代，所述环中的每一个任选具有1-4个独立选自氧，硫和氮的杂原子，所述R10和R11环任选还为桥连的，并且所述R10和R11环任选通过完全饱和，部分不饱和或完全不饱和的1-4员的直链或支链碳链连接，其中碳可以任选被1或2个独立选自氧，氮和硫的杂原子取代，只要所述E双环具有至少一个取代基且与D键合的E双环原子为碳；
其中所述R10或R11环任选独立地被卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，氧代，羧基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基氨基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基羰基单-，二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基还任选独立地被卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，氨基，单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或1-9个氟单-，二-或三-取代；
G为羰基，磺酰基或CR7R8；
其中R7和R8各自独立为H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或(C2-C6炔基或任选为具有1个选自氧，硫和氮的杂原子的5-7元部分饱和，完全饱和或完全不饱和的环；
J为OR1，NR2R3或CR4R5R6；
其中R1，R2和R3各自独立地为H，Q，或(C1-C10)烷基，(C3-C10)链烯基或(C3-C10)炔基取代基，其中所述碳可以任选被一个或两个独立选自氧，氮和硫的杂原子取代，且其中所述硫任选被氧代单-或二-取代，所述碳任选被氧代单-取代，所述氮任选被氧代二-取代，所述碳任选独立地被卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C6)烷氧羰基，单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基羰基单-，二-或三-取代；
且所述链任选被Q1单-取代；
其中Q和Q1各自独立为任选具有1-3个独立选自氧，硫和氮的杂原子的部分饱和，完全饱和或完全不饱和的3-8元环或由两个彼此独立的稠合或螺环部分饱和，完全饱和或完全饱和的3-6元环组成的双环，所述双环任选具有1-3个独立选自氧，硫和氮的杂原子，所述单环或双环还任选与(C1-C3)亚烷基桥连，其中所述(C1-C3)亚烷基碳任选被1-2个独立选自氧，硫和氮的杂原子取代；
其中所述Q和Q1环各自独立地任选被卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，氧代，羧基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧羰基，单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基，单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基羰基单-，二-，三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选独立地被卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，氧代，羧基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C6)烷氧羰基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-，二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基还任选被1-9个氟取代；或其中R2和R3与连接它们的氮原子共同构成任选具有1-3个独立选自氧，硫和氮的杂原子的部分饱和，完全饱和或完全不饱和的3-8元环；或由两个彼此独立的稠合，桥连或螺环部分饱和，完全饱和或完全不饱和的3-6元环组成的双环，所述双环任选具有1-3个独立选自氧，硫和氮的额外杂原子；或由三个彼此独立的稠合，桥连或螺环部分饱和，完全饱和或完全不饱和3-6元环组成的三环，所述三环任选具有1-3个独立选自氧，硫和氮的额外杂原子；
其中所述NR2R3环任选独立地被R15，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，氧代，羧基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C6)烷基羰基氨基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-，二-，三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选独立地被卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，氧代，羧基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C6)烷氧羰基，单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-，二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还任选被1-9个氟取代；
其中R15为被H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基取代的羰基，氨基甲酰基，磺酰基或氨磺酰基，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选独立地被卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，氧代，羧基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷基羰基氧基，单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-，二-或三-取代，或R15羰基，氨基甲酰基，磺酰基或磺酰基连接的取代基为任选通过(C1-C6)烷基连接并且任选具有1-3个独立选自氧，硫和氮的杂原子的部分饱和，完全饱和或完全不饱和的3-8元环，其中所述环任选被卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，氧代，羧基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基羰基氨基，单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-，二-或三-取代；
其中所述NR2R3环任选被任选具有1-3个独立选自氧，硫和氮的杂原子的部分饱和，完全饱和或完全不饱和的3-8元环或被由两个稠合的部分饱和，完全饱和或完全不饱和的3-6元环构成的双环取代，所述双环各自独立地任选具有1-3个独立选自氧，硫和氮的杂原子，所述单或双环任选另外桥连所述环，所述环任选具有1-3个独立选自氧，硫和氮的杂原子，其中所述(C1-C6)烷基和所述环任选被卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，氧代，羧基，(C2-C6)链烯基，(C3-C6)炔基，(C1-C8)烷基羰基氨基，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C6)烷氧基，单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-，二-或三-取代；
