CN101791399A - 一种用于口腔粘膜给药的含水液体变态反应疫苗制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含水液体疫苗制剂及其治疗和预防变态反应的用途，所述制剂含有存在于含有蛋白质稳定剂的含水溶液或混悬液中的来源于一种或多种艾属植物花粉的变应原提取物。
Description
技不领域
本发明涉及一种含有一种或多种艾属植物的变应原提取物的含水液体变态反应疫苗制剂，用于口腔粘膜给药，特别是舌下给药。
发明背景
变态反应是采用西方生活方式国家中的重要健康问题。而且，变态反应性疾病的患病率在这些国家日益增加。尽管一般来说，变态反应不被认为是危胁生命的疾病，但哮喘每年会导致大量的死亡。青少年中大约30％的异常患病率导致生活质量，工作日和金钱的重大损失，并且在世界成为了一类主要的健康问题。
变态反应是一种复杂的疾病。多种因素造成了致敏事件。其中包括由若干种基因之间尚未充分了解的相互影响所决定的个体的易感性。另一个重要因素是变应原暴露超过了特定阈值。在致敏过程中有若干环境因素可能是重要的，包括污染，孩童时期的感染，寄生虫感染，肠道微生物等。一旦个体被敏化，并且产生了变态反应性免疫应答，只需微量变应原的存在就能有效转变为症状。
变态反应性疾病的自然病程通常伴随着在两种水平上的加重。首先，症状的发展和疾病严重性的发展，以及疾病的发展，例如，从花粉热转变成哮喘。
其次，入侵的变应原的传播经常导致变态反应性多重反应性发生。慢性炎症导致粘膜防御机制的全面削弱，导致了非特异性刺激并最终破坏粘膜组织。
最重要的变应原来源是我们吸入的空气中特定大小的最常见的颗粒。所述来源非常普遍并且包括青草花粉和房屋尘螨，它们造成了所有变态反应的大约50％。
变态反应，即I型超敏反应，由对外源非致病物质的不适当的免疫反应引起。变态反应的重要的临床表现包括哮喘，花粉热，湿疹，和胃肠道病症。变态反应是在接触入侵的变应原时迅速发生的，并且在20分钟之内达到高峰。另外，变态反应是特异性的，从某种意义上说特定的个体对特定的一种或多种变应原敏感，而所述个体不一定对已知会导致变态反应性疾病的其他物质产生变态反应。变态反应表型的特征是目标器官粘膜的明显发炎，以及IgE类变应原特异性抗体在循环系统中以及在肥大细胞和嗜碱细胞表面上的存在。
变态反应性攻击是由外源变应原与变应原特异性IgE抗体反应引起的，此时所述抗体以高亲和力与肥大细胞和嗜碱细胞表面上的IgE特异性受体结合。肥大细胞和嗜碱细胞含有预先形成的介质，即组胺，类胰蛋白酶和其他物质，它们在两个或多个受体结合的IgE抗体交联时释放。IgE抗体通过同时结合一个变应原分子而交联。结合在肥大细胞表面上的IgE的受体的交联还导致了负责将嗜酸性粒细胞、变应原特异性T细胞和其他类型的细胞吸引到变态反应性应答位点的信号传导分子的释放。这些细胞与变应原、IgE和效应细胞相互作用，导致在接触变应原之后12-24小时重新出现变应症状(后期反应)。
变态反应性疾病控制包括诊断和治疗，包括预防性治疗。变态反应的诊断涉及证实变应原特异性IgE和确定变应原来源。在很多情况下，详细的既往病历可足以诊断变态反应并且确定入侵的变应原来源材料。然而，最常见的是，通过客观测定来支持诊断，如皮肤单刺试验，验血，或诱发试验。
治疗选项有三种主要类型。第一种可能是避免变应原或减少暴露。尽管避免变应原是显而易见的，例如对于食物变应原来说就是如此，但也可能是困难的或昂贵的，例如对于房屋尘螨变应原和不同类型的花粉变应原。第二种和最广泛使用的治疗方法是采用典型的对症药物，如抗组胺药和类固醇。对症药物是安全和有效的；然而它们不会改变造成疾病的自然病因，也不能控制疾病播散。第三种替代治疗方案是特异性变态反应疫苗接种，在大多数情况下可减轻或缓解由问题变应原引起的变态反应症状。
常规特异性变态反应疫苗接种是对变态反应性疾病的病因疗法。其干预基础免疫机制，导致患者免疫状态的持久性改善。因此，与对症药物治疗相比，特异性变态反应疫苗接种的保护作用延长到了治疗期以外。一些接受治疗的病人被治愈，此外，大部分病人都有疾病严重程度和症状减轻的体验，或至少疾病恶化被抑制的体验。因此，特异性变态反应疫苗接种具有预防作用，可以降低花粉热发展成哮喘的风险，并减少产生新的敏感性的风险。
成功的变态反应疫苗接种背后的免疫机制还不为人所详细了解。一种特异性免疫反应，如针对特定病原体的抗体的产生，被称为适应性免疫反应。这种反应可与先天性免疫反应区分开来，后者是一种针对病原体的非特异性反应。变态反应疫苗必定针对适应性免疫反应，其包括具有抗原特异性的细胞和分子，如T细胞和产生抗体的B细胞。如果不能从具有相应特异性的T细胞得到帮助，B细胞不能成熟为产生抗体的细胞。参与变态反应性免疫反应刺激的T细胞主要是Th2型。Th1和Th2细胞之间新的平衡的建立一直被认为是对特异性变态反应疫苗接种的免疫机制非常有益和重要的。这是否是由Th2细胞减少，从Th2到Th1细胞的转换，或Th1细胞的上调而引起的是有争论的。最近，已提出调控T细胞对变态反应疫苗接种的机制来说是重要的。根据这种模型调控T细胞，即Th3或Tr1细胞，下调具有相应的抗原特异性的Th1和Th2细胞。尽管存在这些不确定性，一般认为活性疫苗必须具备刺激变应原特异性T细胞，优选TH1细胞的能力。
尽管具备优点，特异的变态反应疫苗接种并没有被广泛使用，这主要是由于两个原因。一个原因是，与传统疫苗接种方案相关的不方便性，该方案包括在几个月时间内重复的疫苗接种，即进行注射。另外一个原因，更重要的是，变态反应性副作用的危险。针对感染源的普通疫苗接种通过一次或几次大剂量的免疫接种得到有效使用。然而，因为病理免疫反应已经进行，所以这一策略不能用于变态反应性疫苗接种。
因此传统的特异性变态反应性免疫接种是通过较长时期的多次皮下免疫接种而展开。这个过程分为两个阶段，剂量增加阶段和维持阶段。在剂量增加阶段，剂量一般在16周内从小逐渐加大。当到达建议的维持剂量时，该剂量将进入维持阶段，一般每6周注射一次。每次注射后，病人必须继续进行30分钟的医学观察，这是因为存在变态反应性副作用的风险，虽然其在原则上是很少见但可危及生命。此外，诊所应具有支持急症处理的配备。毫无疑问，基于不同给药途径的疫苗将消除或减少现有基于皮下注射疫苗所固有的变态反应性副作用的风险，有利于其更广泛的使用，甚至能够在家中进行自我疫苗接种。
