CN101780205B - 用于治疗奶牛乳房炎的中药复方透皮贴剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及兽用中药领域，特别涉及的是一种用于治疗奶牛乳房炎的中药复方透皮贴剂及制备方法，所述中药复方透皮贴剂包括背衬层、药物骨架薄片、胶粘层和保护层，所述药物骨架薄片含有占其总重量45％～67％的药物成分和33％～55％的基质。所述药物成分包括：七叶一枝花3～10重量份，黄连2～7重量份，马兰2～7重量份，木芙蓉3～10重量份，黄芩2～7重量份，半枝莲3～10重量份，紫花地丁2～7重量份，冰片2～7重量份。本发明通过给药面积的调整可控制给药剂量，药物以恒速释放，提供可预定的和较长的作用时间，维持稳定、持久的血药浓度，给药方便、给药次数减少等，具有广阔的市场应用前景。
Description
【技术领域】
本发明涉及兽用中药领域，特别涉及的是一种用于治疗奶牛乳房炎的中药复方透皮贴剂及制备方法。
【背景技术】
奶牛乳房炎是奶牛最常见多发的三大疾病(乳房炎、子宫内膜炎、蹄叶炎)之一，不仅严重影响奶牛的产奶量、乳品质、生殖机能和利用年限，而且还对食品卫生和人体健康产生危害。目前，全世界约有50％左右的奶牛患有各种类型的乳房炎，严重影响奶牛业的健康发展。长期以来，世界各地均把抗生素列入治疗乳房炎的首选药物，但由于长期反复使用，细菌耐药性增多而疗效降低，并造成乳汁中抗生素残留，危害人体健康。随着人们对食品安全要求的不断提高，生产“无抗生素乳”的呼声日见高涨。因此，研制开发高效、无残留、无抗药性、安全低毒的防治奶牛乳房炎的有效药物是提高牛奶品质，增强国际竟争力，保障人民健康的重要技术基础。
中草药作为具有生物活性效应的一类药物，在防治人及畜禽疾病，特别是慢性难治性疾病和传染病方面，显示出合成药、抗生素、疫苗等无法比拟的特点。中药属于天然制品，来源于动物、植物或矿物质，含有多种生物有效成分，具有抗菌、消炎、不易使致病菌产生耐药性、体内代谢较快、低毒、无残留的特点，可克服使用抗生素的不足，并兼有药物与营养剂的双重功能。目前，中草药制剂多停留在散剂、煎剂等剂型，生产工艺落后，科技含量不高，许多中药有效成分含量、结构尚未研究清楚，制约其在临床上广泛应用及应用效果。因此，为了丰富防治奶牛乳腺炎中药制剂的种类，更加经济合理地利用中草药资源，需改进制备方法，进一步开发高效、安全、稳定的中药制剂，以便使中药在奶牛乳腺炎防治方面发挥更大的作用。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种具有无毒、无残留、无刺激性、无过敏反应等优点，且不影响牛乳品质的用于治疗奶牛乳房炎的中药复方透皮贴剂及其制备方法。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
一种用于治疗奶牛乳房炎的中药复方透皮贴剂，包括背衬层、药物骨架薄片、胶粘层和保护层，所述药物骨架薄片含有占其总重量45％～67％的药物成分以及33％～55％的基质；所述药物成分包括：七叶一枝花3～10重量份，黄连2～7重量份，马兰2～7重量份，木芙蓉3～10重量份，黄芩2～7重量份，半枝莲3～10重量份，紫花地丁2～7重量份，冰片2～7重量份。
所述基质包括以下组分：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮为所述药物薄片的骨架材料，甘油为保湿剂和增塑剂，羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸树脂压敏胶为胶粘剂，氮酮、丙二醇为透皮吸收促进剂，上述组份相互之间重量比为聚乙烯醇∶聚乙烯吡咯烷酮∶甘油∶羧甲基纤维素钠∶氮酮∶丙二醇为10～20∶3～6∶7～14∶2～4∶3～6∶3～6。
