CN101790360A - 光起始组织填充物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种提供适于各种应用的可见光活化的聚合物化妆品(cosmetic)填充物制剂。在一些实施例中，光活化聚合物组合物包括习知聚合性材料(如HA)及经修饰的、可交联的聚合物(如PEG或PEODA)，以允许暴露于可见光源(如IPL装置)下时，于所述聚合物基质中原位形成交联。所述制剂提供了一种在胶凝期间可与轮廓相符(contourable)的更为安定的组合物。

Description

光起始组织填充物
本申请案主张在2007年8月1日申请的美国临时申请案第60/953,375号的优先权，其全部的内容合并于本文做为参考文献。
技术领域
本发明涉及一种可塑造填充物及用于填充组织空间或增大软组织处的方法。(原文无此段，须确认是否载于说明书)
背景技术
可交联的玻尿酸(hyaluronic acid，简称HA)及胶原(collagen)为用于外科手术及皮肤医学领域做为重新与轮廓相符/重建组织的填充物的生物材料。用于软组织增大(augmentation)的化妆品填充物的市场逐年增加，且需要创造出于施用部位存留更为持久的材料。医师也需要改善对最终结果的控管，及允许术后矫正以符合病患的满意度。
水凝胶(hydrogel)用以制造皮肤填充物已获许可，其较现有填充物可维持较长久的美观矫正。所述术语『水凝胶』是指含有水但不溶于水的广泛种类的聚合材料。一般水凝胶为交联的及网状的聚合物链。若每个聚合物链有两个或更多个交联，则形成可吸收大量溶剂的网状物。因为水凝胶的似组织(tissue-like)含水量允许营养及废物运送，故它们为组织工程学领域特别感兴趣者。
有许多形成聚合物及交联聚合物的方法。这些方法之一是关于光反应试剂及光诱发(light-induced)反应，所述方法在单体溶液中制造反应性物质，其中，所述单体聚合以形成链、单体、聚合物及链，依次可形成网状物。
目前所用的化妆品填充物一般衍生自生物性聚合物，如胶原或玻尿酸。由于这些化合物为天然生物制品，故即使交联，它们仍敏感而易降解。因此，以这些材料达成的增大/矫正的美观期有时间限制，且接受者常被要求进行额外且昂贵的重复注射/处理以维持所欲效果。习知化妆品填充物的另一缺点为缺乏可延展性(malleability)及可与轮廓相符性(contourability)以在注射后维持所欲的形状及/或矫正的形状，如，举例来说，在人类颊骨或下颏整形(manipulation)。故对于这些类型或其它类似过程中，使用更为侵入性的方式，其中，患者于全身麻醉下植入塑料植入物。因此，在化妆品重建领域中持续需求具有可与轮廓相符及长效的改良聚合物填充物。
合成的聚合物具有高度可控制的物理性质及降解性质，使它们适合制造具有特殊性质的植入物。聚乙二醇(PEG)为一种常用作生物兼容性合成聚合物的例子。PEG及其它合成聚合物可经修饰以与官能基反应以允许交联及形成水凝胶。
可将PEG衍生物，聚环氧乙烷二丙烯酸酯(PEODA)，以溶液注入体内及经聚合而形成交联的不溶性胶体[1-5]。为了通过自由基的形成而诱发光聚合作用，已使用各式的光起始剂。特别是，Hubbell及其同事已使用伊红Y(Eosin Y)/三乙基胺经由氩离子雷射(514奈米(nm)，70毫瓦/平方公分(mW/cm2)，2秒(s)曝光；美国雷射公司，盐湖城)产生PEODA的水凝胶[6]。因其吸光范围在可见蓝光区，伊红Y为经皮吸收(transdermal)光起始剂的良好候选者[7、8]。与UV相较，可见光的优点为具较长的可见光波长可更深入至皮肤。又，UV光的高剂量意味为引起红斑(erythema)及不同种类皮肤癌的原因[9]。因此，使用可见光源的光聚合作用适合用于题述的化妆品应用[10]。然而，在人类皮肤下使用伊红Y做为光起始剂及以可见光进行光聚合作用的可行性尚未被建立。
脉冲光(intense pulsed light，简称IPL)装置于皮肤科诊所中通常用于光回春(photore juvenation)程序及光除毛(photoepilation)程序的可见光源[10-13]。然而，伊红Y光起始作用与IPL装置的兼容性尚未被建立。
本发明可满足适用于化妆品制剂领域的所述缺失及其它缺失。
发明内容
在部分面向中，本发明提供由可见光活化的新颖化妆品填充物，其包括可交联的聚合性材料或其官能性衍生物。所述聚合物及衍生的聚合性材料可被进一步描述为包含促进曝光时所述聚合性材料的聚合、附着与交联的经修饰的反应基团。通过曝露于可见光，在所述化妆品制剂中的液态合成聚合物填充物会变成半固态或胶状，且其于原位(in situ)可修正成所欲轮廓及操作以达所欲的固体及/或半固体的经聚合的形式的结果。又，衍生的单体及聚合物的使用是提供对生物性降解更具抗性的安定聚合物及网状物。
实际上，可经修饰而包含光活化衍生性反应基团的任何聚合性材料可用于本化妆品填充物的制剂。通过例示方式而非限制，及在特定实施例中，所述聚合物可包括合成反应物及包括聚乙二醇(PEG)或其衍生物。在一些实施例中，所述聚合物衍生物包括聚环氧乙烷二丙烯酸酯(PEODA)或聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)。
