CN101780282A - 一种壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂及其制备方法，涉及一种载药壳聚糖纳米粒子。提供一种壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂及其制备方法。壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂的组成为分散在水中的连接丝裂霉素的壳聚糖纳米粒子，按质量比，丝裂霉素∶纳米粒子为1∶(2～10)，纳米粒子在水中的浓度为1～20mg/ml。制备壳聚糖纳米粒子；制备叶酸修饰的纳米粒子；制备PEG修饰的纳米粒子；制备丝裂霉素丁二酸酯；将丝裂霉素丁二酸酯与壳聚糖纳米粒子加到不同修饰的纳米粒子中，再加1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，反应后得载有丝裂霉素的纳米粒子，经透析去掉未反应丝裂霉素以及其他副产物，得壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种载药壳聚糖纳米粒子，尤其是涉及一种壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂及其制备方法。
背景技术
Youhua Song等人([1].Youhua Song，Hiraku Onishi，Yoshiharu Machida，Tsuneji Nagai.Drugrelease and antitumor characteristics of N-succinyl-chitosan-mitomycin C as an implant.Journal ofControlled Release 42(1996)93-100；[2].N-succinyl-chitosan as a drug carrier：water-insolubleand water-soluble conjugates Kato Y，Onishi H，Machida Y.Biomaterials.25(2004)907-915)曾经详细地研究过将丝裂霉素偶联到丁二酸改性的壳聚糖分子上制备得到载药的植入缓释材料，该植入缓释材料可再一周内持续地释放药物。并且在抑制S-180肿瘤方面取得不错的效果。但是该缓释材料只能作为植入物使用，从而限制了它的用途。
发明内容
本发明的目的是提供一种壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂及其制备方法。
本发明所述壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂的组成为分散在水中的连接丝裂霉素的壳聚糖纳米粒子，结构式为：
按质量比，丝裂霉素∶纳米粒子为1∶(2～10)，纳米粒子在水中的浓度为1～20mg/ml。壳聚糖纳米粒子根据需要可以被聚乙二醇修饰和被叶酸修饰来达到降低体内清除率和达到主动靶向的作用。需要避光低温保存。
本发明所述壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂的反应路线如下：
本发明所述壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂的制备方法包括以下步骤：
1)壳聚糖纳米粒子的制备：将壳聚糖溶解在醋酸溶液中，用NaOH溶液调节到pH＝4.5～5.5，加入三聚磷酸钠溶液，得到物理交联的纳米粒子，再加入戊二醛，37℃交联，反应结束后，离心，然后使用过量硼氢化钠还原反应，离心，得化学交联的纳米粒子，再分散在盐酸溶液中，去掉未反应的硼氢化钠，然后透析，以清洗掉三聚磷酸钠，得壳聚糖纳米粒子；
2)叶酸修饰的纳米粒子的制备：将叶酸溶解在pH＝5～7磷酸盐缓冲液中，然后加到步骤1)所制备的壳聚糖纳米粒子水溶液中，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)，反应后得叶酸修饰的纳米粒子；
3)PEG修饰的纳米粒子的制备：将单甲氧基聚乙二醇丙酸琥珀酰亚胺酯(PEG-SPA)溶解在pH＝8～9磷酸盐缓冲液中，然后加到壳聚糖纳米粒子水溶液中，反应后得聚乙二醇修饰的纳米粒子；
4)丝裂霉素丁二酸酯的制备：将等摩尔比的丝裂霉素和丁二酸酐溶解在吡啶中，反应后减压蒸馏，去掉吡啶，得灰色的丝裂霉素丁二酸酯；
5)将步骤4)制得的丝裂霉素丁二酸酯与壳聚糖纳米粒子加入到不同修饰的纳米粒子中，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)，反应后，得载有丝裂霉素的纳米粒子，经透析，去掉未反应丝裂霉素以及其他副产物，最终得到壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂。