所述透皮贴剂所述胶粘层采用聚丙烯酸树脂压敏胶。
所述保护层是防粘纸或表面经硅油防粘处理的聚醋膜。
本发明中所述透皮贴剂背衬层基材为无纺布或含铝聚乙烯复合膜。
本发明的原理是：透皮贴剂指可贴于皮肤上，药物经皮肤吸收产生全身作用或局部治疗作用的薄片状制剂，其特点是无肝脏的“首过效应”，不受胃排空速率等影响，生物利用度高，使用方便，无疼痛，可随时撤消或中断治疗，给药剂量准确，吸收面积固定，血药浓度稳定，对皮肤刺激性小，延长作用时间，减少用药次数等。
本发明配方是按照中兽医辩证施治的理论和奶牛乳房炎的病理特征，研制出防治奶牛乳房炎的外用中药组方，其组方具有清热解毒、抗菌消炎、活血化瘀、消肿止痛、通经活络的功效。所述配方中的木芙蓉、七叶一枝花、半枝莲为主药，具有清热解毒、抗菌消炎、消肿散结、凉血止血的作用；紫花地丁、马兰清热解毒、消瘀排脓、养新血、破宿血，共为辅药；黄连、黄芩泻火凉血、活血祛瘀、通经，为佐药；冰片清热、消肿止痛、通诸窍、行气活血、抗菌杭炎、促进药物透皮吸收，为使药。诸药调和配伍、共同作用，使其组方具有清热解毒、抗菌消炎、活血化瘀、消肿止痛、通经活络之功效，用于治疗奶牛临床型乳房炎，尤其是对奶牛乳痈初起、乳房红肿热痛等症具有较好的疗效。采用现代中药透皮给药制剂技术进行兽用中药透皮贴剂的研究以及应用中药透皮贴剂防治奶牛乳房炎，在国内外尚未见报道。
本发明的优点在于：采用透皮贴剂给药方式，可以避免肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，且不影响乳的品质，克服软膏、硬膏、搽剂、霜剂等制剂存在的给药量不确定、易污染等不足，特别适合集约化饲养条件下的疾病防治。通过给药面积的调整可控制给药剂量，药物以恒速释放，提供可预定的和较长的作用时间，维持稳定、持久的血药浓度，给药方便、给药次数减少等，具有广阔的市场应用前景。
【具体实施方式】
1、原药材的挑拣除杂：将原药材铺放于挑拣台上，逐个将原药材中的杂质拣出。
2、称量：按重量份数配比称取七叶一枝花3～10份，黄连2～7份，马兰2～7份，木芙蓉3～10份，黄芩2～7份，半枝莲3～10份，紫花地丁2～7份，冰片2～7份。
3、中药提取浓缩液的制备：首先提取七叶一枝花、黄连、马兰、木芙蓉、黄芩、半枝莲和紫花地丁的有效成分，采用醇水双提法提取，将按重量份数配比的上述中药混合，先用60％～80％乙醇回流提取2～3次，每次2～3h。醇提液经过滤、回收乙醇、减压浓缩得药液I。药渣再用水煎提取，提取2次，每次8倍量水，每次1h。水煎液经过滤、离心除杂、减压浓缩得药液II，药渣弃去。药液I和药液II混合，调节pH值至6.5～7.5，即得复方药物提取浓缩液。冷藏保存备用。
4、基质的处理：取聚乙烯醇加入浓度为85％的乙醇浸泡过夜，滤过，沥干，重复1次，倾出乙醇，将聚乙烯醇于60℃烘干，粉碎，备用。
5、贴剂的制备：精密称取10～20重量份的聚乙烯吡咯烷酮、3～6重量份的聚乙烯醇，分别加水溶胀，水浴溶解，混合；另加入7～14重量份的甘油、3～6重量份的丙二醇、3～6重量份的氮酮、2～4重量份的羧甲基纤维素钠，搅拌均匀。将所述复方药物提取浓缩液和冰片用浓度为70％的乙醇溶解后与上述基质混合均匀，以流涎工艺在平板玻璃上均匀地涂布在背衬层上，自然晾干，在药物的四周涂抹聚丙烯酸树脂压敏胶，用量按照1mL/5mm2的比例添加，盖上防粘纸，切割成规定大小面积，密封包装即得透皮贴剂。
主要控制条件