其中R4，R5和R6独立地为H，卤素，羟基，(C1-C6)烷基或R4和R5共同构成部分饱和，完全饱和或完全不饱和的3-8元环，所述环任选具有1-3个独立选自氧，硫和氮的杂原子，其中所述(C1-C6)烷基和所述环任选被卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，氧代，羧基，(C2-C6)链烯基，(C3-C6)炔基，(C1-C6)烷基羰基氨基，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C6)烷氧基，单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-，二-或三-取代，
条件是不包括1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]联哌啶基-3-甲酸二乙基酰胺；1′-(1-氧杂-2，3-二氮杂-环戊[a]萘-5-磺酰基)-[1，4′]联哌啶基-3-甲酸二乙基酰胺；1′-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基)-[1，4′]联哌啶基-3-甲酸二乙基酰胺；1′(9，10，10-三氧代-9，10-二氢-硫代呫吨-3-羰基)-]1-4′]联哌啶基-3-甲酸二乙基酰胺；和1′-(2-氧代-2H-色烯-3-羰基)-[1-4′]联哌啶基-3-甲酸二乙基酰胺。
除U.S.6,979,741中所述的所有种类外，本类中还包括取代的联哌啶羧酰胺类(carboxamides)。符合式I的优选组化合物为化合物(3R)-蒽-9-基-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]联哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]联哌啶基-3-甲酸二异丙基酰胺；(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]联哌啶基-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；(3R)-[7-氯-2-(4-氯-苯基)-6-甲基-喹啉-4-基]-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]联哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]联哌啶基-3-甲酸环己基-异丙基-酰胺；(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]联哌啶基-3-甲酸环己基-乙基-酰胺；(3R)-蒽-9-基-[3-(6-氟-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-[1，4′]联哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]联哌啶基-3-甲酸环丁基酰胺；(3R)-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]联哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-4-[1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]联哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺；(顺式-)(1′S，3′R)-蒽-9-基-{4-[3-(吗啉-4-羰基)-环己基]-哌嗪-1-基}-甲酮；(3R)-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]联哌啶基-3-基]-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-甲酮；(3R)-蒽-9-基-[3-(内消旋-3，5-二甲基-吗啉-4-羰基)-[1，4′]联哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-蒽-9-基-[3-(3R，5R-二甲基-吗啉-4-羰基)-[1，4′]联哌啶基-1′-基]-甲酮；蒽-9-基-[3-(吗啉-4-磺酰基)-[1，4′]联哌啶基-1′-基]-甲酮，(3R)-蒽-9-基-[3-(3S，5S-二甲基-吗啉-4-羰基)-[1，4′]联哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-蒽-9-基-{3-[3-(吗啉-4-羰基)-哌啶-1-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮；或所述化合物的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明包括式II中所示的化合物，
Figure G2008800215985D00251
式II
典型化合物[(3R)-1-[1-(蒽-9-羰基)哌啶-4-基]哌啶-3-基]-吗啉-4-基甲酮(本文也称作(R)-蒽-9-基(3-(哌啶-1-羰基)-1，4′-联哌啶基-1′-基)甲酮)(CP-640186)。CP-640186和这类中的许多其它化合物为在接近羧基生物素部分的结合位点的区域中的酶活性中心内发生相互作用的CT(羧基转移酶)反应有效的可逆同工酶-非选择性抑制剂。适用于本发明的这类中的其它典型化合物包括CP-497485，CP-610431和/或CP-610432，如所示的；(CP-610432(S-1′-(蒽-9-羰基)-N，N-二乙基-1，4′-联哌啶基-3-甲酰胺)；CP-610431(R-1′-(蒽-9-羰基)-N，N-二乙基-1，4′-联哌啶基-3-甲酰胺)；CP-497485(1′-(蒽-9-羰基)-N，N-二乙基-1，4′-联哌啶基-3-甲酰胺))。
在一个实施方案中，合适的ACC抑制剂为用于治疗或预防因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的一类化合物中的一种或多种，其包括例如通过下述的例子制备的双-底物类似物CT抑制剂，例如经CoA的硫醇与生物素和几类酰基磺酰胺的1’-N之间的酰基桥连接生物素与CoA。这类典型化合物包括1′-N-氯乙酰氨基-生物素苄酯(CABI)；苯基甲基5-(1-{[(2-{[N-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁基)-5-(6-氨基八氢-9H-嘌呤-9-基)-4-(羟基-2-[(膦酰氧基)四氢呋喃-2-基]甲基二氢二磷酸酯-β-丙氨酰基)氨基]乙基}硫代)乙酰基]-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基}戊酸酯。化合物III(以及如下的化合物IV)描述在美国专利US 6485941中，将该文献完整地引入本文作为参考并且还引入了化合物III和IV和制备方法。
Figure G2008800215985D00271
化合物III
这类中的另一种典型化合物包括化合物IV，参见如下。
化合物IV
在一个实施方案中，合适的ACC抑制剂为用于治疗或预防因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的一类化合物中的一种或多种，其包括式V的化合物。式V描述在美国专利申请号US 2006/0178400中，将该文献完整地引入本文作为参考。还将美国专利申请号US2006/0178400中的式V种类和其中描述的所有种类及其中所述的所有制备方法完整地引入作为参考。并且如下所示包括式V的化合物：
Figure G2008800215985D00281
式V
其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐；其中