在步骤1)中，所述醋酸溶液可采用浓度为0.2M的醋酸溶液，所述交联的时间最好为10～12h，所述还原反应的时间最好为8～15h，所述盐酸溶液可采用浓度为1M的盐酸溶液。
在步骤4)中，所述反应的时间可为3～10h；所述丝裂霉素与丁二酸酐，按质量比，丝裂霉素∶丁二酸酐可为1∶(0.8～2)，所述丝裂霉素的浓度可为5～10mg/ml。
在步骤5)中，所述丝裂霉素丁二酸酯与纳米粒子，按质量比，丝裂霉素丁二酸酯∶壳聚糖纳米粒子可为1∶(1～10)，最好为1∶(2～4)，所述反应的时间可为1～3h。
制备得到的壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂，在不同pH的条件下有着不同的释放速度，高pH有利于酰胺键的水解，所以在高pH条件下有着更快的释放。
本发明首先使用三聚磷酸钠作为物理交联剂，制备得到物理交联的纳米粒子，然后再使用戊二醛交联，得到化学交联的纳米粒子，然后使用硼氢化钠还原戊二醛交联后的不稳定的碳氮双键得到稳定的纳米粒子。该纳米粒子，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)的作用下，和叶酸反应制备得到叶酸修饰的纳米粒子，或者在弱碱性条件下直接与单甲氧基聚乙二醇丙酸琥珀酰亚胺酯(PEG-SPA)反应制备得到聚乙二醇修饰的纳米粒子。
本发明将丝裂霉素与丁二酸酐反应，制备出丝裂霉素丁二酸酯，将制备得到的丝裂霉素丁二酸酯，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)的作用下与之前制备的纳米粒子进行反应，制备得到载丝裂霉素的纳米靶向缓释制剂。该纳米粒子可以在体内主动靶向到肿瘤细胞，从而达到杀死肿瘤组织的作用，减少药物的用量，降低药物的副作用。
附图说明
图1为偶联丝裂霉素的壳聚糖纳米粒子在不同pH条件下1/15M的磷酸缓冲液中的释放。在图1中，横坐标为时间Time(hours)，纵坐标为释放率Release percentage％；■为pH＝6.4，◆为pH＝7.4，▲pH＝8.4。
图2为动物实验结果，不同纳米给药体系的抑瘤效果。在图2中，横坐标为纳米粒子种类The kinds of nanoparticles，纵坐标为肿瘤重量Tumor Weight(g)。
具体实施方式
纳米粒子的制备：
取分子量为7万，脱乙酰度为95％的壳聚糖1g，溶解在500ml的pH为5.1的醋酸缓冲液中，得到壳聚糖溶液。取50ml该壳聚糖溶液，剧烈搅拌下，缓慢加入12.5ml，2mg/ml的三聚磷酸钠溶液，得到离子交联的壳聚糖纳米粒子溶液；取制备好的离子交联的壳聚糖纳米粒子溶液，加入0.588，5％的戊二醛水溶液，37℃交联12h后，使用过量硼氢化钠还原，最终制备得到粒径为240nm的粒子。
将制备的纳米粒子稀释到8mg/ml，按纳米粒子与叶酸质量比为10∶1的比例加入5mg/ml溶解在pH为7.4的1/15M的磷酸盐缓冲液中的叶酸溶液。加入3倍叶酸质量的EDC反应1h得到叶酸修饰的纳米粒子。通过测量上清液残留的叶酸浓度，计算出叶酸反应产率为80％。
将制备的纳米粒子稀释到10mg/ml，用氢氧化钠调节pH到8.4～9之间，按纳米粒子与PEG-SPA(分子量2000)质量比为1∶0.5的比例加入PEG-SPA。反应5h得到PEG修饰的纳米粒子。PEG修饰的纳米粒子通过红外确认其结构。
丁二酸修饰丝裂霉素的制备：
将丁二酸酐与丝裂霉素按照摩尔比为1∶1的比例，溶解在吡啶中，使得丝裂霉素的浓度为15mg/ml。室温，反应12h，减压蒸馏掉吡啶。制备得到丁二酸修饰的丝裂霉素。
载丝裂霉素纳米粒子的制备：
实施例1
取制备得到的丁二酸修饰的丝裂霉素5mg，加入到2ml，10mg/ml未经修饰的壳聚糖纳米粒子溶液中，加入25mg的EDC，室温搅拌反应30min，反应结束后，透析3h去掉未反应的丝裂霉素以及其他副产物，得到载药量为12.56％壳聚糖纳米粒子。
实施例2
取制备得到的丁二酸修饰的丝裂霉素5mg，加入到2ml，10mg/ml经叶酸修饰的壳聚糖纳米粒子(叶酸含量5％)溶液中，加入25mg的EDC，室温搅拌反应30min，反应结束后，透析3h去掉未反应的丝裂霉素以及其他副产物，得到载药量为8.81％壳聚糖纳米粒子。
实施例3
取制备得到的丁二酸修饰的丝裂霉素5mg，加入到2ml，10mg/ml经聚乙二醇修饰的壳聚糖纳米粒子(聚乙二醇含量50％)溶液中，加入25mg的EDC，室温搅拌反应30min，反应结束后，透析3h去掉未反应的丝裂霉素以及其他副产物，得到载药量为11.12％壳聚糖纳米粒子。
实施例4
取制备得到的丁二酸修饰的丝裂霉素5mg，加入到2ml，10mg/ml经叶酸和聚乙二醇修饰的壳聚糖纳米粒子(叶酸含量5％，聚乙二醇含量50％)溶液中，加入25mg的EDC，室温搅拌反应30min，反应结束后，透析3h去掉未反应的丝裂霉素以及其他副产物，得到载药量为7.29％壳聚糖纳米粒子。