工作环境温度：15～30℃，相对湿度30％～70％，生产区的洁净级别为一般生产区。
醇提控制：乙醇为无水乙醇或药用酒精(乙醇含量≥98％)，加入乙醇的浓度为60％～80％，提取时间为2～3h，次数为2～3次。
水提控制：水提用水标准为双蒸馏水(注射用水)，水提加水量为投料量的8倍，提取时间为1h，提取次数为2次，提取控制温度为100℃
浓缩控制：70℃下减压浓缩。
基质处理：乙醇为无水乙醇或药用酒精(乙醇含量≥98％)，溶解用水为双蒸馏水(注射用水)。本发明中所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸。
适应症状与使用方法
本透皮贴剂的适应症状：适用于湿热郁积和热毒蕴蒸所致的临床型乳房炎。早期乳汁性状异常，稀薄，内含凝乳块或絮状物，有的混有血液或脓汁，有的乳汁排出不畅，泌乳量减少或停止。中后期乳房红、肿、热、痛、乳房淋巴结肿大。大部分奶牛除上述症状外，还伴有精神不振、食欲减少、体温升高等全身症状。
本透皮贴剂的使用方法：(1)早期乳房炎的治疗：首先将奶牛患病乳区的肿胀部位进行剪毛处理，将毛渣刮干净，其面积比贴剂面积略大，然后将贴剂贴在患病乳区肿胀刮毛部位，每天1次，连续1周。(2)中晚期乳房炎和临床症状严重的病例：在肿胀部位使用本贴剂的同时，还要结合抗生素治疗，全身症状消失后，再用本贴剂3d。在用药过程中，需要临时终止给药时，可立即撕下贴剂，确保使用的安全性。另外，在用药过程中还可以数次撕下、贴上贴剂。
本发明亦可用于治疗其它反刍动物、猪等的乳房炎。
本发明的使用效果及优点
1、本发明的配方为纯中药制剂，组方合理，具有抗生素、化学合成抗菌剂等药物无法比拟的优点，细菌不易产生耐药性，乳中不易产生药物残留。
2、由本发明中的组方制成的透皮贴剂，通过添加透皮促渗剂在乳房外部给药，使中药成分易透过乳腺皮肤，在乳腺内达到较高的药物浓度，既改变了给药方式，又避免了口服给药剂量过大、肝脏首过效应、胃肠道的毒副反应和机体的应激反应所带来的弊端，药效可靠，给药方便，而且原料易得且成本低。
3、体外药效学试验的结果证明，本透皮贴剂对引起奶牛乳房炎的主要致病菌如大肠杆菌、葡萄球菌等具有较好的抑菌作用，对二甲苯所致小鼠耳肿胀和对乙酸所致腹腔毛细血管通透性升高具有较好的抑制作用，对化学性刺激所致疼痛(扭体法)具有很好的镇痛作用。
4、经过毒理学试验表明，本透皮贴剂对皮肤无毒性、无刺激性、无致敏性，使用安全，无毒副作用。
5、经临床试验、跟踪观察记录表明，本透皮贴剂治疗乳房炎有显著疗效，极少有局部不良反应，对于临床型乳房炎的治愈率为88％以上，有效率为94％以上。配合抗生素治疗奶牛乳房炎可以极大提高乳房炎的治愈率，还可以减少抗生素的用量。
药效试验及临床应用
以下结合本透皮贴剂的药规药理和毒理试验对本发明的实施例作进一步的详细说明。
1、主要药效学试验
1.1 体外抑菌试验(琼脂扩散法)
试验所使用的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、热带假丝酵母菌，均由安徽农业大学动物科技学院临床兽医学实验室从安徽省部分奶牛场临床型乳房炎奶牛乳汁中分离的菌种，采用琼脂扩散法测定体外抑菌效果。将菌种接种于营养肉汤中，37℃培养18h后，采用平板倾注法进行活菌计数并将菌液浓度稀释为105CFU/mL的含菌量。取稀释好的菌液200μL，均匀涂于琼脂板上，然后在平板上用直径6mm的琼脂打孔器均匀打孔，每板6空，去除琼脂并适当封底。将供试药液(提取液，1g/mL)加入其中4孔中，另2孔加药物基质，并用氨苄青霉素药敏片抑菌试验作药物阳性对照，每板均匀贴4片，每个试验菌重复三次。37℃培养24h，测量抑菌圈直径。抑菌圈直径d(mm)≥20为极敏，22＞d≥17mm为高敏，17＞d≥12为中敏，12＞d≥8低敏，d＜8无抑菌效果。观察抑菌圈大小并记录结果。试验结果见表1。