在另一面向中，本发明提供一种于活体内(in vivo)形成植入物的方法。在特定实施例中，所述方法包括将液态衍生性单体材料施用至宿主中的所欲位置，通过以光曝光所述液态衍生性单体材料而诱发凝胶作用以形成聚合性材料，及将正在凝胶及已凝胶的聚合性材料轮廓化而形成所欲构形以提供植入物。
在特定应用中，所述液态衍生性聚合性材料包括PEODA/Restylane，一种市售填充物，美国专利第5,827,937号)溶液的组合。在一些实施例中，PEODA/RestylaneTM溶液包括10％的PEODA、15％的PEODA、20％的PEODA、25％的PEODA、30％的PEODA、35％的PEODA、40％的PEODA、45％的PEODA、50％的PEODA、60％的PEODA、70％的PEODA或甚至高达80％的PEODA。
在一些实施例中，光起始剂包含于所述方法或所述方法的制剂中。在一些实施例中，光起始剂为一种会回应可见光者，如具有吸光值最大值在可见蓝光范围者。这种具有吸光值最大值在可见蓝光范围的光起始剂的例子为伊红Y。在所述方法的特定应用中，10％的PEODA或20％的PEODA溶液与200毫莫耳浓度(mM)的三乙基胺及50微升/毫升(uL/ml)的伊红Y起始剂组合使用。在所述方法的一些实施例中，所使用的照明装置是指所用为脉冲光(IPL)源。在所述方法的一些实施例中，伊红Y/三乙基胺的组合及IPL光源是用来提供组织填充物或植入物。在一些实施例中，所使用的照明装置是指光会穿透皮肤者，亦即，照明设备是指置于皮肤上方或置于皮肤上，且施用可见光至皮肤表面。
所揭露的组合物可复包括细胞或被囊细胞(encapsulated cell)、组织及/或经工程化的细胞及组织。
欲想本发明以涵盖合成聚合物、生物降解性聚合物、光起始剂、质子受体、可见光源及脉冲强度及计划疗程(schedule regimen)的数种不同组合及浓度/量，及预期依欲治疗的特定对象、化妆品植入物/化妆品填充物欲达成的特定类型及位置、适于特定应用的化妆品填充物的黏度及特定物理性质及化妆品与医疗领域的熟习技艺人士已知与此类临床程序相关的其它变因而变化。
本材料/方法的优点之一为增加填充物及植入物于活体内的驻留性/生命期。另一优点为一种改良的非侵入性的方法，以提供可将植入物或填充物原位轮廓化至特定对象及/或组织位置。另一优点为使用可被应用在皮肤表面的可见光。
在特定面向中，提供一种适于组织增大的组合物，包括：(a)经修饰的玻尿酸；(b)PEODA；及(c)PEODA聚合作用的促进剂。PEODA较佳具有分子量(重量平均分子量)超过2000、2500或3000，对多种应用而言，又以具有分子量(重量平均分子量)约3400为特佳。适当的促进剂可包含如N-乙烯基吡咯烷酮。特别佳的经修饰的玻尿酸为RestylaneTM。这些较佳组合物亦可适当的包括起始剂，如伊红Y，及共起始剂(即，组合物具有至少两种不同的起始剂)，如胺类，如三级胺。三级胺(如三乙基胺或其它三(C1-C16烷基)胺)可为较佳的共起始剂。在这些组合物中，PEODA与经修饰的玻尿酸的重量比可适当而相当广泛地变化，较佳地PEODA以对经修饰的玻尿酸成分为过量的重量而存在，如其中以重量计(w/w)，PEODA与玻尿酸的比例由约2∶1至10∶1。以重量计(w/w)，特别适当的PEODA与玻尿酸的比例包括10∶1、5∶1与2∶1。
于特别好的面向中，提供软组织处增大的方法，包括：(a)将包括PEODA单体、经修饰的玻尿酸及促进剂的组合物施用至所述软组织处；及(b)提供光至所述软组织处以诱发PEODA单体的聚合。所述软组织处适当为哺乳动物(特别是灵长类如人类)的软组织处，如此类对象的颈部、眼窝、胸部、脸颊及/或鼻子。光可适当地由外部施用于对象。较佳地，所述方法亦可包括通过外部操作而塑形所述软组织处。所述组合物是通过任何适当的方式，如通过皮下注射，而施用至软组织处。PEODA较佳是具有分子量(如重量平均分子量)超过2000、2500或3000，对多种应用而言，以具有分子量(如重量平均分子量)约3400为特佳者。适当的促进剂可包含如N-乙烯基吡咯烷酮。特别佳的经修饰的玻尿酸为RestylaneTM。
本发明的其它面向如下所揭露。
附图说明
图1A说明以光而与PEG在小鼠的皮下空间交联的以HA为基底的填充物在超过140天是有更多体积存留；及
图1B为28天后的特定比较，更清楚定义两组的差别。
具体实施方式
本发明部分关于化妆品及医疗的以聚合物为基底的填充物，所述填充物形成通过可见光源而光活化的可塑造胶体或似胶体的组合物。聚合物可为自然产物或合成物。
感兴趣产物显然具有允许无须侵入性手术插入或全身麻醉而于原位形成客制化、可与轮廓相符填充物或植入物的优点。通常，感兴趣产物被导入至皮肤下方(即，表皮下方)，且通过提供至皮肤表面(亦即，自身体外部或皮肤外部)或至表皮的可见光曝光而诱发聚合作用。
本发明针对化妆品填充物材料(特别是聚合性植入性材料)的生命期受限的困扰。在一些实施例中，与习知植入物材料相比，以本案聚合物为基底的制剂(例如PEODA)所制成的植入物及/或其它形成物于活体内的生命期增加50％或更多，如增加60％、70％、75％、80％、85％、90％或甚至高达100％。