A选自链烯基，烷氧基烷基，烷基，芳基，芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环和杂环烷基；
B选自芳基环和杂芳基环；
D选自芳基环和杂芳基环；
L1不存在或选自羟基亚烷基，--C(RaRb)--，--C(O)--，--C(O)O--，--C(O)NH--，--NRc--，--NRcCH2--，--NRcC(O)--，--NRcC(O)--O--，--NH--N.dbd.CH--，--NRcS(O)2--，--O--，--OC(O)NH--，--OC(O)--，--O--N.dbd.CH--，--S--，--S(O)2--，--S(O)2NH--；
L2选自--C(RdRe)--，--(CH2)n--，--NH--，--O--和--S--；
n为1，2或3；
Z为选自烷氧基，羟基，羟基烷基，Rg--O--和Rj--NH-的成员；
R1为氢，C1-6卤代烷基或C1-6烷基；Ra和Rb各自独立地选自氢，烷基，卤代烷基和羟基或Ra和Rb与连接它们的原子共同构成RfN.dbd.；
Rc选自氢，烷基，芳基，卤代烷基和杂芳基；
Rd选自烷基，卤代烷基，羟基和卤素；
Re选自氢，烷基，卤代烷基，羟基和卤素，或Rd和Re与它们连接的原子共同构成氧代；
Rf选自烷氧基，芳氧基，杂芳氧基和羟基；
Rg为H2N--C(O)--或C1-6烷基HN--C--(O)--；且
Rj为选自烷基羰基，烷基-NH--C(O)--，烷氧基烷基，烷氧基烷基羰基，烷氧基羰基，烷氧基羰基-NH-烷基-NHC(O)--，烷氧基-NH--C(O)--，氰基烷基羰基，羟基，HONH--C(O)--，H2NC(O)--，H2NC(.dbd.NH)--，H2NC(O)烷基-NHC(O)--，H2N--O--C(O)--，杂芳基，杂芳基羰基，杂环和杂环羰基中的成员。
式V的典型化合物包括N-{3-[2-(4-烷氧基苯氧基)噻唑-5-基]-1-甲基丙-2-炔基}羧基衍生物，特别是包含4-(噻唑-5-基)丁-3-炔-2-氨基基本单元。
在一个实施方案中，合适的ACC抑制剂为治疗或预防因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的一类化合物中的一种或多种，其包括亲脂性脂肪酸模拟物。在某些情况中这类抑制剂的作用取决于其胞内转化成其CoA硫酯类。在这类中的化合物可以通过与酶CT反应中的乙酰基-CoA竞争抑制ACC活性。这类中的典型化合物包括用于升高循环酮体并且治疗，预防，抑制或缓解与代谢减退相关的疾病的5-(十四烷氧基)-2-呋喃-甲酸(TOFA)，包括其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐。
Figure G2008800215985D00291
[5-(十四烷氧基)-2-呋喃-甲酸]
这类中的其它化合物包括芳氧基苯氧基丙酸酯和环己烷二酮除草剂，诸如吡氟氯禾灵和稀乐定；MEDICA 16(β，β，β’，β’-四甲基十六烷酸)，ESP-55016(8-羟基-2，2，14，14-四-甲基十五烷二酸)和S2E((+)-对-[1-对-叔-丁基苯基)-2-氧代-4-吡咯烷基]甲氧基苯甲酸)。
Figure G2008800215985D00301
吡氟氯禾灵
Figure G2008800215985D00302
稀乐定
MEDICA 16(β，β，β’，β’-四甲基十六烷酸)，
ESP-55016(8-羟基-2，2，14，14-四甲基十五烷二酸)和S2E((
Figure G2008800215985D00304
)-p-[1-对-叔-丁基苯基)-2-氧代-4-吡咯烷基]甲氧基苯甲酸)。
这类中的另一种化合物为下式的AC-0417-9(3，3-二甲基己酸酯，单酸甘油酯)：
Figure G2008800215985D00305
其中n为1-50个碳。该化合物在对小鼠口服给药时导致血清酮水平升高(参见实施例)。
在一个实施方案中，合适的ACC抑制剂为治疗或预防因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的一类化合物中的一种或多种，其包括已知称作聚酮化合物天然产物杀菌剂的一类ACC抑制剂，诸如，例如，Soraphen A和衍生物。这些化合物可以通过与别构位点上的酶发生相互作用并且干扰生物素羧化酶(BC)结构域的二聚化/寡聚化来抑制活性。另一个优选的实施方案为如美国专利申请公开号US 2003/0144345中所述的soraphen A和soraphen衍生物的应用，将该文献完整地引入本文作为参考；特别地因描述和制备Soraphen A和衍生物，包括其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐将该申请引入。Soraphen A((1S，2S，3E，5R，6S，11S，14S，15R，16R，17S，18S)-15，17-二羟基-5，6，16-三甲氧基-2，14，18-三甲基-11-苯基-12，19-二氧杂双环[13.3.1]十九-3-烯-13-酮)具有下式：
本发明包括式(I)的soraphen衍生物的应用：
Figure G2008800215985D00312
其中
R1为氢或羟基，
R2为氢或低级-烷基，
R3为氢或低级-烷基，
在一个实施方案中，式I为Soraphen A 1α.，其为下式的化合物：
Figure G2008800215985D00321
及其药学上可接受的酯类。
另一个实施方案包括Soraphen A 4-α，其为如上所述的式(I)的化合物，其中R1，R2和R3为氢。本发明的另一个实施方案为下式的化合物：
Figure G2008800215985D00322
及其药学上可接受的酯类。
另一种化合物为Soraphen B 2-α，其为下式：
Figure G2008800215985D00331
及其药学上可接受的酯类。
在一个实施方案中，合适的ACC抑制剂为治疗或预防因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的一类化合物中的一种或多种，其包括称作用于调节乙酰CoA羧化酶基因表达，包括减少表达的短干扰核酸(siNA)分子的一类ACC抑制剂(诸如描述在美国专利申请US2005/0124568，将该文献完整地引入本文作为参考并且还特别将其中披露的所有种类的短干扰核酸(siNA)，短干扰RNA(siRNA)，双链RNA(dsRNA)，微-RNA(miRNA)和短发夹RNA(shRNA)分子，包括其所有序列引入)，其用于升高循环酮体并且治疗，预防，抑制或缓解与代谢减退相关的疾病。RNA干扰意旨由短干扰RNAs(siRNAs)介导的动物中序列-特异性的经过转录后的基因沉默的过程。在一个实施方案中，本发明包括如本文另外部分中所述的使用用于治疗或预防与神经元代谢减退相关的认知功能缺失的短干扰核酸(siNA)分子减量调节乙酰CoA羧化酶基因的方法。还包括用于使用小核酸分子调节乙酰CoA羧化酶基因表达途径中涉及的其它基因的表达和活性和/或RNA干扰(RNAi)的活性的化合物，组合物和方法。特别地，本发明的特征在于小核酸分子，诸如短干扰核酸(siNA)，短干扰RNA(siRNA)，双链RNA(dsRNA)，微-RNA(miRNA)和短发夹RNA(shRNA)分子和用于调节乙酰CoA羧化酶基因，诸如乙酰CoA羧化酶1和/或乙酰CoA羧化酶2表达的方法。
在一个实施方案中，合适的ACC抑制剂为治疗或预防因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的一类化合物中的一种或多种，其包括描述在美国专利申请公开号US 2007/0225332中的用于治疗和预防与神经元代谢减退相关的疾病的化合物，将该文献完整地引入本文作为参考并且特别将如下所示的种类，所有种类及其制备方法的描述引入作为参考。
本发明涉及式VI的化合物，
Figure G2008800215985D00341
式VI.