改善用于特异性变态反应性接种的疫苗的尝试已进行了30多年，包括多种办法。其中若干种办法通过改变IgE反应性来处理变应原本身。另一些方法是致力于给药途径。
艾蒿(艾)是一种风煤的多年生草本植物，其属于菊目和紫莞目。
艾蒿(艾)花粉变应原是在欧洲夏末造成花粉热的主要因素且至少95％艾蒿花粉变态反应性患者血清含有针对抗高糖基化24-至28-kDa糖蛋白即Art v1的IgE抗体，Jahn-Schmid B等，J，Immunology，169(190)，6005-11(2002)。
在中国艾蒿花粉也被认为是引起花粉热的一个重要原因，患病率约有11％左右。
尽管对艾蒿敏感的患者很多，但几乎没有科学出版物介绍了利用艾属花粉的变应原提取物用于特异性变态反应性疫苗接种。
现在已经发现，有一种含有艾蒿花粉的变应原提取物和蛋白质稳定剂的含水液体制剂，可用于产生针对艾蒿种的耐受性，通过经口腔粘膜对敏感的病人给药作为滴剂的制剂进行。
含有艾蒿种花粉的变应原提取物和蛋白质稳定剂的含水液体制剂，及口腔粘膜给药该制剂的用途，据发明者所知，至今尚没有在科学文献中公开。
比较已知制剂和已知变态反应性提取物的给药途径，本发明的含水液体制剂提供了避免注射的可能性，并提供了一种更方便的给药方式，可由患者在家中使用。这种简单的给药方法也可提高治疗依从性。
发明概述
如上所述，本发明涉及一种用于口腔粘膜给药的含水液体疫苗制剂，包括置于含蛋白质稳定剂的含水溶液或悬浮液中的一种或多种艾属植物花粉的变应原提取物。
本发明还涉及一种置于含蛋白质稳定剂的含水溶液或悬浮液中的一种或多种艾属植物花粉变应原提取物的用途，用于制造通过口腔粘膜给药来预防或治疗患者的变态反应的含水液体疫苗制剂。优选地，用本发明的含水液体疫苗制剂来治疗和预防患者的艾属变态反应。
另外，本发明还涉及一组含有上述含水液体制剂的小瓶或安瓿的试剂盒，这样的小瓶或安瓿以及预防或治疗变态反应性疾病的方法。
定义
术语“口腔粘膜给药”是指一种给药途径，是将药剂置于舌下或口腔的任何其他地方，使得活性成分接触到病人的口腔或咽部粘膜，以获取活性成分的局部或全身作用。口腔粘膜给药途径的一个例子就是舌下给药。
术语“舌下给药”是指一种给药途径，是将药剂置于舌下，以获取活性成分的局部或全身作用。
术语“维持剂量”是指在连续治疗(维持治疗)中的用药剂量。
在连续治疗中同一剂量通常用于整个治疗期间。
每日维持剂量是指在连续治疗期间(维持治疗)的每日剂量。
术语“非增加剂量”是指从第一次给药起的维持剂量。
术语“增加剂量”是指达到维持剂量前的逐渐增加的剂量。
术语“治疗”是指部分或全部的治愈，减轻症状或抑制症状的病因。术语“预防”是指任何类型的预防性治疗。
此处使用的“剂量方案”是指给药的主要变应原的量和变应原给药的每次时间跨度。
此处使用的术语“大约”表示在本领域技术人员确定的特定值的可接受范围内，其部分依赖于如何测量或确定该数值，例如测量系统的局限性。例如，“大约”可指上限为给定值的20％，优选是上限为10％，更优选是上限为5％，最优选是上限为1％的范围。
此处使用的术语“变应原提取物”是指提取生物变应原来源材料获得的提取物，一般叙述为“Allergenic extracts”，H.Ipsen等，Allergy，principleand practice，第20章，(Ed.S.Manning)1993，Mosby-Year Book，St，Louis。所述提取物可以是从水溶性物质的含水提取物中通过纯化步骤如过滤之后得到的溶液即变应原提取物。然后这种变应原提取物可能会被进一步的纯化和/或处理，如冷冻干燥来基本去除所有的水。一般地，变应原提取物包括蛋白质和其它分子细成的混合物。
此处术语“主要变应原”是基于一个统计学的估计，它是针对对特异性变应原源/提取物过敏的患者的一般人群范围内特定变应原的敏化患病率的统计学估计。通常，只有那些变应原源中导致＞50％的患者产生敏化的变应原被称为“主要变应原”。通常一个被划分为主要变应原的变应原，是至少25％的患者表现出强烈的IgE结合(评分3)和至少50％的患者表现出温和的结合(评分2)，这种结合由CRIE(交叉放射免疫电泳)(CRIE强结合即一天后在X光片上可视的IgE结合，CRIE温和结合，即3天后结合；CRIE弱结合，即10天后结合)来决定。所有其他变应原因此被称为“次要变应原”。
此处术语“患者”指人或动物。
这里每当涉及到本发明制剂中主要变应原含量或浓度时，它是指单个的主要变应原的含量或浓度。
发明详细说明
本发明涉及一种用于口腔粘膜给药的含水液体疫苗制剂，含有溶解于含蛋白质稳定剂的含水溶液或悬浮液中的取自一种或多种艾属植物的花粉的变应原提取物。
优选地，制剂中包含的提取物是艾蒿花粉提取物。
艾属植物的种类包括但不限于艾蒿。
艾属涵盖了大量的不同种类：青蒿，苦艾，丝裂蒿，南非艾草属(Artemisiaafra)，阿拉斯加蒿，Artemisia androsacea，黄花蒿(甜苦艾)，青蒿，Artemisiaaraxina，摩洛哥(Artemisia arborescens)，Artemisia arbuscula(低山艾树(low sagebrush))，Artemisia arctica，沙蒿(Artemisia arenaria)，Artemisia argillosa，野艾，Artemisia aschurbajewii，银蒿，巴尔古津蒿，Artemisia barrelieri，Artemisia biennis(biennial wormwood)，Artemisiabigelovii，Artemisia borealis，Artemisia borealis subsp.mertensii，Artemisia borealis subsp.richardsoniana，Artemisia caerulescens，Artemisia caerulescens subsp.cretacea，Artemisia caespitosa，加州蒿(加利福尼亚山艾树)，北极蒿，Artemisia campesetris subsp.campestris，Artemisia cana(silver