动物实验，使用昆明小鼠，在左下肢种植肝癌模型，取60只昆明小鼠(平均20g)，随即分为6组，每组10只，A组不给药，为阴性对照组不给药，F组给纯药，为阳性对照组，B组载体为未经修饰的纳米粒子，C组载体为叶酸修饰的纳米粒子，D组为PEG修饰的纳米粒子，E组为PEG和叶酸修饰的纳米粒子。第一天种植肿瘤细胞，第二，和第四天分别给药一次，阳性对照组，B，C，D，E，F组给药剂量为0.08mg/只。饲养15天后，取肿瘤，称瘤种。
图1给出偶联丝裂霉素的壳聚糖纳米粒子在不同pH条件下1/15M的磷酸缓冲液中的释放。
图2给出动物实验结果，不同纳米给药体系的抑瘤效果。在图2中，A未给药组，B给未经修饰的壳聚糖载丝裂霉素纳米粒子，C给经叶酸修饰的壳聚糖载丝裂霉素纳米粒子，D给经聚乙二醇修饰的壳聚糖载丝裂霉素纳米粒子，E给经叶酸和聚乙二醇修饰的壳聚糖载丝裂霉素纳米粒子，F为纯药组，每周给药剂量为4mg/kg。
Claims (10)
1.一种壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂，其特征在于其组成为分散在水中的连接丝裂霉素的壳聚糖纳米粒子，结构式为：
按质量比，丝裂霉素∶纳米粒子为1∶2～10，纳米粒子在水中的浓度为1～20mg/ml。
2.如权利要求1所述的一种壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于其反应路线如下：
3.如权利要求1所述的一种壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)壳聚糖纳米粒子的制备：将壳聚糖溶解在醋酸溶液中，用NaOH溶液调节到pH＝4.5～5.5，加入三聚磷酸钠溶液，得到物理交联的纳米粒子，再加入戊二醛，37℃交联，反应结束后，离心，然后使用过量硼氢化钠还原反应，离心，得化学交联的纳米粒子，再分散在盐酸溶液中，去掉未反应的硼氢化钠，然后透析，以清洗掉三聚磷酸钠，得壳聚糖纳米粒子；
2)叶酸修饰的纳米粒子的制备：将叶酸溶解在pH＝5～7磷酸盐缓冲液中，然后加到步骤1)所制备的壳聚糖纳米粒子水溶液中，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，反应后得叶酸修饰的纳米粒子；
3)PEG修饰的纳米粒子的制备：将单甲氧基聚乙二醇丙酸琥珀酰亚胺酯溶解在pH＝8～9磷酸盐缓冲液中，然后加到壳聚糖纳米粒子水溶液中，反应后得聚乙二醇修饰的纳米粒子；
4)丝裂霉素丁二酸酯的制备：将等摩尔比的丝裂霉素和丁二酸酐溶解在吡啶中，反应后减压蒸馏，去掉吡啶，得灰色的丝裂霉素丁二酸酯；
5)将步骤4)制得的丝裂霉素丁二酸酯与壳聚糖纳米粒子加入到不同修饰的纳米粒子中，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，反应后，得载有丝裂霉素的纳米粒子，经透析，去掉未反应丝裂霉素以及其他副产物，最终得到壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂。
4.如权利要求3所述的一种壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述醋酸溶液采用浓度为0.2M的醋酸溶液。
5.如权利要求3所述的一种壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述交联的时间为10～12h，所述还原反应的时间为8～15h。
6.如权利要求3所述的一种壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述盐酸溶液采用浓度为1M的盐酸溶液。
7.如权利要求3所述的一种壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述反应的时间为3～10h。
8.如权利要求3所述的一种壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述丝裂霉素与丁二酸酐，按质量比，丝裂霉素∶丁二酸酐为1∶0.8～2；所述丝裂霉素的浓度为5～10mg/ml。
9.如权利要求3所述的一种壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于在步骤5)中，所述丝裂霉素丁二酸酯与纳米粒子，按质量比，丝裂霉素丁二酸酯∶壳聚糖纳米粒子为1∶1～10，所述反应的时间为1～3h。
10.如权利要求3所述的一种壳聚糖载丝裂霉素纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于在步骤5)中，所述丝裂霉素丁二酸酯与纳米粒子，按质量比，丝裂霉素丁二酸酯∶壳聚糖纳米粒子为1∶2～4。
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Granted publication date: 20120201 Termination date: 20150305 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |