CN101790375A - 1-芳基-2(1h)-吡啶酮类化合物在制备治疗皮肤瘙痒药物中的应用 - Google Patents

1-芳基-2(1h)-吡啶酮类化合物在制备治疗皮肤瘙痒药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及1-芳基-2(1H)-吡啶酮化合物的药物应用。更具体的，本发明涉及1-芳基-2(1H)-吡啶酮化合物在制备治疗皮肤瘙痒的药物中的应用。在用于治疗皮肤瘙痒时，1-芳基-2(1H)-吡啶酮化合物可以局部应用的形式施用。

Description

说 明 书
1-芳基- 2(1H)-吡啶酮类化合物
在制备治疗皮肤瘙痒药物中的应用 技术领域
本发明涉及 1-芳基 - 2(1H)-吡啶酮化合物隨 用途。 背景技术
瘙痒是机体生理状态下自我保护的一种反应机制，也是许多系统性疾病和皮 肤疾病的症状之一， 它可以直接由皮肤化学介质引起，也可以由物理因素（如温 度）的变化引起，进而引起外周神经纤维甚至中枢神经系统的反应。尽管有很多的 研究揭示神经系统、神经纤维及多种介质如神经肽、细胞因子等在瘙痒发生中的 作用， 但对瘙痒产生的确切机制仍然不十分清楚。现有的技术研究理论认为： 瘙 痒有特异的神经传导通路，表明瘙痒和疼痛是不同的独立的感觉形式 (Andrew D, Craig A D . Spinothalamic lamina I neurons selectively sensitive to histamine; a central neural pathyway for itch.Nat Neurosci,2001,4(l):72-77); 传统的瘙痒介质，如 组胺、 血清素、 乙酰胆碱等通过刺激 C类神经纤维产生瘙痒； 此外， 在皮肤感觉 神经纤维也发现有阿片样肽、香草基衍生物等瘙痒介质的受体存在， 提示这些介 质可能通过与皮肤感觉神经纤维的受体结合介导瘙痒 (Togashi y,U meuchi H.Okano K，et al.Antipruritic activity of the kapparopioid receptor agonist, TR -820. Eur J pharmacol,2002,435 :259-264)
临床常见的瘙痒分 4个类型（； Twycroddf R.Greace Handwerker H，et al.Itch:Scratching more than surface.QJM, 2003,96:7-26): (1)止瘙因子感受性瘙痒： 起源于皮肤， 由于炎症、干燥或其他皮肤损伤引起，由 C 类神经纤维传导。（2) 神 经性瘙痒疾病局限在某点上，通过不同的传入途径引起瘙痒， 如带状疱疹后神经 病变是这种瘙痒最常见的原因。 （3)神经源性瘙痒： 起源于中枢， 但无神经病学 依据， 如由于阿片样肽作用于 μ- 阿片肽受体引起的胆汁淤积性瘙痒。 ④心源性 瘙痒： 如寄生虫恐怖症的妄想状态。这种分类既与临床有关又包含了瘙痒的病理 机制的信息。 病人一旦遭受皮肤瘙痒， 常常会通过搔抓的行为来减轻瘙痒的症状， 而过度 的搔抓引起炎性介质的释放，进一步引起瘙痒 ，从而形成瘙痒 -搔抓的恶性循环， 加重炎症或感染。过去， 治疗皮肤瘙症主要是系统或局部应用抗炎药物包括皮质 类固醇、系统性抗组胺药和免疫抑制剂等抑制瘙痒， 但这些药物的抗瘙痒作用只 是继发的， 是伴随抗炎作用而发生的， 并不是真正止痒药物。 且全身或局部应用 类似皮质类固醇药物或抗组胺药常常会产生不期望的副作用。如局部应用类似皮 质类固醇药物使得皮损处有烧灼感， 瘙痒加重， 局部出现鲜红斑片等； 全身应用 抗组胺药， 患者出现嗜睡、 全身乏力、 头昏、 注意力不集中等不良反应。
随着对有关瘙痒的分子学基础、病理生理学及治疗学的研究， 对瘙痒发生机 制的进一步了解， 目前， 出现了局部选择性抗瘙痒药。 例如， 根据瘙痒分类，用 于瘙痒感受性瘙痒治疗的局部用药主要有辣椒辣素霜 （WO2005117871 )和多虑 平 （KR20050023057) 等； KR20000046630、 JP2006273783等公开了某些组合化 合物制备用于治疗瘙痒，较单一成分治疗效果好； 而传统中药的研究也试图寻找 行之有效的止痒良药， CN1840169、 CN1844114、 CN1 698719 CN1872149等分 别公开了由多味中药组合而成制备成汤剂或洗剂等口服或外用制剂治疗秋季瘙 痒、妇科瘙痒或顽固性瘙痒等。虽然某些药物对某种瘙痒的治疗有较好地止痒效 果， 但其潜在的不良反应限制了该类药物的应用， 例如干辣椒、辣椒辣素的抗瘙 痒活性源于它含有使痛觉神经末梢脱敏的成分，它对顽固的局限性瘙痒和异位性 皮炎引起的瘙痒均有效，但由于局部应用有刺激性而使其应用受限。 由于三环类 化合物多虑平与抗组胺药一样有异常好的效能，已被公认为是局部抗瘙痒药。 然 而，此药经皮吸收可产生镇静作用，因此用途不广。对新的治疗方法的评价有赖于 对瘙痒这一症状的多向评判并采用定量法得出可进行统计分析结果。虽然有效的 治疗方式不断涌现，但理想的抗瘙痒药的发展道路还很长。