sagebrush)，Artemisia cana subsp.bolanderi，Artemisia cana subsp.viscidula，Artemisia canadensis，Artemisiacanariensis，茵陈蒿，Artemisia chamaemelifolia，Artemisia changaica，Artemisia comata，Artemisia commutata，Artemisia compacta，Artemisiacrithmifolia，Artemisia czekanowskiana，中亚草原蒿，漠蒿，Artemisiadiversifolia，Artemisia dolosa，Artemisia dracunculiformis，Artemisiadracunculoides，龙艾，牛尾蒿，Artemisia eranthema，Artemisia eriantha，Artemisia eriocarpa，Artemisia filifolia，Artemisia flava，Artemisiafragrans，绿栉齿叶蒿，冷蒿，Artemisia furcata，Artemisia genipi，Artemisia glacialis，Artemisia glauca，Artemisia globularia，Artemisiaglomerata，细裂叶莲蒿，Artemisia gmelinii subsp.scheludjakoviae，Artemisia gobica，Artemisia gorgonum，Artemisia granatensis，Artemisiahaussknechtii，Artemisia herba-albe(white wormwood)，Artemisiaherba-alba(type l)，Artemisia herba-alba(type 2)，Artemisia hultenii，Artemisia hyperborea，Artemisia incana，Artemisia incanescens，Artemisia inculta，五月艾，柳叶蒿，Artemisia iwayomogi，Artemisiajacutica，牡蒿，Artemisia judaica，蒙古沙地蒿，Artemisia koidzumii，Artemisia kruhsiana，Artemisia laciniata，Artemisia laciniatiformis，白山蒿，Artemisia lagopus，Artemisia leucodes，白叶蒿，Artemisialongiloba，Artemisia lucentica，Artemisia ludoviciana(silver wormwood)，Artemisia ludoviciana subsp.gnaphalodes，亚洲大花蒿，东北牡蒿，Artemisia marschalliana，Artemisia messerschmidtiana，Artemisiamexicana，Artemisia michauxiana，Artemisia molinieri，Artemisiamonosperma，Artemisia monostachya，Artemisia nesiotica，Artemisianorvegica，Artemisia norvegica var.uralensis，Artemisia norvegica var.villosula，Artemisia nova(black dagebrush)，Artemisia obscura，Artemisia obtusiloba，Artemisia obtusiloba subsp.altaiensis，Artemisiaopulenta，Artemisia palmeri，黑蒿，Artemisia pamirica，Artemisia papposa，Artemisia parviflora，Artemisia pedatifida，Artemisia pedemontana，Artemisia persica，褐苞蒿，魁蒿，柔毛蒿，Artemisia punctigera，Artemisiapycnorhiza，Artemisia pygmaea，Artemisia reptans，Artemisia rigida，Artemisia rothrockii，岩蒿，阿尔泰香叶蒿，Artemisia salsoloides，Artemisia samoiedorum，Artemisia santolina，Artemisia santolinifolia，猪毛蒿，Artemisia senjavinensis，绢毛蒿，Artemisia serrata(sawtoothwormwood)，Artemisia sibirica，Artemisia sieberi，大籽蒿，Artemisiasinanensis，白沙蒿，Artemisia spiciformis，Artemisia spinescens，Artemisia splendens，Artemisia strlleriana(oldwoman)，Artemisiasubarctica，Artemisia sublessingiana，Artemisia subviscosa，Artemisiasuksdorfii(coastal wormwood)，Artemisia superba，裂叶蒿，Artemisiathuscula，Artemisia tilesii(Aleutian mugwort)，Artemisiatournefortiana，Artemisia tridentata(big sagebrush)，Artemisiatridentata subsp.spiciformis，Artemisia tridentata subsp.tridentata，Artemisia tripartita，Artemisia umbelliformis，Artemisia unalaskensis，南艾蒿(中国艾蒿)，艾蒿(艾)，艾蒿(类型1)，艾蒿(类型2)，黄沙蒿，内蒙古旱蒿，蒿类Petrovsky s.n.和蒿类UASWS0217。
现有数据表明在九种艾属植物中产生明显的体外交叉反应。在这些研究中获得的数据具有重要临床相关性，这意味着单一的艾属物种可能对变态反应性皮肤测试和免疫治疗提取物的制备就是足够的，Ketial PK等，Ann AllergyAsthma Immunology，79(4)，340-6(1997)。
在本发明的一个优选实施方案中，制剂含有来自于艾蒿的花粉变应原提取物作为制剂中唯一的艾花粉提取物。
纳入本发明制剂的变应原性提取物也可能是来自艾属不同物种的花粉提取物的混合物。
纳入本发明制剂的变应原性提取物可由以下描述得到：
收获用于艾属花粉提取物的原材料，然后在水溶液中提取艾属花粉的变应原性原材料，这是通过在pH值为5-9时，搅拌含水溶液(如生理盐水，磷酸盐缓冲液，碳酸氢铵溶液0.05-0.125mol/L等)提取的。通过这一过程，变应原性蛋白质溶解于上清液。
上清液是通过破璃过滤器或膜过滤器过滤澄清的。然后含有变应原的该溶液相对于水或缓冲液通过膜渗滤，由此盐和小分子就从溶液中除去了。
然后提取物进行无菌过滤，无菌过滤后添加蛋白质稳定剂，如消毒甘油，及任选的防腐剂使溶液达到稳定。
变应原性提取物领域中，并没有国际公认的标准化方法，但有一些不同的提取强度单位即生物效能。采取的方法和使用的单位通常是测量主要变应原含量和生物学效能，即生物效能。
主要变应原的数量可通过许多合适的已知方法，如ELISA或RAST，或质谱，参见WO 07/031080来测定。
主要变应原是适宜的来自艾蒿的Art v 1，或其他种类艾属植物的等同的主要变应原。一种等同的主要变应原在一个实施方案中可以为来自另外一种或多种的艾属植物的一组1类型变应原。Art v1和其他主要变应原的含量可使用适当的抗体采用ELISA适当测定。
本发明主要变应原的一个优选实施方案为Art v 1，并且主要变应原含量通过采用单克隆抗体为基础的酶联免疫吸附测定法适当测定，该方法如记载于Allergy，59，995-1001(2004)。
给定提取物的生物效能，即体内变应原性能力取决于很多因素，最重要的是提取物中主要变应原的含量，其随生物来源材料的组成而变化。
生物效能在不同批次间有所变化，通常在前述提取花粉步骤之后需要调节提取物的生物效能。
依赖于生物效能测试结果和主要变应原含量，通过加入无菌水或者缓冲剂以及任选含有防腐剂的无菌蛋白质稳定剂对提取物浓度加以调节。
提取物的生物效能可以例如通过HEP(组胺同等效力)测定，其基于皮肤点刺试验，是指产生的丘疹大小相当于1mg/ml组胺的提取物浓度。10HEP相当于大约45μg Art v 1。也可采用本领域公知的其他生物效能测试方法，例如见WO04/047794当中18-21页记载用不同方法测定和调控生物效能。
根据本发明优选的实施方案，在含水液体疫苗制剂中主要变应原的浓度为0.5-10000μg/ml，更优选5-5000μg/ml，更优选10-3000μg/ml，更优选25-2000μg/ml，更优选500-1000μg/ml，更优选75-500μg/ml，更优选100-400μg/ml，更优选125-350μg/ml，更优选150-300μg/ml，最优选大约150μg/ml或大约300μg/ml。
根据本发明另外一个实施方案，在含水液体疫苗制剂中主要变应原的浓度为1-10000μg/ml，优选更5-5000μg/ml，更优选25-3000μg/ml，更优选25-1000μg/ml，更优选50-500μg/ml，更优选100-400μg/ml，更优选250-350μg/ml，最优选大约300μg/ml。另外一个实施方案主要变应原的浓度为上述实施方案所述的一半。
根据另外一个实施方案，在含水液体疫苗制剂中主要变应原的浓度为5-5000，更优选5-1000μg/ml，更优选5-500μg/ml，更优选5-100μg/ml，更优选5-50μg/ml，更优选5-25μg/ml，更优选5-10μg/ml，最优选大约4μg/ml。另外一个实施方案主要变应原的浓度为上述实施方案所述的一半。
根据另外一个实施方案，在含水液体疫苗制剂当中主要变应原的浓度为5-5000μg/ml，更优选25-3000μg/ml，更优选50-2500μg/ml，更优选250-2000μg/ml，更优选500-1500μg/ml，更优选750-1250μg/ml，更优选900-1100μg/ml，最优选大约1000μg/ml。另外一个实施方案中，主要变应原的浓度为上述实施方案所述的一半。
根据另外一个实施方案在含水液体疫苗制剂当中主要变应原的浓度为1-10000μg/ml，优选2500-7500μg/ml，更优选5000-7500μg/ml，更优选5500-6500μg/ml，最优选大约6000μg/ml。另外一个实施方案主要变应原的浓度为上述实施方案所述的一半。
在上述实施方案中，主要变应原合适地是取自艾蒿的Art v 1，或者取自其他一种或多种艾属植物的等同的主要变应原。
根据本发明优选的实施方案，主要变应原每日剂量为1-2000μg，更优选1-1000μg，更优选5-600μg，更优选5-200μg，更优选10-100μg，更优选20-80μg，尤其是50-70μg，或者最优选约60μg。
根据另一个实施方案主要变应原每日剂量为1-1000μg，更优选1-200μg，更优选1-100，更优选1-20μg，1-10μg，尤其是1-5μg，并且更优选1-2μg，最优选约1.8μg主要变应原。
另一个实施方案，主要变应原每日剂量为1-1000μg，优选5-600μg，更优选10-500μg，更优选50-400，更优选100-300μg，更优选150-250μg，更优选180-220μg，最优选约200μg。
本发明另一个实施方案主要变应原每日剂量为1-2000μg，优选500-1500μg，更优选1000-1500μg，更优选1100-1300，最优选约1200μg。
在上述实施方案中，主要变应原适于取自艾蒿的Art v 1，或者取自其他一种或多种艾属植物的等同的主要变应原。