或其药学上可接受的盐，前体药物，前体药物的盐或其组合，其中
R1选自氢，环烷基，烷基和卤代烷基；
Y选自-(CR4aR4b)m-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-N(烷基)-和-S-；其中
m为1，2或3；
R4a，R4b各自在每次出现时独立地选自氢，烷基，羟基烷基和卤代烷基，此时m为1，2或3；
可选择地，R4a和R4b与它们连接的碳共同构成单环环烷基或杂环，此时m为1；
Ar3为苯基或单环杂芳基；其中Ar3被1，2或3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，链烯基，-CN，-NO2，卤素，-OR5，-O-N＝CH(R2)，-OC(O)R2，-OC(O)N(R3)(R5)，-OC(O)OR2，-OS(O)2R5，-SR2，-S(O)R2，-S(O)2R5，-S(O)2OR5，-S(O)2N(R3)(R5)，-C(O)R5，-C(O)N(R3)(R5)，-C(O)OR5，-C(O)N(R3)(R5)，-N(R3)(R5)，-N(H)-N＝CH(R2)，-N(R3)C(O)R2，-N(R3)C(O)OR5，-N(R3)S(O)2R5，-N(R3)C(O)N(R3)(R5)，-N(R3)S(O)2N(R3)(R5)，-R8，卤代烷基，氰基烷基，硝基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-链烯基-OC(O)R2，-链烯基-OC(O)N(R3)(R5)，-链烯基-OC(O)OR2，-链烯基-OS(O)2R5，-链烯基-SR2，-链烯基-S(O)R2，-链烯基-S(O)2R5，-链烯基-S(O)2OR5，-链烯基-S(O)2N(R3)(R5)，-链烯基-C(O)R5，-链烯基-C(O)N(R3)(R5)，-链烯基-C(O)OR5，-链烯基-C(O)N(R3)(R5)，-链烯基-N(R3)(R5)，-链烯基-N(R3)C(O)R2，-链烯基-N(R3)C(O)OR5，-链烯基-N(R3)S(O)2R5，-链烯基-N(R3)C(O)N(R3)(R5)，-链烯基-N(R3)S(O)2N(R3)(R5)和-链烯基-R8；
R2在每次出现时独立地选自烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-R8和-链烯基-R8；
R3在每次出现时独立地选自氢，烷基，芳基烷基，卤代烷基和杂芳基烷基；
R5在每次出现时独立地选自氢，烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-R8和-链烯基-R8；
Ar1选自苯基和单环5或6-元杂芳基；-Ar2为单环5元杂芳基，其中各Ar2各自独立地未被取代或被1或2个取代基取代，所述取代基选自烷基，链烯基，卤素，-CN，-NO2，羟基，烷氧基，-NH2，-N(H)(烷基)，-N(烷基)2，-C(O)OH，-C(O)O烷基，-C(O)H，-C(O)烷基和卤代烷基；
Z选自-OR9a，-链烯基-OR9a，-NR6R9b和-链烯基-NR6R9b；
R6在每次出现时独立地选自氢，烷基和卤代烷基；
R9a在每次出现时独立地选自氢，烷基，卤代烷基，R8，-C(O)OR10，-S(O)2R10，-C(O)NR7R11，-S(O)2NR7R11，-C(O)R10，-链烯基-OR10，-链烯基-NR7R11，-链烯基-N(R7)C(O)OR10，-链烯基-N(R7)C(O)R10，-链烯基-C(O)OR10，-链烯基-S(O)2R10，-链烯基-S(O)2NR7R11，-链烯基-C(O)NR7R11，-链烯基-C(O)R10和-链烯基-R8，
R9b在每次出现时独立地选自氢，烷基，羟基，烷氧基，R8，-C(＝NH)NH2，-C(O)OR10，-S(O)2R10，-C(O)NR7R12，-C(O)ONH2，-S(O)2NR7R12，-C(O)R10，-C(O)CH2C(O)R10，卤代烷基，-链烯基-OR10，-链烯基-NR7R12，-链烯基-N(R7)C(O)OR10，-链烯基-N(R7)C(O)R10，-链烯基-C(O)OR10，-链烯基-S(O)2R10，-链烯基-S(O)2NR7R12，-链烯基-C(O)NR7R12，-链烯基-C(O)R10和-链烯基-R8，
R7在每次出现时独立地选自氢，烷基和卤代烷基；
R10在每次出现时独立地选自氢，烷基，烷氧基烷基，氰基烷基，卤代烷基，-R8和链烯基-R8；
R11在每次出现时独立地选自氢，烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，氰基烷基，卤代烷基，-R8和-链烯基-R8；
R12在每次出现时独立地选自氢，烷基，羟基，烷氧基，-R8，烷氧基烷基，氰基烷基，卤代烷基，-链烯基-C(O)NH2，-链烯基-C(O)N(H)(烷基)，-链烯基-C(O)N(烷基)2，-链烯基-N(H)C(O)O烷基，-链烯基-N(烷基)C(O)O烷基和-链烯基-R8；且
R8在每次出现时独立地选自芳基，杂芳基，杂环，环烷基和环链烯基；且