表1 中药复方提取液对临床型乳房炎分离菌的体外抑菌效果(mm)
| 药液与浓度 | 表皮葡萄球菌 | 金黄色葡萄球菌 | 大肠杆菌 | 热带假丝酵母菌 |
| 药物基质(1g/ml) | - | - | - | - |
| 氨苄青霉素(10μg/片) | 25±0.5 | 18±0.4 | 20±0.7 | - |
| 中药复方提取液(1g/mL) | 19.5±0.4 | 18.54±0.8 | 15.3±0.6 | 8.5±0.2 |
注：“-”表示无抑菌作用。
结果显示，中药复方提取液对表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌高敏，对大肠杆菌中敏，对热带假丝酵母菌低敏。结果表明中药复方对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌具有很好的抑菌效果，对热带假丝酵母菌也有一定的抑制作用。
1.2 抗炎作用
1.2.1 中药复方透皮贴剂对小白鼠毛细血管通透性的影响
小鼠30只，雌雄各半，购自安徽医科大学实验动物中心，用苦味酸标记。按体重随机分为3组，分组及给药剂量：第1组为空白对照组，基质4.0g/kg；第2组为阳性对照组，地塞米松0.2mL/只；第3组为中药复方透皮贴剂组，剂量为4.0g/kg(制剂量)。第1、3组小鼠颈背部采用剪、剃及8％硫化钠脱毛，脱毛面积约1.5cm2，脱毛后次日，将药物贴于脱毛处，以不致敏胶布固定，每天给药1次，连续给药5d。第2组进行单次皮下注射给药。末次给药后1h，每只小鼠尾静脉注射0.5％伊文思蓝0.1mL/10g，并同时腹腔注射0.6％乙酸0.2mL/只，20min后，脱颈椎处死小鼠，剪开腹腔，用5mL生理盐水冲洗腹腔，用注射器抽出腹腔洗液约4.5mL，2000r/min离心5min，取上清液3mL，在751分光光度计590nm处测定吸收度(A)并记录结果。结果见表2。
表2 中药复方透皮贴剂对小白鼠毛细血管通透性的影响
| 组别 | 动物数/只 | 剂量/g·Kg～1 | 吸光度值/(A590nm) |
| 第1组 | 10 | 4.0 | 0.218±0.035A |
| 第2组 | 10 | 0.2mL/只 | 0.105±0.021Bd |
| 第3组 | 10 | 4.00 | 0.139±0.026Bc |
注：同一列比较，上标字母相同或不标者表示差异不显著(p＞0.05)，小写字母不同者表示差异显著(p＜0.05)，大写字母不同者表示差异极显著(p＜0.01)。
实验结果显示，本中药复方透皮贴剂能抑制乙酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性的增加，与空白对照组比较具有显著性差异(P＜0.01)，表明本中药复方透皮贴剂具有较明显的抗炎作用。
1.2.2 中药复方透皮贴剂对小鼠耳肿胀的影响
健康雄性小鼠30只，购自安徽医科大学实验动物中心，用苦味酸标记。按体重随机分为3组，分组及给药剂量：第1组为空白对照组，基质4.0g/kg；第2组为阳性对照组，地塞米松0.2mL/只；第3组为中药复方透皮贴剂组，剂量为4.0g/kg(制剂量)。第1、3组小鼠颈背部采用剪、剃及8％硫化钠脱毛，脱毛面积约1.5cm2，脱毛后次日，将药物贴于脱毛处，以不致敏胶布固定，每天给药1次，连续给药5d。第2组进行单次皮下注射给药。每组末次给药后1h，于小鼠左耳两侧涂二甲苯0.1mL/只致肿，右耳不涂为正常耳；1h后处死小鼠，剪下左右两耳，用打孔器(内直径6mm)分别在同一部位取下圆耳片，电子天平称重，计算耳肿胀率。按下列公式计算出耳肿胀率：