根据本发明的一个优选实施方案每日剂量为5滴本发明的制剂，其中含有主要变应原浓度为1-10000μg/ml，优选5-5000μg/ml，更优选25-3000μg/ml，更优选25-1000μg/ml，更优选50-500μg/ml，更优选100-400μg/ml，更优选250-350μg/ml，最优选大约300μg/ml或者含有与所述5滴同样量主要变应原的其他滴数用量。所述5滴的主要变应原用量适宜为每日维持量。
根据一个优选的实施方案，每日剂量为5滴制剂，其中含有主要变应原浓度为5-5000，优选5-1000μg/ml，更优选5-500μg/ml，更优选5-100μg/ml，更优选5-50μg/ml，更优选5-25μg/ml，更优选5-10μg/ml，最优选大约4μg/ml，或者含有与所述5滴同样量主要变应原的其他滴数用量。所述5滴的主要变应原用量适宜为每日维持量。
根据另一个实施方案每日剂量为5滴制剂，其中含有主要变应原浓度为5-5000μg/ml，优选25-3000μg/ml，更优选50-2500μg/ml，更优选250-2000μg/ml，更优选500-1500μg/ml，更优选750-1250μg/ml，更优选900-1100μg/ml，最优选大约1000μg/ml，或者含有与所述5滴同样量主要变应原的其他滴数用量。所述5滴的主要变应原用量适宜为每日维持量。
根据一个优选的实施方案，每日剂量为5滴制剂，其中含有主要变应原浓度为1-10000，优选2500-7500μg/ml，更优选5000-7500μg/ml，更优选5500-6500μg/ml，最优选大约6000μg/ml，或者含有与所述5滴同样量主要变应原的其他滴数用量。所述5滴的主要变应原用量适宜为每日维持量。
在上述实施方案中，主要变应原适于取自艾蒿的Art v 1，或者取自其他一种或多种艾属植物的等同的主要变应原。
根据另一个本发明的实施方案，每日剂量为10滴并且主要变应原浓度为上述任意实施方案中使用5滴的本发明制剂量的一半。
5滴本发明的含水液体制剂体积为0.2ml，10滴体积为0.4ml。
一个优选的实施方案，本发明含水液体制剂每日维持剂量为5滴(约0.2ml)，含有总共10-100μg的主要变应原。
另一个本发明的实施方案，本发明含水液体制剂每日维持剂量为10滴(约0.4ml)含有总共10-100μg的主要变应原。
在上述实施方案中，主要变应原适于取自艾蒿的Art v 1，或者取自其他一种或多种艾属植物的等同的主要变应原。
本发明的液体疫苗制剂含有蛋白质稳定剂以及其他多种适宜这种类型制剂的赋形剂。
为本领域技术人员公知的这些赋形剂包括例如，溶剂，乳化剂，湿润剂，增塑剂，着色物质，芳香剂，填料，防腐剂，黏度调节剂，缓冲剂，pH调节剂，等渗调节剂，粘膜粘着物质和类似物。
本发明制剂含有蛋白质稳定剂，以增加溶液或混悬液的稳定性
蛋白质稳定剂的实例为糖类，如蔗糖和海藻糖，氨基酸，例如赖氨酸和甘氨酸，聚乙二醇，乙醇和多元醇，例如甘露醇，甘油和乙二醇。
蛋白质稳定剂优选剂量在20％至80％(体积/体积)，更优选在30％(体积/体积)至70％(体积/体积)，更优选在40％(体积/体积)至60％(体积/体积)，更优选在40％体积/体积至55％体积/体积，最优选50％体积/体积。这里所述％体积/体积为室温(20℃)的％体积/体积。
本发明一个优选的实施方案，蛋白质稳定剂为甘油。
优选地，本发明的水溶液含有40-55％体积/体积甘油，或更优选50％体积/体积甘油。
本发明含水液体制剂的特定变态反应性疫苗接种使用例如每日给药制剂。给予的治疗(累积)维持剂量超过皮下治疗维持剂量很高倍数。尽管剂量高，但口腔粘膜给药没有或只引起轻微的副作用，主要形式是嘴痒，有时眼睛和耳朵瘙痒。
本发明制剂的给药可以通过将疫苗制剂放置于舌下，适宜为例如药滴，并使其在那里保持一段短暂时间，例如，30至300秒，优选45至240秒，更优选60至180秒，更优选至少2分钟，或者最优选至少3分钟或直到药物被完全吸收。
本发明的含水液体变态反应疫苗制剂可采用剂量方案给药包括一段增加剂量时期，典型地为10至30天每日给药，其间给药量逐渐增加至维持剂量水平，随后是维持时期，患者得到不变的维持剂量。
当增加剂量时期进行超过30天时，每天一次服用越来越多的变应原提取物的过程为30天。备选地，制剂可以每天服用两次持续15天同时用药量中的提取物的含量不断增加。
另外可选地，当上面提到的副作用，如搔痒对于患者来说是可以耐受的时，则开始治疗时可能没有增加剂量时期，此时病人从开始就采用维持剂量。
在维持时期，适当采用包括每天服用一次疫苗的疫苗接种方案。本发明的另一个疫苗接种实施方案包括每两天，每三天，或每四天服用一次疫苗。优选地维持剂量的服用是每天服用一次，或每周三次。在一个实施方案当中，无论每天、每两天、每三天、每四天或每周三次服药，“每日平均服药量”均是相同的。
特定的变态反应疫苗接种方案包括给药所述疫苗时期超过4周，优选超过8周，更优选超过12周，更优选超过16周，更优选超过20周，更优选超过24周，更优选超过30周，更优选超过36周，最优选超过三年，或直至症状消失，或者主要症状减轻。
给药时段优选是一个连续时段。
或者，给药时段是被一个或多个不给药时段打断的不连续的时段。优选的是，不给药的(总)时段比给药的(总)时段短。
所述疫苗可以是单一剂量的疫苗。
由此，根据一个实施方案，本发明涉及包括一组小瓶或安瓿的试剂盒，所述小瓶或安瓿含有上述含水液体疫苗制剂。
在一个实施方案中，所述试剂盒包括一组小瓶或安瓿，其中每一个小瓶或安瓿包含一或多份每日维持剂量，所述每日维持剂量为1-2000μg，优选1-1000μg，更优选5-600μg，更优选5-200μg，更优选10-100μg，更优选20-80μg，尤其是50-70μg，或者最优选约60μg。
在一个进一步的实施方案，每一个小瓶或安瓿包含一或多份每日维持剂量，所述每日维持剂量为1-1000μg，优选1-200μg，更优选1-100，更优选1-20μg，1-10μg，尤其是1-5μg，并且更优选1-2μg，最优选约1.8μg主要变应原。
在进一步的实施方案中，每一个小瓶或安瓿包含一或多份每日维持剂量，所述每日维持剂量为1-1000μg，优选5-600μg，更优选10-500μg，更优选50-400，更优选100-300μg，更优选150-250μg，更优选180-220μg，最优选约200μg。
一个进一步的实施方案，每一个小瓶或安瓿包含一或多份每日维持剂量，所述每日维持剂量为1-2000μg，优选500-1500μg，更优选1000-1500μg，更优选1100-1300，最优选约1200μg。
在上述实施方案中，主要变应原适于取自艾蒿的Art v 1，或者取自其他一种或多种艾属植物的等同的主要变应原。
一个进一步的实施方案，所述试剂盒包括一组小瓶或安瓿，其中每一个小瓶或安瓿包含一或多份主要变应原每日剂量，其中所述主要变应原的每日剂量低于主要变应原的每日维持剂量。该试剂盒用于增加剂量时期。
由此，一个进一步的实施方案中的试剂盒包括：
(a)可选的一或多个小瓶或安瓿每个含有一或多份每日剂量其中每个每日剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/10，可选的一或多个小瓶或安瓿每个含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含主要变应原每日维持yjjh量的1/100，可选的一或多个小瓶或安瓿每个含有一或多份每日剂量其中每个剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/1000，以及可选的一或多个小瓶或安瓿每个含有一或多份每日剂量其中每个剂量，包含主要变应原每日维持剂量的1/10000，或者
(b)可选的一或多个小瓶或安瓿每个含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/5，可选的一或多个小瓶或安瓿每个含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/25，可选的一或多个小瓶成安瓿每个含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/125，以及可选的一或多个小瓶或安瓿每个含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/625。
如上所述的主要变应原每日剂量适宜采用1-2000μg，优选1-1000μg，更优选5-600μg，更优选5-200μg，更优选10-100μg，更优选20-80μg，尤其优选50-70μg，或者最优选约60μg。
一个实施方案的所述试剂盒含有5个小瓶，小瓶包含0.48，2.4，12，60以及300μg主要变应原/ml，并且可能有一个额外的小瓶含有300μg主要变应原/ml。
含有0.48μg主要变应原/ml的小瓶如下所述给药持续10天：
含有2.4μg主要变应原/ml的小瓶给药方式如下所述：
| 天数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 滴数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
含有12μg主要变应原/ml的小瓶给药方式如下所述：
| 天数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 滴数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5(＝0.2ml) |
含有60μg主要变应原/ml的小瓶给药方式如下所述：
| 天数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 510 |
| 滴数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5(＝0.2ml) |
含有300μg主要变应原/ml的小瓶给药方式如下所述：
| 天数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 滴数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5(＝0.2ml)5 |
剂量增加时期也可以采用同样的递进式增加变应原的含量来更快地进行，但是需将两天的给药量用于一天。
如上所述适用于本发明的提取物为艾蒿花粉提取物并且主要变应原为Artv 1。
本发明还涉及任意包含在如上所述的试剂盒中的独立的小瓶或安瓿，等。
具体实施方案
制备提取物
在冷的等渗磷酸盐缓冲液pH6.5(±0.5)中含量为10％(w/v)并搅拌90±15分钟在2-8℃下提取原材料(纯艾蒿花粉)。
随后将提取物在约14,000g离心55±5分钟(体积超过1000ml)或者在约20,000g离心约30±5分钟(体积少于1000ml)，在2-8℃。随后，提取物通过破璃纤维过滤器或0.5μm薄膜过滤器澄清。
如果必要，检查并调节pH值至6.5±0.5。
随后提取物相对无菌、等渗磷酸盐缓冲液pH 6.5±0.5，通过截留分子量5KD的薄膜超滤进行渗滤处理。
用于渗滤过程的磷酸盐缓冲液体积为提取液体积的5倍。
在检测pH值并调节之后，如果必要，调至pH 6.5±0.5，提取液连续两次通过0.2μm过滤器过滤灭菌。无菌过滤过程在无菌环境中进行。
在第二次过滤之前取出提取液的样本以检测生物效能，在第二次过滤之前和之后均通过气泡点测试检查薄膜过滤器的完整性。
无菌过滤操作之后，溶液通过添加必要量的1.02％无菌苯酚甘油溶液使最终浓度为50％(v/v)以达到稳定。
取出样本以检测生物效能。主要变应原的含量也需被检测。
在2-8C贮藏制备产物，直至获得活性测定结果。
取决于结果，如果需要调节提取物至最终浓度为例如300μg Art v 1每毫升，则使用等部分的pH 6.5的无菌等渗磷酸盐缓冲液和1.02％的无菌苯酚甘油。
最后，根据每批次的容量使用适当的注入系统，加注溶液到已灭菌的1型玻璃小瓶，每瓶注入体积为2ml
随后塞住瓶口并用螺旋瓶盖密封。
实施例2
制备用于增加剂量阶段的小瓶或安瓿
将实施例1中获得的花粉变应原提取物用含有甘油(0.5ml/ml)，氯化钠(9mg/ml)，苯酚(3mg/ml)和水的溶液进一步稀释，得到一组小瓶，包含：
一或多个小瓶(1)，每个包含每0.2ml含有维持剂量的1/5
一或多个小瓶(2)，每个包含每0.2ml含有维持剂量的1/25