本发明提供原位聚合作用的技术以提供使用习知聚合性材料的化妆品及医疗矫正及/或增大程序，所述习知聚合性材料包含以可见光源活化而能形成不溶性交联的及交联网状物的聚合物成分。
例如，本揭露提供化妆品填充物，其包括PEG或其衍生物，如PEODA，单独使用或与其它聚合物(如可被交联的HA)合并使用，以提供在光起始剂(如伊红Y)的存在下及视需要的质子受体(如三乙基胺)的存在下以可见光活化于原位形成不溶于水、交联的聚合物制剂的化妆品填充物。
生物性表面意指生物材料或实体的外部(相对于如组织或器官而言)的暴露部份，如皮肤表面、细胞、组织、器官等，于所述处包括感兴趣光活化的交联性单体制剂的制剂可被曝光或被施用，接着所述制剂被诱发以于所述表面的原位形成胶体以供化妆品及/或矫正用途。
生物兼容性聚合物意指官能化以作为施用至生物性表面的组合物的聚合物。聚合物为一种天然聚合物或一种对宿主无毒性者。聚合物可为其中所有单体均相同的均聚物(homopolymer)，或包含两种或更多种单体的杂聚物(heteropolymer)。术语『生物兼容性聚合物』、『生物兼容性交联聚合物基质』及『生物兼容性』当用于本聚合物时为本领域所认知的意思，且彼此相等，包括『生物性相容的聚合物』。例如，生物兼容性聚合物包含天然聚合物或合成聚合物，且对宿主(如动物或人类)无毒性，亦不会以产生有害浓度的单体性单元或寡聚性单元或其它副产物的速率降解(若聚合物降解的话)或对宿主产生毒性。
在本发明一些实施例中，生物降解是关于聚合物在有机体中的降解，如，降解成已知实际上为非毒性的单体性单元。然而，来自此种降解的寡聚性中间产物可能具有不同毒性，或生物降解作用可能涉及氧化作用或其它生化反应而产生不同于所述聚合物单体次单元的分子。因此，在部分实施例中，对欲于活体内使用(如植入或注射至病患体内)的生物可降解聚合物的毒性，可进行一种或多种毒性分析后而决定。并非任何标的组合物(composition of interest)皆须具有100％的纯度才被认为具生物兼容性；事实上，标的组合物仅必须如前述为生物兼容性，因此，标的组合物可包括含有99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％、75％或甚至更低的生物兼容性聚合物的聚合物，即，包含如此处所述的聚合物及其它材料及赋形剂，且整体仍为生物兼容性且不具毒性或最低限度毒性。
为决定聚合物及其它材料是否为生物兼容性，毒性分析的执行可为必须。这些分析为本领域所习知。这些分析实例之一可以活细胞，如HeLa、293、CHO等进行。所述聚合物样本如本领域习知而以例如化学方式或酵素方式部分或完全降解。将处理过的样本产物的等份分装物置于先前已接种细胞的培养盘上。将样本产物与细胞培养。试验结果可图标为对分解样本的浓度的相对生长％。也可测试未降解的聚合物、单体、网状物等。
另外，聚合物、单体、聚合物基质及本发明配方亦可通过习知的活体内测试而评估，例如大鼠皮下移植，以确认标的材料不会在皮下移植处造成显著程度的如过敏或发炎。
术语『活化剂』或『生物活化剂』于此处可互换使用，于此意指诱发所欲药理性或生理性效果的化学或生物化合物，其中，所述效果可为预防性或治疗性。所述术语亦涵盖所述活化剂的医药上可接受的、具药学活性的衍生物，此处特别指，包含但非限制，盐类、酯类、酰胺类、前药、活性代谢物、类似物(analog)等。当使用术语『活化剂』、『药学上的活化剂』及『药物』，可理解本发明包含活化剂本身，及其医药上可接受的、具药学活性的盐类、酯类、酰胺类、前药、活性代谢物、类似物(analog)等。活化剂可为一种生物性实体，如病毒或细胞，无论是否为天然发生者或经操作(如转形)者。
于此处『经交联』意指包含分子间连结及视需要的分子内的连结(所述连结来自共价键形成)的组合物。在两个可交联的成分之间的共价键结为直接键结(于此情况，一个成分中的原子直接键结至另一个成分的原子)，或间接键结(例如经由连接基团)。在共价键之外，经交联的胶体或聚合物基质亦可包含分子间及/或分子内的非共价键，如氢键及静电(离子)键。
『经官能化』意指对已存在分子片段的一种修饰，用以产生或导入一个或多个新的反应性基团(如酰胺、酯或酰亚胺基团)，其能与其它分子、聚合物或官能基(如酰胺、酯或羧基基团)产生反应而形成共价键。例如，可通过已知方法以与碳二酰亚胺及酰亚胺试剂的反应而官能化羧酸基，此法以酰亚胺基形式提供新的反应性官能基来取代羟基的氢的羧基功能。
胶体意指一种介于液态与固态之间物体的状态，一般定义为聚合物网状物于液态介质中膨润。典型地，胶体为包含固体及液体两者的二相胶状分散物，其中，固体的量较二相胶状分散物所具者来的大者称为『溶胶(sol)』。因此，『胶体(gel)』具有液体的一些特性(如形状为弹性的及可变形的)及固体的一些特性(如形状为不连接到足以于二维表面上维持三维形状)。『胶凝时间』于此处亦指『胶化时间』，意指在适压下组合物变成非流动性所需时间。一般表示为，达到其中弹力系数(G’)相等或超过黏滞系数G”时的物理状态，即，当tan(A)变为1时(可以习知流变学技术测定)。
胶体为『可塑造的』是在曝光之前或曝光期间可塑造形状者，且可被轮廓化或塑形以呈现及维持特定形状。故，在滴注(instillation)或施用至空间及经照明以催化胶凝作用后，标的组合物可通过外部操作(使用如塑形装置，如外科手术压版或其它工具或具有平坦或弧形表面的工具或设备、手指、手掌、关节等)而塑形。
水凝胶为水可膨润聚合物基质，可吸水以形成弹性胶体。水凝胶是由亲水性聚合物交联以形成水可膨润、不溶性聚合物网状物所组成。可通过许多物理机制或化学机制，如光诱发反应，而启动交联。
『基质(matrix)』为通过共价或非共价交联而聚集的巨分子的三维网状物。当置于液态环境时，干燥的水凝胶膨润至聚合物或网状物的黏度、胶体状态及/或交联度所能允许的程度。基质可为网状物。
光聚合作用为共价交联聚合物链的方法，藉此光起始剂及聚合物溶液(称为『前胶体(pre-gel)』或单体溶液)被暴露于特定于光起始剂的光源。当活化时，光起始剂与聚合物链中的特定官能基反应，而连接所述官能基而形成水凝胶。所述反应一般为迅速(3至5分钟)且可于室温或体温进行。光诱发的胶凝作用能够进行支架(scaffold)形成的空间及时间的控制，允许活体内于注射后及胶凝期间的形状操作。细胞及生物活性因子可通过胶凝作用前简单的混入及与所述聚合物溶液混合而并入所述水凝胶支架中。
标的水凝胶可为促进细胞、组织及器官修复且阻止疤痕形成的半互穿式(semi-interpenetrating)网状物。标的水凝胶衍生成包含反应性基团以促进聚合作用及连结。标的水凝胶亦可带有对生物性表面、人造表面及/或第二聚合物或网状物具反应性的反应性基团或官能基。后者的反应性亦可固着(anchor)感兴趣的胶体在或至标的位置。标的水凝胶亦可经设置为具有能使胶化的水凝胶以较长的时间存留于或驻留于位置的黏度。可通过所用的单体及聚合物、交联程度、水凝胶的吸水程度及併入增稠剂(如生物性聚合物、如蛋白质、脂质、多醣等)以控制黏度。增稠剂的实例之一为HA，无论其交联与否。
聚合物用以指述由重复单体单元所组成的分子，包含均聚物、嵌段共聚物、杂聚物、无规共聚物、接枝共聚物等。『聚合物』亦包含直链聚合物及分支链聚合物，而分支链聚合物包含高度分支、树状、梳状(comb-burst)及星芒状(starburst)聚合物。
单体为聚合物中的基本重复单元。单体可为本身是单体或可为至少两个相同或不同的单体的二聚物或寡聚物，且各二聚物或寡聚物于聚合物中重复。大单体(macromer)，即巨分子量的单体，一般为通常在终端带有反应性基团的聚合物或寡聚物，所述反应性基团使所述分子如同单体般反应。
聚合起始剂(polymerizing initiator)意指可通过例如自由基生成而起始单体或大单体的聚合的物质。聚合起始剂一般为氧化剂。例示聚合起始剂包含通过暴露于如电磁辐射(如可见光)而活化者。
本发明的某些单体性次单元可以特别是几何异构物或立体异构物的形式存在。另外，本发明的聚合物及其它组合物亦可为光学活化者。本发明涵盖所有所述化合物，包含顺式异构物及反式异构物、R-镜像异构物(enantiomer)及S-镜像异构物、非镜像异构物(diastereomer)、(d)-异构物、(1)-异构物、其消旋性混合物及其其它混合物，皆属于本发明的范畴。其它非对称性碳原子可出现于取代基(例如烷基)中。本发明包含所有所述异构物及其混合物。
术语『经取代的』、『官能基』及『反应性基团』用以包含在标的单体、聚合物及网状物上有机化合物的所有可行的取代基。在广泛的面向中，可行的取代基包含有机化合物的非环状系及环状系、分支及非分支、碳环系及杂环系、芳族系及非芳族系。例示性取代基包含，例如本领域已知的羧基、胺基、酰胺基、羟基等。对适当的有机化合物而言，可行的取代基可为一个或多个且相同或不同。针对本发明的目的，杂原子(如氮)可具有氢取代基，及/或任何满足杂原子价数的此处所述的有机化合物的可行的取代基。本发明并未意图以任何方式限制有机化合物的可行的取代基。
能调控聚合物或网状物形成的官能基或部分可被加入天然形成的分子或合成的分子中，所述实行方法为本领域已知。官能基包含此处所教示包含不同基(radical)及化学实体，及包含烯基部分如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、寡聚丙烯酸酯、寡聚甲基丙烯酸酯、乙基丙烯酸酯、衣康酸酯(itaconates)或丙烯酰胺酯。官能基复包含醛基。其它官能基可包含烯系不饱和单体，包含，例如，丙烯酸系或甲基丙烯酸系烷基酯，如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸壬酯、甲基丙烯酸苄酯；相同酸(丙烯酸或甲基丙烯酸)的羟基烷基酯，如丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯及甲基丙烯酸2-羟基丙酯；相同酸的亚硝酸盐及酰胺，如丙烯腈、甲基丙烯腈及甲基丙烯酰胺；乙酸乙烯酯；丙酸乙烯酯；二氯亚乙烯；氯乙烯；及乙烯基芳族化合物如苯乙烯、第三丁基苯乙烯及乙烯基甲苯；顺丁烯二酸二烷基酯；衣康酸二烷基酯；伸甲基丙二酸二烷基酯(dialkylmethylene-malonates)；异戊二烯及丁二烯。包含羧酸基的适当的烯系不饱和单体包含丙烯酸单体如丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、衣康酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸；衣康酸单烷基酯包含衣康酸单甲基酯、衣康酸单乙基酯及衣康酸单丁基酯；顺丁烯二酸单烷基酯包含顺丁烯二酸单甲基酯、顺丁烯二酸单乙基酯及顺丁烯二酸单丁基酯；柠康酸(citraconic acid)及苯乙烯羧酸。适当的聚烯系不饱和单体包含丁二烯、异戊二烯、甲基丙烯酸烯丙酯、烷基二醇的二丙烯酸酯如丁二醇二丙烯酸酯及己二醇二丙烯酸酯；二乙烯基苯等。
应理解以上述说明书内含的取代作用或经取代包括下述隐含限制条件，所述取代作用依据被取代的原子与取代基的可行价数，且所述取代作用形成安定化合物，即，化合物不会发生自发性变形，如重排、环化、脱去或其它反应。
针对本发明的目的，化学元素依据元素周期表(Periodic Table of theElements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，67th Ed.，1986-87)而定的。
在部分实施例中，揭露针对包括通常衍生自生物性聚合物(如胶原或玻尿酸)的化妆品填充物的组合物。在部分实施例中，聚合物通常经连结以产生所欲黏度及物理性质。这些起始分子为胞外基质的天然成份。其它适当的聚合物包含亦为天然产生者，如糖胺聚多醣类(glycosaminoglycan)、黏多醣类(mucopolysaccharide)、胶原类或蛋白多醣成分，如玻尿酸、硫酸肝素、葡萄糖胺、皮肤素(dermatan)、角蛋白(keratin)、肝素、玻尿酸(hyaluronan)可聚蛋白多糖(aggrecan)等。一般而言，任何生物兼容性聚合物可用来作为所述标的聚合物。
作为所述标的聚合物的适当的亲水性聚合物包含合成的聚合物，如聚乙二醇、聚环氧乙烷、部分或全部水解的聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙基恶唑啉、聚环氧乙烷-共-聚环氧丙烷嵌段共聚物(泊洛沙姆(Poloxamer)及美罗沙波(meroxapol))、泊洛沙胺(poloxamine)、羧甲基纤维素，及经羟基烷基化的纤维素如羟基乙基纤维素及羟丙基甲基纤维素(methylhydroxypropylcellulose)；及天然聚合物，如多醣或碳水化合物如FicollTM、聚蔗糖、葡聚糖、硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)、硫酸软骨素(chondroitin)或藻酸，及多肽或蛋白质，如明胶、胶原、血清白蛋白或卵白蛋白；或其共聚物或混合物。如此处所用，『纤维素』包含纤维素及上述类型的衍生物；『葡聚糖』包含葡聚糖及其类似衍生物。
在部分实施例中，生物兼容性聚合物的单体性单元可经由位于所述生物聚合物的单体上的一个或多个硫、羧酸或醇部分而官能化。例如，在硫酸软骨素的例子中，羰基可与酰亚胺基利用如碳二酰亚胺化学作用而衍生。醇基可利用如三信反应(Mitsunobu reaction)(Procter et al.，Tetra.Lett.47(29)5151-5154，2006)衍生。
多醣为非常黏的液体或为流动减黏的(thixotropic)，且随时间通过缓慢的结构进化而形成胶体，亦为有用者。例如亦可使用可形成似发胶黏稠度的可注射胶体的玻尿酸。经修饰的玻尿酸衍生物为特别有用者。如此处所用，『经修饰的玻尿酸』意指经化学性修饰的玻尿酸。经修饰的玻尿酸可以预选的化学修饰作用而设计及合成，以调整连结及生物降解的速率及程度。例如，经修饰的玻尿酸为使用相对疏水性基团(如丙酸或苯甲酸)酯化而设计及合成，以使聚合物更为疏水及成胶状，或将其以胺基接枝以促进静电自我组装。故，可合成可注射的、在压力下流动的，但非处于压力下维持胶状结构的经修饰的玻尿酸。玻尿酸及玻尿酸衍生物可购自Genzyme，Cambridge，MA.and Fidia，Italy。
上述聚合物的合成方法为本领域熟习技艺的人士所熟知者，例如参照，Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines andAmmonium Salts，E.Goethals，ed.(Pergamen Press，Elmsford，N.Y.1980)。许多聚合物，如聚丙烯酸，为商业可购得。天然产物可为分离自本领域已知的生物性来源者，或为商业可购得者。天然产生或合成的聚合物可利用本领域可得及已描述的化学反应修饰，如三月的“Advanced Organic Chemistry”，4thEd.，1992，Wiley-Interscience Publication，New York。
众多化学选择已知可用于修饰接着进行自由基聚合作用的聚合物。例如，甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酰氯及甲基丙烯酸缩水甘油酯可用于添加甲基丙烯酸基团至聚合物链的一个或多个单体。举例来说，为了反应效能可使用甲基丙烯酸缩水甘油酯。又，可选择修饰剂以最佳化无胞毒性副产物。
可得的光解性(photolabile)化合物包含但非限于二硫化物、安息香及苄可用作标的光起始剂(photoinitiator of interest)。例示性光起始剂的非限制性列表包含二苯甲酮、三甲基二苯甲酮、噻吨酮(thioxanthone)、2-氯噻吨酮、9，10-蒽醌、双-4，4-二甲基胺基二苯甲酮、安息香乙醚、安息香缩酮(benzil ketal)、α-二烷氧基苯乙酮、α-羟基烷基苯酮、α-胺基烷基苯酮、酰基膦氧化物、二苯甲酮/胺、噻吨酮/胺、二茂钛(titanocene)、2，2-二甲氧基苯乙酮、1-羟基环己基苯基酮、2-甲基-1-[4-(甲基硫)苯基]-2-(4-
Figure GPA00001011057300111
啉基)-1-丙酮、2-羟基-1-[4-(羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮、α-羟基-酮及苯偶酰二甲缩酮(benzil dimethyl ketal)，即由Ciba Chemicals销售的Irgacure 651及184，及Darocur 1173，孟加拉国玫红(Rose Bengal)、樟脑醌(camphorquinone)、红萤素(erythrosine)及其混合物等。
基于欲胶化的全部可聚合成分、所欲聚合作用及/或网状化的程度、所欲聚合作用及/或网状化的速率等做为设计选择，前胶，单体溶液包括为例如0.05至约1.5重量％、0.1至1.0重量％或0.08至0.5重量％的量的光起始剂。
单体溶液可包括光起始剂，光起始剂可于使用前与单体混合，或分别施用。
视需要，亦包含质子受体。适当的质子受体为本领域已知。适当的质子受体的实例为胺，如三级胺，如三乙基胺。
照明设备可为适合活化所用光起始剂的光源，及可自身体外部活化光起始剂者。当使用热起始剂时，则使用红外线光源；而使用紫外线活化的起始剂时，则使用适当的紫外线光源，较佳的光源是白光光源。因此，使用适当的光起始剂如伊红Y，使所述起始剂最大吸光值与光源为一致。如上所述，此种可见光源的一种为IPL装置。一般所用的市售IPL带有氙闪灯。只要通过提供电磁辐射至身体、至所需位置，或自皮肤表面上方，使胶凝作用发生在身体中于皮肤表面下方及类似处，则其它适当光源亦可使用。电磁辐射是以能进行胶凝作用的强度、时间及持续期间而施用。光源可位于皮肤表面上方或直接在皮肤表面。
标的单体溶液亦可包含任何不同的其它材料，如本领域所知的惰性材料，如防腐剂、填充物、赋形剂或稀释剂；药学活性分子或试剂，如小分子或生物性的细胞等。故，适当的惰性剂或生物性活化剂可添加至单体溶液。在后者的例子中，活化剂可于位置或于标的聚合的或网状化的结构接邻处发挥局部药学活性，或可自形成的支架、基质或网状物释放出以移动穿过接邻组织空间或可进入循环系统而具有较低的局部效果。
如上述，官能化的标的单体亦可与其它皮肤医学、整形外科、化妆品等填充物、贴片等(如市售者)结合使用。实例包含：包括交联的HA的RestylaneTM、包括HA的Juvederm(Allergan公司)、包括胶原的Zyderm、包括在胶原中的微球的瑞得喜(RadiesseTM)等。故，标的单体溶液可与已知填充物混合以提供可塑造的、可轮廓相符及具有长存留时间等的组合物。
通过例示方式，本发明的聚合物基质组合物可用于阻断或填充恰好于皮肤表面下方的不同的空腔(lumen)及空间。故，本发明关于一种于宿主(如人类患者)中组织增大的方法，其中，利用本领域已知方法导入标的单体溶液至所欲位置，例如于需要增大的组织处注射单体，及一旦施用，将体表曝露于可见光以进行所述置放的单体溶液的聚合作用。亦提供一种套组，包含可注射的单体及投递工具，如注射器，及视需要的光源、光起始剂及质子受体。
『增大』意指缺陷的修复、预防或缓解，特别是因组织损失或缺乏所致缺陷，通过以标的聚合物或网状物来提供、增大或取代所述组织。增大亦指包含天然结构或特征(feature)的补充，亦即，添加至既存身体部分的建构，例如，增加如唇、鼻、胸、耳、生殖器官的部分、眼窝、颏、颊等的尺寸。虽本发明主要被设计对于软组织增大，其亦涵盖硬组织增大，以本发明可注射的组合物施用至硬组织，且可与例如促进矿物化或骨骼形成的材料的组合使用。故，组织增大可包含填平如于脸部及颈部的细纹、绉折、皱纹、轻微的脸部凹陷、唇颚裂、表皮皱纹等；矫正因老化或疾病所致的轻微变形，包括于手及足、手指及脚趾；为了发声复健的声带或会咽的增大；睡眠线或表情纹的表皮填充；因老化流失的表皮及皮下组织的置换；嘴唇增大；眼周的皱纹及眼窝凹陷的填平；胸部增大；颏部增大；颊及/或鼻增大；因为如过度抽脂(overzealousliposuction)或其它创伤所致的软组织、表皮、皮下的凹陷填平；痤疮或创伤性疤痕及皱纹的填平；法令纹(nosolabial line)、皱眉纹(nosoglabellar line)及下颚纹(infraoral line)等的填平。
标的单体溶液为具有在使用温度下适于自投递工具挤出的黏度者，投递工具如手术用细针，如具有规格为至少22、至少27或更细的针头。因此，『可注射的』溶液为通过施加典型注射压力时，具有允许流动通过适当投递工具的质地及黏度者，投递工具如手术用针、其它手术设备或其它投递工具如用于内视镜或经皮切开手术的设备。标的单体溶液经由如本领域已知的适当的施用器(如导管、插管、针头、注射器、管状设备等)而为可注射者。
单体溶液的黏度作为设计选择而可改变，以适于所欲用途。例如，针对表皮位置或小体积组织空间的施用，可使用黏度较低的单体溶液以确保溶液的流动性。在其它位置，如较大组织空间或较深的位置中，可使用黏度较大的单体溶液以利于单体溶液在暴露于光起始剂及光之前或期间存留于该处。
本发明亦提供能实施本发明方法的套组。所述套组可自市售材料或试剂制备，且可以药学及医学领域中已知的不同实施例而来。例如，所述套组可包括足以进行至少一次治疗的量的光活化单体溶液、视需要的无菌缓冲溶液或水、其它必须或有助于实施所述方法的试剂及说明书。说明书包含描述试剂浓度或至少一个方法参数(如欲试剂用量、试剂安定条件等)的实体表述，以允许使用者实施本发明的方法。在一实施例中，套组包括通常已预消毒的放置标的单体的投递工具。所述等投递工具可包含(例示但非限制)小注射器(如规格22至27)、大注射器(如规格13至19)或用于内视镜或经皮切开手术的设备。投递工具可预消毒且包装于无菌容置工具(如塑料封套)中。试剂可以溶液、悬浮液或实质上为干粉(如冻干形式)而独立地提供或与改善使用容易度及安定度的成分以混合物方式提供。当其中提供降解性试剂时，选择本领域已知的使试剂安定度最大化的条件，如贮存于较低温度、添加安定剂(如甘油或还原剂)等。不安定性试剂可与所述套组的较安定成分一起提供或分别提供。试剂及说明书可被置放于用以固持试剂的容器中，以提供内容物支撑及保护、提供分装单位、提供隔离、提供运输形式等。
试剂以药学领域上可接受的方式制造、套组化、保存等，而实施方法及使用试剂为如本领域已知的适于体内使用者，详见例如Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy最新版。
本发明已大致描述过，并通过参考下列实施例而更详细了解。下列实施例仅为说明本发明某些面向及实施例，且并非意图限制本发明。
实施例1-包含PEG及HA的皮肤填充物
本实施例证实本发明的功效，提供一种包括经修饰的可交联的聚合物与HA的光活化可注射化妆品填充物。
在HA填充物(RestylaneTM)中的PEG的浓度范围是经检验的。于PEG中并入蓝色染料使所述植入物及其降解的能见度较佳。当PEG不存在时，HA迅速溶解于缓冲溶液中。当添加较多的PEG至填充物时，形状(并入染料)可维持较久。
所得适当的PEG-HA的浓度接着进行活体内试验，验证了将经交联的聚合物并入市售皮肤填充物延长填充物的生命期。数据整理及表示于第1图，已证实增加了皮肤光填充物的存留时间，第1图包含与仅有HA(RestylaneTM)相比较，HA(RestylaneTM)及PEG的组合增加了几乎100％的存留时间。
实施例2-包含PEODA及HA的化妆品填充物
本实施例证实本发明的功效，提供一种包括HA与PEODA的化妆品填充物。
数种测试聚合物组合包含聚合物浓度及组合物的组成。所述等因子在单体特性(如水凝胶的黏度、交联密度及后续膨润及机械特性)上扮演重要角色。
大单体溶液：通过于RestylaneTM中混合200mM的三乙基胺(Sigma Aldrich)、50微升/毫升(pl/mL)的伊红Y(Sigma Aldrich)、N-乙烯基吡咯烷酮(SigmaAldrich)及PEODA(SunBio，Seoul，South Korea，分子量：3400g/mol)而制备的PEODA/HA(RestylaneTM)大单体溶液。使用三种不同的PEODA浓度：4％及10％的PEODA及20％的4-臂PEODA。
接着，将大单体溶液注射于78岁女尸的皮肤下方，并通过IPL于三种不同条件下(每次照射强度-5焦耳/平方公分(J/cm2))曝光以进行光聚合作用。
皮下模式：将约100pL的大单体溶液置于模型中并置入皮下。照射IPL光线，计算并记录大单体溶液的聚合作用所需IPL脉冲数量(表1)。
皮肤囊袋：于皮下制造有平滑表面的限制空间，将约500pL的大单体溶液(没有模型)而置入所述囊袋中。照射IPL光线，计算并记录大单体溶液的聚合作用所需IPL脉冲数量(表1)。
皮内注射：于皮肤下注射大单体溶液。
在施用不同的IPL脉冲之后，观察大单体溶液的固化作用。于切除所述位置后确认聚合作用。
IPL光源与皮肤的距离对聚合作用有影响，且若IPL光源距离尸体皮肤表面超过3cm，大单体溶液则不聚合。因此，IPL光源维持离皮肤约1cm处，且测定对于大单体溶液的光聚合作用所需能量(表1)。结果指出使用伊红Y起始剂及IPL光源，PEODA/RestylaneTM的大单体溶液确实可于皮肤及皮内空间中聚合。
表1
组别 程序   脉冲(每次5J/cm2) 总量(J/cm2) 聚合作用
RestylaneTM+10％PEODA 皮下膜式 12 60 +
  皮肤囊袋   10   50   +
  皮内注射   18   90   +
  RestylaneTM+4％PEODA   皮下膜式   12   60   +
皮肤囊袋   1418   7090   -+