吡啶酮类化合物是一个庞大的家族， 具有广泛生理活性， 由于吡啶环上所取 代的基团不同而具有不同的生理活性。 包括具有杀虫， 抗炎， 抗纤维化等。
德国专利 DE 4343528 报道了一类吡啶酮化合物在农业上具有杀虫作用，具 有如下的结构式 I。
结构式 I 结构 1中 、 B均为各类杂环如呋喃环、 咪唑、 吡啶、 吡啶酮取代； 其中包含 了一类如结构式 II的化合物。
欧洲专利 EP259048 、 EP367410 、 EP398499报道了一类化合物在农业 上具有杀虫作用， 具有如下的结构式 III的化合物。
结构式 III
其中包含了一类结构 为吡啶酮， 具有结构式 IV的化合物。 结构式 IV
其中的 Ri。为 0或8。
欧洲专利 EP 21 6541 报道了一类化合物在农业上具有杀虫作用， 具有如下 的结构式 。
结构式 V
其中 z代表卤素原子或三卤甲烷， X， Y选自卤素原子 其中包含了一类结构式 V的化合物:
结构式 V 欧洲专利 EP488220 报道了一类化合物具有除草剂作用， 具有如下的结构 式 VI。
结构式 VI 以上的这些化合物在结构中， 无论是吡啶环还是吡啶环 1位的苯环上均有多 种、 多个取代基， 结构复杂。
美国专利 US3839346A, US4052509A, US4042699公开了 29个具有下列结构 式 VIII的吡啶酮类化合物。
结构式 VIII 并公开了此类吡啶酮具有抗炎、 解热、 降低血清尿酸水平、 止痛等作用。 其 中， 1-苯基 -5-甲基 -2(1H)-吡啶酮 (5-methyl-l-phenyl-2(lH)-pyridone) 具有最好的 活性和较低的毒性。 USP3839346 ( 1974. 10. 1公布）公开了某些 N-取代 2- ( 1H) -吡啶酮的制备方 法。 USP3947281 ( 1976. 8. 10公布） 、 USP4042699 ( 1977. 8. 16 ) 和 USP3947281 ( 1977. 10. 4公布） 进一步描述了其中一种化合物 5-甲基 -1-苯基 -2 ( 1H) -吡啶 酮 （Pirfenidone ) ， 中文译名吡非尼酮， 该化合物可降低血浆中尿酸和葡萄糖 浓度， 用于治疗人和哺乳动物的上呼吸道感染和皮肤感染。
美国专利 US 5,310,562在 1994年第一次公布了 1-苯基 -5-甲基 -2(1H)-吡啶酮，
[5-methyl- 1 -phenyl-2(lH)-pyridone] 又称吡非尼酮 （Pirfenidone, PFD)具有抗纤维 化的生物活性， EP0383591中描述了吡非尼酮在预防和治疗纤维化疾病方面有广 泛的应用。 该药物是一种口服的活性小分子药物， 已被美国 FDA批准， 对肺、 肾 和肝的纤维化疾病的治疗已进入 II期临床。 随后美国专利 US5, 518,729和 US5, 716,632宣称 N-取代 -2(1H)-吡啶酮 [N-substituted 2(1H)- pyridone], 即结构式
VIII，和 N-取代 -3(1H)-吡啶酮 [N-substituted 3(1H) -pyridone]也具有吡非尼酮
(Pirfenidone)—样的抗纤维化作用。并列举了 44个化合物， 其中的大部分都是弓 I自 美国专利 US4052509的已知化合物， 在这些化合物中， 、 R2、 R3、 都限定在 甲基或乙基。 申请号为 CN200510031445. 7和 CN02114190. 8中涉及了 1_芳基 _5_甲 基 -2 (1H) -吡啶酮化合物在制备抗纤维化药物中的用途。
本申请发明人曾在《中南大学学报》（医学版）（2004， 29 ( 2 ) )上公开了化 合物 1- ( 3-氟苯基） -5-甲基 -2 ( 1H) -吡啶酮 （AKF-PD) 对肾成纤维细胞的细 胞实验， 显示其具有抑制肾成纤维细胞生长的作用。
对吡非尼酮在其他方面的应用也有广泛的研究。例如， W000/16775描述了将 吡非尼酮用于治疗和预防皮肤病变，特别是纤维化性质的病变， 如纤维化损伤组 织， 接触传染的疣、接触性皮炎、烧伤和疤痕等。 W099/47140公开应用了 2- ( 1H) -吡啶酮类化合物，特别是吡非尼酮制备局部消毒用组合物，可用于许多表面（包 括皮肤表面等） 对细菌、 真菌和 /或病毒进行处理。 W001/62253公开了可应用 N- 取代 1- ( 1H) -吡啶酮类化合物治疗癫痫。 CN1775212A公开了吡非尼酮用于治疗 牛皮癣的应用。
但是， 到目前为止， 尚未将 1-芳基 -5-甲基 -2(1H)-吡啶酮化合物用于治疗皮肤 瘙痒的报道。 发明内容
本发明的目的是提供一类治疗皮肤瘙痒的新药。