耳肿胀率＝(左耳重-右耳重)×100％/右耳重
试验结果见表3。
表3 中药复方透皮贴剂对小鼠耳肿胀的影响
| 组别 | 动物数/只 | 剂量/g·Kg～1 | 耳肿胀率/％ |
| 第1组 | 10 | 4.0 | 112.97±10.76A |
| 第2组 | 10 | 0.2mL/只 | 70.72±5.64B |
| 第3组 | 10 | 4.00 | 84.87±5.39C |
注：同一列比较，上标字母相同或不标者表示差异不显著(p＞0.05)，小写字母不同者表示差异显著(p＜0.05)，大写字母不同者表示差异极显著(p＜0.01)。
试验结果显示，中药复方透皮贴剂能明显减轻小鼠耳壳肿胀率，与空白对照组比较差异显著(P＜0.01)，表明本中药复方透皮贴剂可抑制二甲苯所致的炎症反应，具有抗炎作用。
1.3 对小鼠的镇痛作用(扭体法)
小鼠30只，雄性，购自安徽医科大学实验动物中心，用苦味酸标记。按体重随机分为3组，分组及给药剂量：第1组为空白对照组，基质4.0g/kg；第2组为阳性对照组，安痛定注射液0.2mL/只；第3组为中药复方透皮贴剂组，剂量为4.0g/kg(制剂量)。第1、3组小鼠颈背部采用剪、剃及8％硫化钠脱毛，脱毛面积约1.5cm2，脱毛后次日，将药物贴于脱毛处，以不致敏胶布固定，每天给药1次，连续给药5d。第2组进行单次皮下注射给药。每组末次给药后1h，腹腔注射0.6％乙酸溶液0.2mL/只，记录注射乙酸后20min内出现的扭体次数。实验完毕，计算药物阵痛率。
镇痛率＝(对照组扭体次数-给药组扭体次数)×100％/对照组扭体次数
试验结果见表4。
表4 中药复方透皮贴剂对乙酸所致小鼠扭体反应的影响
| 组别 | 动物数/只 | 扭体次数(20分钟内) | 镇痛率(％) |
| 第1组 | 10 | 36.7±4.8A | |
| 第2组 | 10 | 14.8±3.9B | 59.67％ |
| 第3组 | 10 | 18.2±4.1B | 50.41％ |
注：同一列比较，上标字母相同或不标者表示差异不显著(p＞0.05)，小写字母不同者表示差异显著(p＜0.05)，大写字母不同者表示差异极显著(p＜0.01)。
实验结果显示，中药复方透皮贴剂组与空白对照组相比，小鼠扭体次数极显著减少。结果表明，本中药复方透皮贴剂对乙酸所致小鼠扭体反应具有抑制作用，本药具有镇痛的效果。
2、主要毒理学试验
2.1 中药复方透皮贴剂皮肤急性毒性实验
通过对动物完整皮肤和破损皮肤一次接触中药复方透皮贴剂后，观察所产生的急性毒性反应。取20只家兔，雌雄各半，分为空白对照组(基质8.0g/只)，4组中药复方透皮贴剂试验组(完整皮肤和破损皮肤，各两个剂量：用药8g/只、2g/只)，每组4只。采用剪、剃及8％硫化钠将家兔背部脊柱两侧去毛，脱毛面积约为15cm×10cm。去毛后24h检查去毛皮肤是否因去毛而受伤，受伤的不宜做完好皮肤的毒性试验。破损皮肤的制作方法：采用一次性注射器针头在脱毛区消毒皮肤上划出“#”形切口，长宽约5cm，深度为2-3mm，以不损伤皮下组织并有渗血为度。将贴剂揭去保护层，贴于脱毛区，并用无菌纱布及无刺激性胶布加以固定，每只动物分笼饲养，保持24h后，用温水洗去残留的药物，观察动物1、24、48、72h至第7d的体重、饮食、大小便、活动、皮肤、毛发、眼、粘膜和呼吸等症状，并与对照组比较。各组家兔体重的变化见表5。
表5 各组家兔的体重变化
注：同一列比较，上标字母相同或不标者表示差异不显著(p＞0.05)，小写字母不同者表示差异显著(p＜0.05)，大写字母不同者表示差异极显著(p＜0.01)。
实验结果显示，于去除药物后的1h、24h、48h、72h至第7d观察完整皮肤组与破损皮肤组的家兔，发现其行为、活动、皮毛光泽、眼和结膜、呼吸、饮食均表现正常，涂抹部位无红斑和水肿等情况，未见有任何中毒症状，也未见死亡，与基质对照组比较无差别。与基质对照组相比，皮肤完整组和皮肤破损组的家兔净增重差异不显著(p＞0.05)。试验结果表明，本贴剂皮肤给药无急性毒性反应，安全度大。
2.2 中药复方透皮贴剂皮肤局部刺激性实验
观察动物皮肤多次接触中药复方透皮贴剂后所产生的局部刺激反应，采用同体左右侧自身对比法。成年健康白色家兔12只，雌雄各半。完整皮肤组与破损皮肤组，每组6只，雌雄各半。于给药前24h，采用剪、剃及8％硫化钠将家兔背部脊柱两侧去毛，脱毛面积为15cm×10cm。去毛后24h检查去毛皮肤是否因去毛而受伤，受伤的不宜做完好皮肤的刺激性试验。破损皮肤的制作方法：采用一次性注射器针头在脱毛区消毒皮肤上划出“#”切口，长宽约5cm，深度为2～3mm，以不损伤皮下组织并有渗血为度，左右两侧皮肤的损伤程度应一致。左侧去毛区贴透皮贴剂，含药量为16.0g；右侧去毛区敷基质作为对照，剂量为16g。贴剂揭去保护层，贴于脱毛区，并用无菌纱布及无刺激性胶布加以固定，每只动物分笼饲养。每天给药1次，作用24h后，洗去药物，用温水洗净再贴药，连续7d，观察停药后1h、24h、48h、72h部位有无红斑和水肿等情况，记录各时日评分值及恢复情况和时间，对皮肤刺激性强度进行评价。
皮肤刺激反应评分标准
皮肤刺激性强度评价标准
| 平均分值 | 皮肤刺激性程度评价 | 平均分值 | 皮肤刺激性程度评价 |
| 0-0.49 | 无刺激性 | 3.00-5.99 | 中度刺激性 |
| 0.50-2.99 | 轻度刺激性 | 6.00-8.00 | 强刺激性 |
结果见表6。
表6 中药复方透皮贴剂对家兔皮肤局部刺激反应评分结果
结果显示，中药复方透皮贴剂与基质在家兔完整皮肤和破损皮肤连续给药1周后，除个别动物偶有勉强可见的红斑，并能很快自行消失以外，其余动物无任何反应，皮肤刺激程度平均反应值为0.33，该值小于0.49，表明本中药复方透皮贴剂剂对皮肤基本上无刺激性反应。
2.3 中药复方透皮贴剂对豚鼠的皮肤过敏试验
白色豚鼠30只，按体重随机分为3组，即基质组、透皮贴剂组及阳性对照组(给阳性致敏物，即2，4-二硝基氯苯，用10％乙醇与5％二甲基亚砜助溶，配成1％的致敏浓度和0.1％的激发浓度)，每组10只，雌雄各半。于给受试药物前24h，采用剪、剃及8％硫化钠将豚鼠背部脊柱两侧去毛，脱毛面积为3cm×3cm。①致敏接触。取透皮贴剂(含药量0.2g)贴在动物左侧脱毛区，并用无菌纱布及无刺激性胶布加以固定，每组动物雌雄分笼饲养，持续6h。在第7d和第14d，以同样的方式重复1次，共计3次。基质组(基质重量0.2g)和阳性对照组(0.2mL 1％的2，4-二硝基氯苯)，方法同上。②激发接触。于末次给致敏受试药物后14d，将透皮贴剂贴于豚鼠背部右侧脱毛区，基质组用0.2g基质，阳性对照组用0.2mL 0.1％的2，4-二硝基氯苯，6h后去掉受试药物，即刻观察，然后于24、48、72h再次观察皮肤变态反应情况，并按下式计算各组动物反应平均分值。
反应平均分值＝(红斑形成总分+水肿形成总分)÷动物数。
同时注意观察动物是否有哮喘、站立不稳或休克等严重的全身变态反应。
皮肤变态反应程度的评分标准
为了评价受试药物的致敏性，可按照下表的标准，按致敏发生率推断致敏性，致敏发生率的计算方法是，将出现皮肤红斑、水肿或全身性变态反应的动物例数(不论程度轻重)，除以受试动物总数，即致敏发生率。
皮肤致敏性评价标准
| 致敏性发生率 | 皮肤致敏性程度评价 | 致敏性发生率 | 皮肤致敏性程度评价 |
| 0-10 | 无致敏性 | 61-80 | 高度致敏性 |
| 11-30 | 轻度致敏性 | 81-100 | 极度致敏性 |
| 31-60 | 中度致敏性 |
实验结果：接触激发6h后去掉受试物，即刻、24h、48h、72h观察贴药或涂抹部位红斑、水肿等皮肤变态反应情况见表7、表8。
表7 中药复方透皮贴剂对豚鼠皮肤致敏反应平均分值的影响
| 组别 | 即刻 | 24h | 48h | 72h |
| 基质组 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 中药复方透皮贴剂组 | 0.2 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 阳性对照组 | 3.9 | 3.4 | 3.1 | 2.8 |
表8 中药复方透皮贴剂对皮肤豚鼠致敏率的影响
| 组别 | 即刻 | 24h | 48h | 72h | 致敏性评价 |
| 基质组 | 0 | 0 | 0 | 0 | 无致敏性 |
| 中药复方透皮贴剂组 | 10％ | 0 | 0 | 0 | 无致敏性 |
| 阳性对照组 | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 极度致敏性 |
皮肤过敏性试验显示，基质组未见红斑、水肿等皮肤变态反应情况；中药复方透皮贴剂组仅有个别动物即刻有轻度红斑反应，致敏率为10％，至24h反应已经消退；阳性对照组出现明显的红斑、水肿等皮肤变态反应情况，积分值很高，致敏率率到100％。此外，3组豚鼠均未出现哮喘、站立不稳或休克等严重的全身变态反应。试验结果表明，中药复方透皮贴剂及基质对皮肤基本上无致敏反应。
3、中药复方透皮贴剂对临床型乳房炎的治疗试验
实验动物选自合肥市某奶牛场的临床型乳房炎患病奶牛，症状为乳腺患病区红、肿，表面温度升高，触之敏感，体积增大，泌乳量显著减少或停止，乳汁质量异常，呈浅黄或浅红色，乳汁稀薄或粘稠，或出现絮状物。出现此类症状的牛可作为本试验治疗对象，但伴有严重全身感染症状的、超急性或复发的病牛除外。符合上述标准的共有85例病牛、105个乳区。随机分为3组，第1组采用中药复方透皮贴剂，共29头35个乳区，用药前用温水清洗病牛乳区，用干毛巾擦干后，去毛处理，将贴剂贴于患病乳区，每天1次(若贴剂被奶牛摩擦掉则重新贴1片)；第2组抗生素乳头灌注，共28头36个乳区，患病乳区灌注青霉素钠160万单位、链霉素100万单位，每天2次；第3组联合治疗，共28头34个乳区，采用外贴膏药和抗生素灌注结合。3组病牛中如有发热病例，均配合相同的全身抗生素治疗。根据临床症状和乳汁质量的改变综合判断药物的疗效，并计算各组乳房炎奶牛7d内的治愈率、有效率和无效率。
临床痊愈：乳房红、肿、热、痛、硬结消失，乳汁肉眼观察正常，奶产量回升；食欲、体温、精神等均恢复正常。
有效：乳房红肿热痛明显好转，乳房肿块显著减少，发热症状消失，乳汁性状基本正常，乳汁无凝块或少量奶块，奶产量回升但没有达到发病前水平。
无效：乳房红、肿、热、痛、硬结无明显改善或更严重，乳汁异常，奶产量下降；或在治疗过程中病程未减而改用其他方法治疗者。
中药复方透皮贴剂用于临床的治疗效果见表9。
表9 中药复方透皮贴剂临床治疗效果