一或多个小瓶(3)，每个包含每0.2ml含有维持剂量的1/125，还可选择
一或多个小瓶(4)，每个包含每0.2ml含有维持剂量的1/625。
适宜的维持剂量是60μg的Art v 1。
作为选择，将实施例1中获得的变应原提取物用含有甘油(0.5ml/ml)，氯化钠(9mg/ml)，苯酚(3mg/ml)和水的溶液进一步稀释，得到一组小瓶包含：
一或多个小瓶(1)，每个包含每0.4ml含有维持剂量的1/10
一或多个小瓶(2)，每个包含每0.4ml含有维持剂量的1/100
一或多个小瓶(3)，每个包含每0.4ml含有维持剂量的1/1000，和任选地
一或多个小瓶(4)，每个包含每0.4ml含有维持剂量的1/10000。
适宜的维持剂量是60μg的Art v 1并且每个小瓶含有0.4ml制剂。
Claims (32)
1.一种含水液体疫苗制剂，含有存在于含有蛋白质稳定剂的含水溶液或混悬液中的来自一种或多种艾属植物花粉的变应原提取物。
2.根据权利要求1所述的含水液体疫苗制剂，含有艾蒿花粉的变应原提取物。
3.根据权利要求1-2任一所述的含水液体疫苗制剂，其制剂中主要变应原浓度为0.5-10000μg/ml，更优选5-5000μg/ml，更优选10-3000μg/ml，更优选25-1000μg/ml，更优选50-1000μg/ml，更优选75-500μg/ml，更优选100-400μg/ml，更优选125-350μg/ml，更优选150-300μg/ml，或最优选大约150μg/ml或大约300μg/ml。
4.根据权利要求1-3任一所述的含水液体疫苗制剂，其中主要变应原每日剂量为1-2000μg，更优选1-1000μg，更优选5-600μg，更优选5-200μg，更优选10-100μg，更优选20-80μg，尤其优选50-70μg，或者最优选约60μg。
5.根据权利要求1-4任一所述的含水液体疫苗制剂，其每日剂量为5滴含水液体疫苗制剂，所述含水液体疫苗制剂包含主要变应原浓度为1-10000μg/ml，更优选5-5000μg/ml，更优选25-3000μg/ml，更优选25-1000μg/ml，更优选50-500μg/ml，更优选100-400μg/ml，更优选250-350μg/ml，或者最优选大约300μg/ml或者含有与所述5滴同样量主要变应原的任意其他滴数用量。
6.根据权利更求3-5任一所述的含水液体疫苗制剂，其主要变应原为艾属的Art v 1，或者来源于其他一种或多种艾属植物的等同的主要变应原。
7.根据权利要求1-6任一所述的含水液体疫苗制剂，其中蛋白质稳定剂选自下组：包括糖类，如蔗糖和海藻糖，氨基酸，例如赖氨酸和甘氨酸，聚乙二醇，乙醇和多元醇，例如甘油和乙二醇。
8.根据权利要求7所述的含水液体疫苗制剂，其中蛋白质稳定剂为甘油。
9.根据权利要求8所述的含水液体疫苗制剂，其中含水溶液含有40-55％体积/体积甘油，优选50％体积/体积甘油。
10.一种或多种艾属植物花粉的变应原提取物的用途，用于制备通过口腔粘膜给药用于预防或治疗患者的变态反应的含水液体疫苗制剂，所述制剂含有所述存在于含有蛋白质稳定剂的含水容液或混悬液中的变应原提取物。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述一种或多种变应原提取物为艾蒿花粉变应原提取物。
12.根据权利要求10-1任一所述的用途，其中主要变应原的浓度为0.5-10000μg/ml，更优选5-5000μg/ml，更优选10-3000μg/ml，更优选25-1000μg/ml，更优选50-1000μg/ml，更优选75-500μg/ml，更优选100-400μg/ml，更优选125-350μg/ml，更优选150-300μg/ml，或最优选大约150μg/ml或大约300μg/ml。
13.根据权利要求10-12任一所述的用途，其中主要变应原每日剂量为1-2000μg，优选1-1000μg，更优选5-600μg，更优选5-200μg，更优选10-100μg，更优选20-80μg，尤其优选50-70μg，或者最优选约60μg。
14.根据权利要求10-13任一所述的用途，其每日维持剂量为5滴含水液体疫苗制剂，该含水液体疫苗制剂包含主要变应原浓度为1-10000μg/ml，更优选5-5000μg/ml，更优选25-3000μg/ml，更优选25-1000μg/ml，更优选50-500μg/ml，更优选100-400μg/ml，更优选250-350μg/ml，或者最优选大约300μg/ml或者含有与所述5滴同样量主要变应原的其他任意滴数用量。
15.根据权利要求13-14任一所述的用途，其中权利要求14中的剂量方案记载在随含水液体疫苗制剂一起提供的写好的说明书中。
16.根据权利要求10-15任一所述的用途，其中主要变应原为来自艾蒿的Art v 1，或者来源于其他一种或多种艾属植物的等同的主要变应原。
17.根据前述权利要求10-16任一所述的用途，其中口腔粘膜给药是舌下给药。
18.根据前述权利要求10-17任一所述的用途，其中蛋白质稳定剂选自下组：包括糖类，如蔗糖和海藻糖，氨基酸，例如赖氨酸和甘氨酸，聚乙二醇，乙醇和多元醇，例如甘油和乙二醇。
19.根据权利要求18所述的用途，其中蛋白质稳定剂为甘油。
20.根据权利要求19所述的用途，其中溶液含有40-55％体积/体积甘油，优选50％体积/体积甘油。
21.包含一组含有如权利要求1-9所述的含水液体疫苗制剂的小瓶或安瓿的试剂盒。
22.根据权利要求21所述的试剂盒，其中每一个小瓶或安瓿包含一或多份每日维持剂量，所述每日维持剂量为1-2000μg，更优选1-1000μg，更优选5-600μg，更优选5-200μg，更优选10-100μg，更优选20-80μg，尤其优选50-70μg，或者最优选约60μg的主要变应原。
23.根据权利要求22所述的试剂盒，其中每个小瓶或安瓿含有的含水液体疫苗制剂为0.2ml(5滴)包含1-2000μg，更优选1-1000μg，更优选5-600μg，更优选5-200μg，更优选10-100μg，更优选20-80μg，尤其优选50-70μg，或最优选约60μg的主要变应原的含水液体疫苗制剂；或者每个小瓶或安瓿含有的含水液体疫苗制剂为0.4ml(10滴)包含1-2000μg，优选1-1000μg，更优选5-600μg，更优选5-200μg，更优选10-100μg，更优选20-80μg，尤其优选50-70μg，或最优选约60μg的主要变应原的含水液体疫苗制剂。
24.根据权利要求21所述的含有一组小瓶或安瓿的试剂盒，其中每个小瓶或安瓿包含一或多份每日剂量的主要变应原，其中每种所述主要变应原的每日剂量低于主要变应原的每日维持剂量。
25.根据权利要求24所述的试剂盒，其中一组小瓶或安瓿包括：
(a)可选的一或多个小瓶或安瓿每个含有一或多份每日剂量，其中每个每日剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/10，可选的一或多个小瓶或安瓿每个含有一或多份每日剂量其中每个剂量，包含主要变应原每日维持剂量的1/100，可选的一或多个小瓶或安瓿每个含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/1000，以及可选的一或多个小瓶或安瓿每个含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/10000，或者
(b)可选的一或多个小瓶或安瓿每个含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含立要变应原每日维持剂量的1/5，可选的一或多个小瓶或安瓿每个含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/25，可选的一或多个小瓶或安瓿每个含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/125，以及可选的一或多个小瓶或安瓿每个含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/625。
26.根据权利要求25所述的试剂盒，其中一组小瓶或安瓿包括：
(a)一或多个小瓶或安瓿含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/10，一或多个小瓶或安瓿含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/100，一或多个小瓶或安瓿含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/1000，以及一或多个小瓶或安瓿含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/10000，或者
(b)一或多个小瓶或安瓿含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/5，一或多个小瓶或安瓿含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/25，一或多个小瓶或安瓿含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/125，以及一或多个小瓶或安瓿含有一或多份每日剂量，其中每个剂量包含主要变应原每日维持剂量的1/625。
27.根据权利要求25-26所述的试剂盒，其中主要变应原每日给药维持量为1-2000μg，更优选1-1000μg，更优选5-600μg，更优选5-200μg，更优选10-100μg，更优选20-80μg，尤其优选50-70μg，或最优选约60μg。
28.根据权利要求22-27所述的试剂盒，其中维持阶段或者增加剂量阶段的剂量方案记载在随试剂盒一起提供的写好的说明书中。
29.根据权利要求21-28任一所述的试剂盒，其中主要变应原为来自艾蒿的Art v 1，或者来源于其他一种或多种艾属植物的等同的主要变应原。
30.如权利要求21-29所述的一种独立的小瓶或安瓿。
31.一种预防或治疗一种或多种艾属植物变态反应的方法，包括给需要的患者口腔粘膜给药如权利要求1-9任一所述的含水液体疫苗制剂。
32.根据权利要求31所述的方法，其中口腔粘膜给药为舌下给药。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102988979A (zh) * | 2012-12-13 | 2013-03-27 | 北京新华联协和药业有限责任公司 | 蒿属花粉变应原疫苗含片及其制备方法 |
| JP2022528668A (ja) * | 2018-03-23 | 2022-06-15 | 中国医学科学院北京協和医院 | カナムグラ花粉アレルゲン浸漬抽出物、浸出液及びその調製方法 |
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2009
- 2009-02-04 CN CN200910130722A patent/CN101791399A/zh active Pending
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| JP7394866B2 (ja) | 2018-03-23 | 2023-12-08 | 中国医学科学院北京協和医院 | カナムグラ花粉アレルゲン浸漬抽出物、浸出液及びその調製方法 |
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Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: ALK-ABELLO A/S TO: ALK-ABELL A/S |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100804 |
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| REG | Reference to a national code |
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