本发明提供一种用于治疗皮肤瘙痒的，含 1-芳基 -5-甲基 -2-(1Η)吡啶酮化合物 的药物。
也就是说，本发明涉及 1-芳基 -5-甲基 -2-(1Η)吡啶酮化合物在制备治疗皮肤瘙 痒的药物中的应用。
1-芳基 -5-甲基 -2(1H)-吡啶酮化合物为小分子化合物，我们在研究过程中发现 该类化合物对干燥性皮肤瘙痒，特异性皮炎所致的瘙痒等有较强的止痒效果， 且 副作用少。
将 1-芳基 -5-甲基 -2-(1Η)吡啶酮化合物用于治疗皮肤瘙痒时，可采用局部应用 的用药途径。
将 1-芳基- -(1H)吡啶酮化合物局部试用时， 所采用的制剂可以是本领域常规 的外用制剂， 包括溶液、 霜剂、 软膏、 凝胶、 洗液、 混悬或乳液等。 不论使用何 种剂型， 1-芳基 -(1H)吡啶酮化合物的浓度应当在大约 0. 1%-20% (wt/wt ) ,每次施 用量相当于大约 1-5 mg, 每天 1-4次。
实施例
下面通过具体实施方案进一步说明本发明。所述实施例仅用于说明或解释本 发明的实施方案， 而不能限制本发明的保护范围。
实施例 1
吡非尼酮 （或 AKF-PD ) 治疗干燥性皮肤瘙痒的动物模型实验。
SD大鼠 60只（雌雄各半）， 随机分成 6组， 于实验前一天右侧腹部脱毛。 实 验时用浸湿 (丙酮和乙醚的混合液）的棉球局部敷于 SD大鼠脱毛处 15s后立即用 棉球沾蒸馏水于同一局部敷 30S , 每天两次 （9: 00和 15 : 00)， 连续 5天。
给药组为： 三个剂量 AKF-PD软膏组， 1个剂量吡非尼酮软膏组， 空白对照 组为： 生理盐水组和空白软膏基质组。造型期间，大鼠皮肤脱毛处每天定时（12 : 00 ) 涂抹相应的物质， 5天后观察大鼠自发瘙痒行为； 分别记录各组舔体反应在 20 min 内的次数（以连续舔体至出现短暂停顿， 作舔体 1 次计算） 。 实验结果 如表 1， 表 2。
表 1不同剂量 AKF-PD或吡非尼酮软膏对大鼠致干燥性皮肤瘙痒模型的影响 (n=10, X士 S) 编号 组别 舔体反应次数 (次数 /20min) 抑制率 （％)
1 2%AKF-PD软膏组 1.9±1.9** 78.36
2 5%AKF-PD软膏组 1.5±1.4** 88.2
3 10%AKF-PD软膏组 1.4±1.3** 92.1
4 5%吡非尼酮软膏组 0.9±1.4** 93.2
5 软膏基质对照组 4.5±3.6
6 生理盐水对照组 5.4±4.3
**与软膏基质对照组比较 PZ0.05。 结果显示， 与空白对照组（空白软膏基质组或生理水组）比较， 2%-10%的 AKF-PD软膏及 5%的吡非尼酮软膏组大鼠的舔体次数均显著性减少，而空白基质 组与空白对照组之间无显著性差异， 即软膏基质对干燥性皮肤瘙痒无抑制作用， 药物对干燥性皮肤瘙痒有不同程度的抑制作用。
实施例 2
4-氨基吡啶诱发小鼠皮肤瘙痒模型
昆明小鼠 40只（雌雄各半） ，随机分成 3组，用药前一天背部脱毛， 给药组为： 一个剂量 AKF-PD软膏组， 1个剂量吡非尼酮软膏组， 软膏基质对照组。 前 3组外 涂药 30〜40 min后皮下注射 4-氨基吡啶 lmg/kg于脱毛处。 正常对照组只注射 4- 氨基吡啶。分别记录各组舔体反应在 10 min 内的次数（以连续舔体至出现短暂停 顿， 作舔体 1次计算） 。
表 2对 4-氨基吡啶诱发小鼠舔体反应的影响 (n=10， X±S)
组别 舔体反应次数（次数 /lOmin) 抑制率 （％)
5%AKF-PD软膏组 1.5±1.7** 92.8
5%PFD软膏组 1.5±1.4** 93.4
软膏基质对照组 21.4±5.3
正常对照组 30.9±6.4
**与软膏基质对照组比较 P〈0.01。
5%AKF-PD软膏和 5%PFD软膏均能明显抑制 4 - 氨基吡啶（4 - AP) 诱发的 小鼠舔体反应， 已知 4 - AP 诱发小鼠舔体反应与皮肤肥大细胞释放组胺有关， 本实验表明， AKF-PD软膏和 PFD软膏的止痒作用可能与抑制皮肤肥大细胞释放 组胺有关外。 实施例 3
0. 01 %磷酸组织胺诱导的皮肤瘙痒模型
0. 01 %磷酸组织胺诱导的瘙痒， 以致痒阈评价： 豚鼠 30只 ， 随机分成 3组， 用药前一天背部脱毛， 给药组为： 一个剂量 AKF-PD软膏组， 1个剂量吡非尼酮 软膏组， 软膏基质对照组， 正常对照组。 实验当天，用粗砂纸擦伤每鼠剃毛处面 积 lcm2。各组再涂抹药物或空白软膏基质 1 次，约 10 min开始在每鼠创面滴 0. 01 % 磷酸组织胺 0. 05 ml ，直至出现小鼠回头舔背。 以开始出现小鼠回头舔背时所给 的磷酸组织胺总量计算致痒阈。 表 3 组胺至痒耐受实验
组别 剂量 (mg. L"1) 组胺致痒阈 （u g. L—
5%AKF-PD软膏组 18 305.4士 15.0
5%PFD软膏组 20 354.3士 45.2** 软膏基质对照组 1 35.4士15.2
正常对照组 25.4士17.9
**与正常对照组比较 P〈0. 01。
5%AKF-PD软膏和 5%PFD软膏均能显著提高致痒阈。且与正常对照组比较 差别显著。 实施例 4
用 AKF-PD/吡非尼酮软膏治疗志愿者皮肤瘙痒的效果
志愿者 1， 男， 43岁。 患秋冬季皮肤瘙痒 5年， 每年秋冬季小腿皮肤干燥瘙 痒， 曾使用多种药物和保湿护肤品无效， 小腿有轻微破损性抓痕。 2006 年冬一 腿使用 5%AKF-PD 软膏， 一腿使用软膏基质作为对照。 使用一周后， 使用 5%AKF-PD软膏的小腿瘙痒明显减轻， 使用 10天后瘙痒消失。 而使用软膏基质 的小腿瘙痒症状没有明显变化。 志愿者 2， 男， 28岁。 患秋冬季皮肤瘙痒 3年， 每年秋冬季大腿内侧皮肤干 燥瘙痒，曾使用多种药物和保湿护肤品无效，大腿内侧皮肤因搔抓已经产生溃疡， 瘙痒症状严重， 影响睡眠。 2006年冬两大腿内侧均使用 5%AKF-PD软膏涂抹， 用药 3日溃疡开始愈合， 瘙痒症状减轻， 1周后溃疡完全愈合， 瘙痒症状基本消 失。

Claims (1)

  1. 权利要求书
    l. 1-芳基- 2(m)-吡啶酮化合物在制备治疗皮肤瘙痒的药物中的应用。
    式中， R为烷基、 卤代烷基、 羧基、 羧酸酯基、 羟甲基、 醛基； A为苯环、 取代 苯环、 萘环、 取代萘环、 吡啶环、 取代吡啶环、 吡咯环、 取代吡咯环、 喹啉环、 取代喹啉环、 咪唑环、 取代咪唑环。
    其中优选的通式为：
    式中， R为烷基、 卤代烷基、 羧基、 羧酸酯基、 羟甲基、 醛基； Rl、 R2、 R3、 R4、 R5为氢、 烷基、 ^代烷基、 羧基、 羧酸酯基、 羟基、 烷氧基、 氨基、 烷氨基、 优选的化合物有：
    1 - ( 2-溴苯基） —5-甲基 -2- (1H) 吡啶酮；
    5-甲基 -1- (3-硝基苯基） -2- (1H) 吡啶酮，
    5-甲基 -1- (4' -甲氧基苯基） -2- (1H) 吡啶酮，
    5-甲基 -1-对甲苯基 -2- (1H) 吡啶酮，
    5-甲基 -1- (3' -三氟甲基苯基) -2- (1H) 吡啶酮，
    5-乙基 -1-苯基 -2- (1H) 吡啶酮，
    5-甲基 -1- (3-硝基苯基） -2- (1H) 吡啶酮。
    1 - ( 2 -溴苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - ( 3 -溴苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - ( 4 -溴苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮 或
    1 - ( 2 -氟苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - ( 3 -氟苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - ( 4 -氟苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮 或
    1 - ( 2 -碘苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - ( 3 -碘苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - ( 4 -碘苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮 或 1 - (2,3-二溴苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,4-二溴苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,5-二溴苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,6-二溴苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (3,4-二溴苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (3,5-二溴苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,3-二氯苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,4-二氯苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,5-二氯苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,6-二氯苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (3,5-二氯苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,3-二氟苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,4-二氟苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,5-二氟苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,6-二氟苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (3,5-二氟苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1- (2-三氟甲基苯基) -5-甲基 -2- (1H) 吡啶酮; 1- (4-三氟甲基苯基) -5-甲基 -2- (1H) 吡啶酮;
    1 - (2,3-三氟甲基苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,4-三氟甲基苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,5-三氟甲基苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,6-三氟甲基苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (3,4-三氟甲基苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,5-三氟甲基苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2-甲基苯基） -5-甲基- 2- (1H) 吡啶酮；
    1- (3-甲基苯基) -5-甲基 -2- (1H) 吡啶酮；
    1 - (2,3-二甲基苯基） -5-甲基 -2- (1H) 吡啶酮； 1 - (2,4-二甲基苯基） -5-甲基 -2- (1H) 吡啶酮； 1 - (2,5-二甲基苯基） -5-甲基 -2- (1H) 吡啶酮； 1 - (2,6-二甲基苯基） -5-甲基 -2- (1H) 吡啶酮； 1 - (3,4-二甲基苯基) -5-甲基 -2- (1H) 吡啶酮； 1 - (2,5-二甲基苯基） -5-甲基 -2- (1H) 吡啶酮； 或 1- (2-甲氧基苯基） -5-甲基 -2- (1H) 吡啶酮； 1- (3-甲氧基苯基) -5-甲基 -2- (1H) 吡啶酮；
    1 - (2,3-二甲氧基苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮;
    1 - (2,4-二甲氧基苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮;
    1 - (2,5-二甲氧基苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮;
    1 - (2,6-二甲氧基苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮;
    1 - (3,4-二甲氧基苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮;
    1 - (3,5-二甲氧基苯基） - 5 -甲基- 2 - (1H) 吡啶酮。
    1-苯基- 5 -三氟甲基 -2 - (1H) 吡啶酮；
    1- (2-吡啶基） -5-三氟甲基 -2- (1H) 吡啶酮 1- (3-吡啶基) -5-三氟甲基 -2- (1H) 吡啶酮 1- (4-吡啶基) -5-三氟甲基 -2- (1H) 吡啶酮 - (2-喹啉基） -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    - (3-喹啉基） -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    - (4-喹啉基） -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    - (2-吡咯基） -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    - (3-吡咯基） -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    - (4-咪唑基） -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    - (5-咪唑基） -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    ( 2-甲基苯基) —5-三氟甲基 -2- (1H) 吡啶酮;
    ( 3-甲基苯基) —5-三氟甲基 -2- (1H) 吡啶酮;
    (4-甲基苯基） -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮;
    2 鼠本基 ) -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    3 氟苯基 ) -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    4-氟苯基 ) -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    2-氯苯基 ) -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    3-氯苯基 ) -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    4-氯苯基 ) -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    2 -溴苯基 ) -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    3 -溴苯基 ) -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    4 -溴苯基 ) -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    2 -碘苯基 ) -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    3 -碘苯基 ) -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    4 -碘苯基 ) -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮
    2-甲氧基苯基） -5-三氟甲基 -2- (1H) 吡啶酮； 3-甲氧基苯基） -5-三氟甲基 -2- (1H) 吡啶酮； (4-甲氧基苯基） -5-三氟甲基 -2- (1H) 吡啶酮； 或 ( 2-羧基苯基) —5-三氟甲基 -2- (1H) 吡啶酮； ( 3-羧基苯基） -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮； (4-羧基苯基） - 5-三氟甲基 -2- (1H) 吡啶酮； 或 ( 2 -甲氧羰基苯基） - 5 -三氟甲基- 2 (1H) 吡啶酮； ( 3 -甲氧羰基苯基） - 5 -三氟甲基- 2 (1H) 吡啶酮； (4-甲氧羰基苯基） - 5-三氟甲基 -2- (1H) 吡啶酮； ( 2 -乙氧羰基苯基） - 5 -三氟甲基- 2 (1H) 吡啶酮；
    ( 3-乙氧羰基苯：基） -5-三氟甲基 -2 (1H) 吡啶酮； (4-乙氧羰基苯基) 5-三氟甲基 -2- (1H) 吡啶酮； 或
    (2,3-二溴苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    (2,4-二溴苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    (2,5-二溴苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    (2,6-二溴苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    (3,4-二溴苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    (3,5-二溴苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    (2,3-二氯苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    (2,4-二氯苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    (2,5-二氯苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮 1 - (2,6-二氯苯基） - 5 -三氟甲基 -2- (1H) 吡啶酮
    1 - (3,5-二氯苯基） - 5 -三氟甲基 -2- (1H) 吡啶酮
    1 - (2,3-二氟苯基） - 5 -三氟甲基 -2- (1H) 吡啶酮
    1 - (2,4-二氟苯基） - 5 -三氟甲基 -2- (1H) 吡啶酮
    1 - (2,5-二氟苯基） - 5 -三氟甲基 -2- (1H) 吡啶酮
    1 - (2,6-二氟苯基） - 5 -三氟甲基 -2- (1H) 吡啶酮
    1 - (3,5-二氟苯基） - 5 -三氟甲基 -2 - (1H) 吡啶酮 或
    1 - (2-Ξ氟甲基苯基） - 5-三氟甲基- 2- (1H) 吡啶酮；
    1 - (4-Ξ氟甲基苯基） -5-三氟甲基 - 2- (1H) 吡啶酮；
    1 - (2,3-三氟甲基苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,4-三氟甲基苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,5-三氟甲基苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,6-三氟甲基苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (3,4-三氟甲基苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,5-三氟甲基苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮 或
    1 - (2,3-二甲基苯基） - 5 -三 .氟甲基 -2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,4-二甲基苯基） - 5 -三 .氟甲基 -2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,5-二甲基苯基） - 5 -三 .氟甲基 -2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,6-二甲基苯基） - 5 -三 .氟甲基 -2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (3,4-二甲基苯基） - 5 -三 .氟甲基 -2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,5-二甲基苯基） - 5 -三 .氟甲基 -2 - (1H) 吡啶酮 或
    1 - (2,3-二甲氧基苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,4-二甲氧基苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,5-二甲氧基苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (2,6-二甲氧基苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (3,4-二甲氧基苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮
    1 - (3,5-二甲氧基苯基） - 5 -三氟甲基- 2 - (1H) 吡啶酮。
    2. 根据权利要求 1所说的应用， 其特征在于 1-芳基 -2(1H)-吡啶酮化合物优选自 工 -苯基—5—甲基 -2(1Η)-吡啶酮， 1_ (3-氟苯基） -5-甲基 -2 (1H) -吡啶酮。
    3. 根据权利要求 1所说的应用， 其特征在于所说的皮肤瘙痒症是干燥性皮肤瘙 痒或特异性皮炎所致的瘙痒。
    4. 根据权利要求 1，2或 3所说的应用， 其特征在于其中所述的药物是局部施用 的药物。
    5. 根据权利要求 4所说的应用， 其特征在于其中所述局部施用的药物是溶液、 霜剂、 软膏、 凝胶、 洗液、 混悬或乳液等。
    6. 根据权利要求 5所说的应用， 其特征在于 1-芳基 -(1H)吡啶酮化合物的浓度应 当在大约 0.1%-20% (wt/wt) ，每次施用量相当于大约 1-5 mg, 每天 1_4次。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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