| 组别 | 病牛数 | 乳区数 | 治愈乳区数 | 乳区治愈率 | 乳区有效数 | 乳区有效率 |
| 第1组 | 29 | 34 | 30 | 88.24％ | 32 | 94.12％ |
| 第2组 | 28 | 36 | 29 | 80.56％ | 33 | 91.67％ |
| 第3组 | 28 | 34 | 32 | 94.12％ | 34 | 100％ |
中药复方透皮贴剂的治愈率和有效率分别为88.24％和94.12％，达到了良好的治疗效果，优于单纯的抗生素治疗效果。中药与抗生素联合治疗效果最佳，且大多病例经过3～4d的治疗就痊愈，极大地缩短了治疗时间和抗生素的用药量。
本发明透皮贴剂所使用的配方添加辅料后可制成兽用制剂学允许的多种剂型，包括：散剂、溶液剂、配剂、洗剂、搽剂、喷雾剂、悬浮液、乳剂、软膏剂、霜剂、涂膜剂、凝胶剂、巴布剂、巴布膏、亚敏胶膏剂、橡胶膏剂、凝胶贴剂等。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.一种用于治疗奶牛乳房炎的中药复方透皮贴剂，包括背衬层、药物骨架薄片、胶粘层和保护层，其特征在于：所述药物骨架薄片含有占其总重量45％～67％的药物成分以及33％～55％的基质；所述药物成分的原料为：七叶一枝花3～10重量份，黄连2～7重量份，马兰2～7重量份，木芙蓉3～10重量份，黄芩2～7重量份，半枝莲3～10重量份，紫花地丁2～7重量份，冰片2～7重量份。
2.根据权利要求1所述一种用于治疗奶牛乳房炎的中药复方透皮贴剂，其特征在于：所述胶粘层采用聚丙烯酸树脂压敏胶。
3.根据权利要求1所述一种用于治疗奶牛乳房炎的中药复方透皮贴剂，其特征在于：所述保护层是防粘纸。
4.根据权利要求1所述一种用于治疗奶牛乳房炎的中药复方透皮贴剂，其特征在于：所述透皮贴剂背衬层基材为无纺布或含铝聚乙烯复合膜。
5.一种用于制备权利要求1所述的中药复方透皮贴剂的方法，其特征在于包括以下步骤：
a.原药材的挑拣除杂：将原药材铺放于挑拣台上，逐个将原药材中的杂质拣出；
b.称量：按重量份数配比称取七叶一枝花3～10份，黄连2～7份，马兰2～7份，木芙蓉3～10份，黄芩2～7份，半枝莲3～10份，紫花地丁2～7份，冰片2～7份；
c.中药提取浓缩液的制备：首先提取七叶一枝花、黄连、马兰、木芙蓉、黄芩、半枝莲和紫花地丁的有效成分，采用醇水双提法提取，将按重量份数配比的上述中药混合，先用60％～80％乙醇回流提取2～3次，每次2～3h；醇提液经过滤、回收乙醇、减压浓缩得药液I；药渣再用水煎提取，提取2次，每次8倍量水，每次1h；水煎液经过滤、离心除杂、减压浓缩得药液II，药渣弃去；药液I和药液II混合，调节pH值至6.5～7.5，即得复方药物提取浓缩液，冷藏保存备用；
d.基质的处理：取聚乙烯醇加入浓度为85％的乙醇浸泡过夜，滤过， 沥干，重复1次，倾出乙醇，将聚乙烯醇于60℃烘干，粉碎，备用；
e.贴剂的制备：精密称取10～20重量份的聚乙烯吡咯烷酮、3～6重量份的聚乙烯醇，分别加水溶胀，水浴溶解，混合；另加入7～14重量份的甘油、3～6重量份的丙二醇、3～6重量份的氮酮、2～4重量份的羧甲基纤维素钠，搅拌均匀；将所述复方药物提取浓缩液和冰片用浓度为70％的乙醇溶解后与所述基质混合均匀，以流涎工艺在平板玻璃上均匀地涂布在背衬层上，自然晾干，在药物的四周涂抹聚丙烯酸树脂压敏胶，用量按照1mL/5mm2的比例添加，盖上防粘纸，切割成规定大小面积，密封包装即得透皮贴剂。
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