  皮内注射   30   150   +
 RestylaneTM+20％4臂PEODA   皮下膜式   8   40   +
  皮肤囊袋   6   30   +
  皮内注射   10   50   +
此处所提及的所有公开文献及专利皆以参考文献方式将全文内容并入本案，好比个别指出的个别公开文献及专利皆以参考文献方式并入本案。
参考文献
下列参考文献以参考文献方式将全文内容并入本案。
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Claims (36)

1.一种填充表皮下组织空间的方法，包括于该空间中导入包括官能化的单体或官能化的聚合物的溶液，及接着提供可见光至所述空间上方的皮肤表面以形成包括所述单体、所述聚合物或两者的网状物，其中，所述溶液还包括可见光起始剂，及视需要的质子受体、填充物或两者。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述光起始剂为伊红Y。
3.根据权利要求1所述的方法，包括质子受体。
4.根据权利要求3所述的方法，所述质子受体为三乙基胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述单体为PEODA。
6.根据权利要求1所述的方法，包括填充物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述填充物为玻尿酸。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述玻尿酸经交联。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述可见光由IPL装置所提供。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述装置是置于皮肤上方约1cm处。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述装置是置于皮肤上。
12.一种可塑造组合物，包括聚合物、网状物或两者，及可见光起始剂，及视需要的质子受体、填充物或两者，位于组织空间中。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述光起始剂为伊红Y。
14.根据权利要求12所述的组合物，包括质子受体。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述质子受体为三乙基胺。
16.根据权利要求12所述的组合物，其中所述聚合物或网状物包括PEODA。
17.根据权利要求12所述的组合物，包括填充物。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述填充物为玻尿酸。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述玻尿酸经交联。
20.一种用于组织增大的组合物，包括：
(a)经修饰的玻尿酸；
(b)PEODA；
(c)PEODA聚合作用的促进剂。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中PEODA具有分子量约3400。
22.根据权利要求20或21所述的组合物，其中所述促进剂为N-乙烯基吡咯烷酮。
23.根据权利要求20或21所述的组合物，其中所述经修饰的玻尿酸为RestylaneTM。
24.根据权利要求20或21所述的组合物，其特征在于：还包括起始剂。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述起始剂为伊红Y。
26.根据权利要求24所述的组合物，还包括共起始剂。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述共起始剂为三级胺。
28.根据权利要求26所述的组合物，其中所述共起始剂为三乙基胺。
29.根据权利要求20或21所述的组合物，其中以重量计(w/w)，PEODA与玻尿酸的比例为约2∶1至10∶1。
30.根据权利要求20或21所述的组合物，其中以重量计(w/w)，PEODA与玻尿酸的比例为10∶1、5∶1或2∶1。
31.一种用于增大软组织处的方法，包括：
将包括PEODA单体、经修饰的玻尿酸及促进剂的组合物施用至软组织处；及
施加光至所述软组织处以诱发PEODA单体的聚合。
32.根据权利要求31所述的方法，其中光由外部施加。
33.根据权利要求31所述的方法，还包括通过外部操作而塑形所述软组织处。
33.根据权利要求30所述的方法，其中组合物是通过皮下注射而施用。
34.根据权利要求30所述的方法，其中PEODA具有分子量约3400。
35.根据权利要求35所述的方法，其中所述经修饰的玻尿酸为RestylaneTM。
36.根据权利要求30所述的方法，其中所述软组织处选自：唇、颈、眼窝、胸、颊或鼻子。
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