Ar1，R3和R8表示的芳基烷基的苯基，环烷基，环链烯基，芳基，杂芳基，杂环，芳基部分和杂芳基烷基的杂芳基部分各自独立地未被取代或被1，2，3或4取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，链烯基，-CN，-NO2，卤素，亚乙二氧基，亚甲二氧基，氧代，-ORa，-OC(O)Ra，-OC(O)ORa，-OS(O)2Ra，-S(烷基)，-S(O)烷基，-S(O)2烷基，-S(O)2ORa，-S(O)2NRaRb，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-NRaRb，-NORa，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)C(O)ORa，-N(Rb)S(O)2Ra，-N(Rb)C(O)NRaRb，-N(Rb)S(O)2NRaRb，卤代烷基，氰基烷基，硝基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤素烷氧基烷基，-链烯基-OC(O)Ra，-链烯基-OC(O)ORa，-链烯基-OS(O)2烷基，-链烯基-S(烷基)，-链烯基-S(O)烷基，-链烯基-S(O)2烷基，-链烯基-S(O)2ORa，-链烯基-S(O)2NRaRb，-链烯基-C(O)Ra，-链烯基-C(O)NRaRb，-链烯基-C(O)ORa，-链烯基-C(O)NRaRb，-链烯基-NRaRb，-链烯基-N(Rb)C(O)Ra，-链烯基-N(Rb)C(O)ORa，-链烯基-N(Rb)S(O)2Ra，-链烯基-N(Rb)C(O)NRaRb和-链烯基-N(Rb)S(O)2NRaRb；其中Ra在每次出现时独立地选自氢，烷基，链烯基和卤代烷基，且Rb在每次出现时独立地选自氢和烷基。本发明还涉及包括本发明化合物的药物组合物。可以按照本发明的方法给予这类组合物，一般作为用于治疗或预防与ACC相关的疾患和病症的治疗方案的组成部分。本发明的另一个方面涉及抑制ACC活性的方法。
在一个实施方案中，合适的ACC抑制剂为治疗或预防因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的一类化合物中的一种或多种，其包括在美国专利申请公开号No.5602164中所述的一种或多种化合物，将该文献完整地引入本文作为参考并且特别将包括天然氨基酸亲脂性衍生物的化合物及其制备方法引入，所述化合物具有通式(I)：R4--(CH2)n--CO--N(R1)--CH(R2)--CO(--R3)，其中R1表示H或CH3；R2表示天然存在的氨基酸的侧链；R3表示OH，OCH2CH3和NH2；n为6-18；且R4表示CH3或具有通式(II)的基团：R3--CO--CH(R2)--N(R1)--CO--，其中R1，R2和R3具有上述含义。
在一个实施方案中，适的ACC抑制剂为治疗或预防因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的一类化合物中的一种或多种，其包括在美国专利US4,689,344中所述的一种或多种化合物，发现它们有效阻断体内胆固醇和中性脂质合成，而不会对能量代谢产生不良影响。将美国专利US4,689,344完整地引入本文作为参考并且特别将如下通式和所有种类，包括其制备方法引入。在本申请中，发现它们用于治疗，预防，抑制或缓解与神经元代谢减退，诸如与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)，轻度认知缺损(MCI)，阿尔茨海默病，帕金森病，弗里德赖希共济失调症(FRDA)，GLUT1-缺乏性癫痫症，矮怪病和Rabson-Mendenhall综合征，冠状动脉旁路移植术(CABG)痴呆，麻醉诱导的记忆丧失，亨廷顿舞蹈病等相关的疾病。
活性化合物具有通式
Figure G2008800215985D00371
或其羧酸基团的体内可水解功能衍生物，
其中
R1和R2各自独立地表示未被取代或取代的烃基或杂环基；
X和Y各自独立地表示氢，任选取代的低级烷基，卤素，氰基，羧基，低级烷氧基羰基或氨基甲酰基；和
Q表示由8-14个碳原子的直链组成的双自由基，所述碳原子中的一个或多个可以被杂原子取代，所述链任选被惰性取代基取代，并且所述碳或杂原子链成员中的一个或多个任选构成环结构的一部分。
本发明的药物组合物优选为单位剂型形式，每个单位剂型包含50-500mg上述式(I)的活性组分。本发明上述式(I)化合物的每日剂量取决于患者的年龄，需求和耐受性，但通常在50mg-5000mg/天的范围。
在一个实施方案中，适合的ACC抑制剂为治疗或预防因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的一类化合物中的一种或多种，其包括在美国专利US4908385中所述的药物组合物。特别将美国专利US4,903,385完整地引入本文作为参考并且还特别将如下通式，所有种类及其制备方法引入作为参考。化合物用于治疗，预防，抑制或缓解与神经元代谢减退相关的疾病，诸如与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)，轻度认知缺损(MCI)，阿尔茨海默病，帕金森病，弗里德赖希共济失调症(FRDA)，GLUT1-缺乏性癫痫症，矮怪病和Rabson-Mendenhall综合征，冠状动脉旁路移植术(CABG)痴呆，麻醉诱导的记忆丧失，亨廷顿舞蹈病等，包括如下通式的至少一种α-卤代二羧酸：
Figure G2008800215985D00381
其中Hal为氯，溴或氟原子，R为氢原子或Hal和m为4-16中的成员，和/或其至少一种药理学可接受的盐，酯或酰胺。
实施例
提供下列实施例作为例证，但均不用于限定。
实施例1
小鼠药物代谢动力学(PK)研究
目的：在不同时间点测定在小鼠中口服(po)和腹膜内(ip)给予TOFA后酮体的血中浓度
动物：使用6-7周龄75I CR雄性小鼠。每只小鼠重20-30克。
一般研究设计：在给药前使动物(寄居3只/笼)适应至少3天。给予小鼠单一po剂量(0.5mg/kg-5mg/kg)的化合物或单一ip剂量(1mg/kg)。麻醉小鼠以便在0.5，1，2和3小时时采血。通过心脏穿刺采集全血(～0.4mls)并且采集入肝素钠(肝素Na，1∶9之比)抗凝剂。以13,000rpm将血离心8分钟以便分离血浆。将血浆转入预先标记的颜色编码的埃彭道夫管并且冷冻在-70℃下。观察动物毒性症状并且记录临床观察结果。使用β-羟基丁酸酯检测试剂盒，按照制造商的说明(StanBio Inc.)测定β-羟基丁酸酯(BHB)的血浆水平。
材料：化合物，小鼠管饲针头，媒介物，异氟烷，用于采血的511cc注射器w/26g针头，用于收集血液的63号埃彭道夫管，用于血浆储存的63号埃彭道夫管，离心机，用于样品储存的容器，用于血浆运载w/干冰的容器。AC-8632(5-(十四烷氧基)-2-呋喃-甲酸(TOFA))为白色结晶固体，100％活性化合物重量。它不溶于水溶液。它溶于乙醇(1mg/ml)，DMSO(2mg/ml)和DMF(10mg/ml)。为了在含水缓冲液中达到最大溶解度，应首先将AC-8632溶于DMF且然后用选择的含水缓冲液稀释。以0.5mg/ml的浓度使AC-8632增溶于1∶1DMF::PBS的溶液(pH 7.2)。为了ip治疗，将AC-8632与2mg/ml DMSO混合。
结果：AC-8632(TOFA)在0.5mg/kg-5mg/kg中的每一剂量升高血清BHB水平。BHB的水平在3小时期限过程中持续升高，其中在3小时时间点存在最高水平。BHB的水平不会因剂量或给药途径而显著不同。po和ip给药在3小时时间点导致血浆BHB升高。参见下表1。这些结果表明TOFA的口服剂量升高血液中的酮体浓度。
表1剂量和时间点处的平均BHB水平
  时间   n   平均值(mM)   Std Dev   Std  Err   治疗   剂量   方法
  0hr   3   0.135333   0.031501   0.018187   AC-8632   0.5mg/kg   po
  0.5hr   3   0.208667   0.004163   0.002404   AC-8632   0.5mg/kg   po
  1hr   3   0.236   0.038   0.021939   AC-8632   0.5mg/kg   po
  2hr   3   0.242667   0.131705   0.07604   AC-8632   0.5mg/kg   po
  3hr   3   0.347333   0.109038   0.062953   AC-8632   0.5mg/kg   po
  0hr   3   0.135333   0.031501   0.018187   AC-8632   1mg/kg   po
  0.5hr   3   0.209333   0.026633   0.015377   AC-8632   1mg/kg   po
  1hr   3   0.218667   0.008083   0.004667   AC-8632   1mg/kg   po
  时间   n   平均值(mM)   Std Dev   Std  Err   治疗   剂量   方法
  2hr   3   0.282667   0.021502   0.012414   AC-8632   1mg/kg   po
  3hr   3   0.297333   0.070925   0.040948   AC-8632   1mg/kg   po
  0hr   3   0.135333   0.031501   0.018187   AC-8632   2mg/kg   po
  0.5hr   3   0.215333   0.081082   0.046813   AC-8632   2mg/kg   po
  1hr   3   0.149667   0.016289   0.009404   AC-8632   2mg/kg   po
  2hr   3   0.212667   0.032868   0.018977   AC-8632   2mg/kg   po
  3hr   3   0.339   0.14068   0.081222   AC-8632   2mg/kg   po
  0hr   3   0.135333   0.031501   0.018187   AC-8632   5mg/kg   po
  0.5hr   3   0.106   0.063695   0.036774   AC-8632   5mg/kg   po
  1hr   3   0.111   0.031241   0.018037   AC-8632   5mg/kg   po
  2hr   3   0.323   0.114503   0.066109   AC-8632   5mg/kg   po
  3hr   3   0.259   0.036592   0.021127   AC-8632   5mg/kg   po
  0hr   3   0.135333   0.031501   0.018187   AC-8632   1mg/kg ip ip
  0.5hr   6   0.172333   0.048202   0.019679   AC-8632   1mg/kg ip ip
  1hr   6   0.177   0.050064   0.020439   AC-8632   1mg/kg ip ip
  2hr   6   0.209   0.084226   0.034385   AC-8632   1mg/kg ip ip
3hr 6 0.216333 0.101402 0.041397 AC-8632 1mg/kg ip ip
实施例2
ACC抑制剂在升高大鼠模型的血清酮水平中的应用
给Sprague-Dawley大鼠饲喂标准商品大鼠膳食。15天的适应期后，给两组大鼠饲喂包含1-50mg/kg/天的ACC抑制剂、诸如5-(十四烷氧基)-2-呋喃-甲酸(TOFA)或CP-610431的实验膳食。对照组保持使用标准膳食。
每日测定每只大鼠的重量。每日采集尿样并且通过酶测定法分析3-羟基丁酸酯。在使用实验膳食5天后，对大鼠实施安乐死并且采集血样且通过标准酶技术分析3-羟基丁酸酯，乙酰乙酸酯和丙酮。
通过酶法测定在安乐死时采集的大鼠血浆中酮体的浓度。预计对照组表现出约0.02-0.07mM的正常浓度的3-羟基丁酸酯和乙酰乙酸酯。预计饲喂ACC抑制剂的大鼠具有升高的3-羟基丁酸酯，乙酰乙酸酯和苹果酸酯浓度。这些结果表明饲喂ACC抑制剂的大鼠在其血液中的酮体水平升高。
相应地通过GC-MS将在饲喂TOFA或化合物1的大鼠尿中的3-羟基丁酸酯浓度测定为约1-10mM。在对照组大鼠的尿中不能检测到3-羟基丁酸酯。这些结果表明口服剂量的TOFA或CP-610431升高了血液和尿中的酮体浓度。
实施例3
ACC抑制剂在MPTP损害小鼠中的神经保护作用
1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)阻断线粒体电子传递链中的复合物I(NADH-泛醌氧化还原酶)并且产生帕金森病(PD)的典型症状和多巴胺能神经元缺失。C57BL6小鼠接受每日口腔管饲的0.001-5mg/kg/天剂量的CP-610431，持续7天，此后用MPTP对它们造成损害。在MPTP处理的7天过程中，使用化合物1或安慰剂持续处理动物。在7天结束时，测试动物的MPTP处理行为影响并且进行组织病理学检查。
10只动物的3组用于本实验。1组用CP-610431处理并且用MPTP造成损害，2组用安慰剂处理并且用MPTP造成损害且3组用安慰剂处理并且假拟造成损害。在MPTP处理7天后，对全部小鼠测试行为和运动技能。三种试验用于评价保护行为影响：开放野行为(open field behavior)，光束步行试验和旋转试验。预期在使用CP-610431处理的动物中行为和运动技能改善。
在行为和运动测试后，从小鼠中取出脑组织和血液并且采样。进行总体染色(Nissle)并且以免疫组织化学方式评价多巴胺组织病理学情况，比较药物处理和对照组动物受损侧面上的纹状体中TH+神经末梢的黑质密度中酪氨酸-羟化酶-阳性(TH+)神经元。预期使用CP-610431处理的动物的TH+神经元数量增加。
实施例4
AC-0417-9的小鼠药物代谢动力学(PK)研究
目的：在不同时间点测定在小鼠中口服给予AC-0417-9(3，3-二甲基己酸酯单酸甘油酯)后酮体的血中浓度
动物：使用6-7周龄12 ICR雄性小鼠。每只小鼠重20-30克。
一般研究设计：在给药前使动物(寄居3只/笼)适应至少3天。给予小鼠3g/kg单一po剂量。麻醉小鼠以便在0.5，1，2和3小时时采血。通过心脏穿刺采集全血(～0.4mls)并且采集入肝素钠(肝素Na，1∶9之比)抗凝剂。以13,000rpm将血离心8分钟以便分离血浆。将血浆转入预先标记的颜色编码的埃彭道夫管并且冷冻在-70℃下。观察动物毒性症状并且记录临床观察结果。使用β-羟基丁酸酯检测试剂盒，按照制造商的说明(StanBio Inc.)测定β-羟基丁酸酯(BHB)的血浆水平。
材料：化合物，小鼠管饲针头，媒介物，异氟烷，用于采血的1cc注射器w/26g针头，用于收集血液的埃彭道夫管，用于血浆储存的埃彭道夫管，离心机，用于样品储存的容器，用于血浆运载w/干冰的容器。AC-0417-9为澄清液体，100％活性化合物重量。
结果：经证实AC-0417-9升高血清BHB水平。在3小时时间期限过程中BHB水平持续升高，其中在3小时时间点时存在最高水平。
Figure G2008800215985D00431
结果表明口服剂量的AC-0417-9升高血液中的酮体浓度。
实施例5
评价在阿尔茨海默病中CP-610431的安全性，耐受性和有效性
对具有轻度至中度的可能为阿尔茨海默病的受试者每天一次给予CP-610431，持续90天。使用随机选择的双盲安慰剂对照的平行多中心设计。在至多4周的筛选期后，受试者接受TOFA或安慰剂90天，随后是2周的清除期。
研究受试者为诊断为可能为轻度至中度严重性的阿尔茨海默病的100位门诊患者。在本方案的双盲期过程中，50位受试者接受活性药物且50位受试者接受安慰剂。
将CP-610431或匹配的安慰剂每天给药一次，持续90天。在90天给药期结束后，受试者具有2周的研究药物清除期。对每位受试者观察五(5)次：在筛选时，基线时和基线后第45，90和104天时。检查不良反应，生命体征，体重，身体检查，12-导联ECGs，实验室检验。初步结果测量值为：阿尔茨海默病评估等级-认知再分的等级(ADAS-Cog)，阿尔茨海默病协作研究-改变的临床总体印象(ADCS-CGIC)和细微精神状态检查(MMSE)。预期用化合物III治疗的受试者在一个或多个结果测量值方面改善，包括ADAS-Cog，ADCS-CGIC或MMSE。
测定在给予前和第0天(基线)、第45天和第90天给予后2hr的β-羟基丁酸酯水平。还在筛选时和清除期结束时(第104天)测定了β-羟基丁酸酯Cmin水平。对同意的受试者测定了ApoE基因型。预期使用CP-610431治疗的受试者表现出血清酮体水平升高。
将本说明书中引述的所有公开文献和专利申请引入作为参考参考，就如同特别和分别将每篇公开文献或专利申请引入作为参考-样。
尽管参照典型实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员可以理解可以在不脱离本发明范围的情况下进行各种改变并且用等效方案替代其要素。此外，可以进行许多变型以便适应教导的具体情况或材料，而不会脱离其实际范围。因此，认为本发明并不限于作为实施本发明关注的最佳方式披露的具体实施方案，而本发明包括属于待批权利要求范围内的所有实施方案。

Claims (20)

1.治疗因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的方法，其中所述治疗方法包括对有此需要的患者给予包含能够抑制乙酰CoA羧化酶的化合物的药物组合物，所述化合物的用量足以导致患者高酮血症，从而产生用于脑中能量的酮体。
2.权利要求1所述的方法，其中患者的D-β-羟基丁酸酯的血中水平升至约0.1-50mM。
3.权利要求1所述的方法，其中D-β-羟基丁酸酯的血中水平升至约0.2-20mM。
4.权利要求1所述的方法，其中D-β-羟基丁酸酯的血中水平升至约0.3-5mM。
5.权利要求1所述的方法，其中D-β-羟基丁酸酯的血中水平升至约0.5-2mM。
6.权利要求1所述的方法，其中D-β-羟基丁酸酯的血中水平升至约1-10mM。
7.权利要求1所述的方法，其中所述认知功能缺失因阿尔茨海默病或轻度认知缺损导致。
8.权利要求1所述的方法，其中所述患者的载脂蛋白E基因型为APOE4(-)。
9.权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物在患者食用碳水化合物摄入量不受限的膳食时导致患者高酮血症。
10.权利要求1所述的方法，其中所述乙酰CoA羧化酶抑制剂选自
[(3R)-1-[1-(蒽-9-羰基)哌啶-4-基]哌啶-3-基]-吗啉-4-基甲酮(CP 640186)，
CP-610432(S-1′-(蒽-9-羰基)-N，N-二乙基-1，4′-联哌啶基-3-甲酰胺)；
CP-610431(R-1′-(蒽-9-羰基)-N，N-二乙基-1，4′-联哌啶基-3-甲酰胺)；
CP-497485(1′-(蒽-9-羰基)-N，N-二乙基-1，4′-联哌啶基-3-甲酰胺)；
5-(1-{[(2-{[N-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁基)-5-(6-氨基八氢-9H-嘌呤-9-基)-4-(羟基-2-[(膦酰氧基)四氢呋喃-2-基]甲基二氢二磷酸酯-β-丙氨酰基]氨基}乙基)硫]乙酰基}-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酸苯基甲酯，
5-(十四烷氧基)-2-呋喃-甲酸(TOFA)，
3，3-二甲基己酸酯单酸甘油酯(AC-0417-9)，
MEDICA 16(β，β，β’，β’-四甲基十六烷酸)，
ESP-55016(8-羟基-2，2，14，14-四-甲基十五烷二酸)，
S2E((+)-对-[1-对-叔-丁基苯基)-2-氧代-4-吡咯烷基]甲氧基苯甲酸)；
1S，2S，3E，5R，6S，11S，14S，15R，16R，17S，18S)-15，17-二羟基-5，6，16-三甲氧基-2，14，18-三甲基-11-苯基-12，19-二氧杂双环[13.3.1]十九-3-烯-13-酮(Soraphen A)；和
1′-N-氯乙酰氨基-生物素苄酯(CABI)。
11.为使用能够升高酮体浓度的化合物治疗而选择患者的方法，包括：
a)选择具有因神经元代谢减退导致的认知功能缺失的患者；和
b)测定患者的载脂蛋白E基因型；和
c)将包含乙酰CoA羧化酶抑制剂的药物组合物提供给不存在APOE4的患者，其用量有效治疗因神经元代谢减退导致的认知功能缺失。
12.权利要求11所述的方法，其中将所述基因型测定为APOE4(-)。
13.权利要求11所述的方法，其中患者的D-β-羟基丁酸酯的血中水平升至约0.1-50mM。
14.权利要求11所述的方法，其中D-β-羟基丁酸酯的血中水平升至约0.2-20mM。
15.权利要求1所述的方法，其中D-β-羟基丁酸酯的血中水平升至约0.3-5mM。
16.权利要求11所述的方法，其中D-β-羟基丁酸酯的血中水平升至约0.5-2mM。
17.权利要求11所述的方法，其中D-β-羟基丁酸酯的血中水平升至约1-10mM。
18.权利要求11所述的方法，其中所述认知功能缺失因阿尔茨海默病或轻度认知缺损导致。
19.权利要求11所述的方法，其中所述药物组合物在患者食用碳水化合物摄入量不受限的膳食时导致患者高酮血症。
20.权利要求1所述的方法，其中所述乙酰CoA羧化酶抑制剂选自
[(3R)-1-[1-(蒽-9-羰基)哌啶-4-基]哌啶-3-基]-吗啉-4-基甲酮(CP 640186)；
CP-610432(S-1′-(蒽-9-羰基)-N，N-二乙基-1，4′-联哌啶基-3-甲酰胺)；
CP-610431(R-1′-(蒽-9-羰基)-N，N-二乙基-1，4′-联哌啶基-3-甲酰胺)；
CP-497485(1′-(蒽-9-羰基)-N，N-二乙基-1，4′-联哌啶基-3-甲酰胺)；
5-(1-{[(2-{[N-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁基)-5-(6-氨基八氢-9H-嘌呤-9-基)-4-(羟基-2-[(膦酰氧基)四氢呋喃-2-基]甲基二氢二磷酸酯-β-丙氨酰基]氨基}乙基)硫]乙酰基}-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酸苯基甲酯；
5-(十四烷氧基)-2-呋喃-甲酸(TOFA)；
3，3-二甲基己酸酯单酸甘油酯(AC-0417-9)；
MEDICA 16(β，β，β’，β’-四甲基十六烷酸)；
ESP-55016(8-羟基-2，2，14，14-四-甲基十五烷二酸)，
S2E((+)-对-[1-对-叔-丁基苯基)-2-氧代-4-吡咯烷基]甲氧基苯甲酸)；
1S，2S，3E，5R，6S，11S，14S，15R，16R，17S，18S)-15，17-二羟基-5，6，16-三甲氧基-2，14，18-三甲基-11-苯基-12，19-二氧杂双环[13.3.1]十九-3-烯-13-酮(Soraphen A)；和
1′-N-氯乙酰氨基-生物素苄酯(CABI)。
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