CN101773548B

CN101773548B - 一种增强免疫力的药物组合物

Info

Publication number: CN101773548B
Application number: CN2010101418948A
Authority: CN
Inventors: 李刚; 蒋次清; 李东芬; 梁程
Original assignee: YUNNAN JINTAIDE SANQI INDUSTRIAL Co Ltd
Current assignee: Kunming Pharmaceutical Group Jintaide Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2010-03-25
Filing date: 2010-03-25
Publication date: 2011-12-21
Anticipated expiration: 2030-03-25
Also published as: CN101773548A

Abstract

本发明涉及医药领域，公开了一种具有增强免疫力功效的药物组合物，包含八角茴香油0.1-60重量份，三七总皂苷0.5-10重量份，所述三七总皂苷中以重量百分比计包含人参皂苷二醇Rb₁ 5～40％、人参皂苷三醇Rg₁ 20～75％，三七皂苷R1 5％-8％。本发明还提供所述药物组合物的各种剂型。经小鼠耐缺氧及抗疲劳能力实验表明：本发明所述药物组合物受试小鼠在缺氧环境和负重游泳实验中存活时间显著长于对照组，具有显著的增强耐缺氧和抗疲劳能力，具有较高的开发利用价值及市场应用前景。

Description

一种增强免疫力的药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种增强免疫力的药物组合物。

背景技术

三七总皂苷是三七中提取的主要有效成分，主要由四环三萜达玛烷型原人参二醇组皂苷和四环三萜达玛烷型原人参三醇组皂苷组成。三七总皂苷具有良好的止血功效，能明显缩短出血和凝血时间，促进人体红细胞分裂、生长及明显补血功效。还能显著提高巨噬细胞吞噬率，提高血液中淋巴细胞比值，具有活血化瘀、祛瘀生新的疗效。

八角茴香为木兰科植物，主要作为健胃药品使用，具有祛肠胃胀气、化痰、利胃的作用；还可治疗呼吸道感染与胸腔感染。例如，从八角茴香里提取的莽草酸再半合成的达菲已经成功用于治疗禽流感、H1N1流感。

八角茴香油由木兰科植物八角茴香(Illicium verum Hook.)的果实和枝叶经水蒸气蒸馏取得，为无色至浅黄色澄清液体，低温时易凝成固体状。具八角茴香的特征香气和香味。旋光度-2°～+1°，凝固点≥15.0℃。含反式茴香脑80％以上。含茴香醚80％～90％，δ-蒎烯、L-水芹烯、a-萜品醇、黄樟醚、甲基胡椒酚、茴香醛、茴香酸、茴香酮、3，3-二甲烯丙基对丙烯苯醚等化学成分。具有促进肠胃蠕动，缓解腹部疼痛，促进呼吸道分泌细胞分泌，抑菌等作用。用于健胃及调味。有较强的抗革兰阳性细菌和革兰阴性细菌的作用，对真菌也有一定抑制作用。

免疫力是人体识别和消灭外来侵入的任何异物、以及识别和处理体内突变细胞和病毒感染细胞的能力，是人体自身的防御机制。现代免疫学认为，免疫力是人体识别和排除“异己”的生理反应。目前用于提高机体免疫力的药物主要有转移因子、胸腺肽、左旋咪唑和丙种球蛋白等，这些药物或者是血制品，使用上存在着安全隐患，或者是化学药物，有抑制骨髓生长的不良反应。

发明内容

本发明针对现有技术中提高免疫力药物存在安全隐患或者不良反应的缺陷，提供一种新的增强免疫力的药物组合物，通过协同发挥二种传统中药提取物的药理作用，达到活血祛瘀，通脉活络，改善脑血流，改善缺氧时的能量代谢状态，增强免疫力，提高肌体抗疲劳抗衰老的能力。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种增强免疫力的药物组合物，包含八角茴香油0.1-60重量份，三七总皂苷0.5-10重量份。

所述八角茴香油是由木兰科植物八角茴香的果实或枝叶经水蒸气蒸馏、脱水、过滤制备，为无色至浅黄色澄清液体，低温时易凝成固体状，具八角茴香的特征香气和香味。旋光度-2°～+1°，凝固点≥15.0℃。含茴香醚80％～90％，δ-蒎烯、L-水芹烯、a-萜品醇、黄樟醚、甲基胡椒酚、茴香醛、茴香酸、茴香酮、3，3-二甲烯丙基对丙烯苯醚等化学成分。

优选地，所述三七总皂苷中以重量百分比计包含人参皂苷二醇Rb₁5～40％、人参皂苷三醇Rg₁20～75％，三七皂苷R15％-8％。

更优选地，所述药物组合物包含三七总皂苷2.5-10重量份。

作为优选，所述八角茴香油相对密度为0.975-0.988。

本发明还提供所述八角茴香油的制备方法。所述八角茴香油的制备方法为：将八角茴香油粗油在分馏锅中进行加热减压分馏，塔顶温度120～125℃时，收集分馏出的精油，将精油静置24小时以上，排出水层，即得本发明所述八角茴香油，其相对密度为0.975-0.988。在所述制备方法中，原料八角茴香油粗油为市售的八角茴香油。

本发明还提供所述药物组合物的软胶囊剂，包含八角茴香油2-60重量份和三七总皂苷2.5-10重量份。

软胶囊剂是由囊化液和囊壳两部分构成，是最适于含液体油性成分的制剂，具有起效快、生物利用度高的优点。

本发明还具体提供囊化液的配方：八角茴香油0.02～0.6g/粒、三七总皂苷0.025～0.1g/粒、植物油适量。

囊壳由按重量份计的明胶0.95-1.05重量份、阿拉伯胶0.2-0.3重量份、甘油0.7-0.8重量份、糖浆0.1-0.2重量份及少量色素制成。

本发明还提供所述药物组合物的滴丸剂，包含八角茴香油0.1-0.5重量份和三七总皂苷0.5-10重量份。

本发明所述滴丸剂为固体分子分散体系，略有八角茴香油的芳香气味，进入人体后很快溶解，快速释放有效物质而吸收发挥效果，具有生物利用度高的优点。

在具体实施方式中，本发明公开了滴丸剂的配方：滴丸剂配方：PEG-4000～60000.02～0.035g/粒、八角茴香油0.001～0.005g/粒、三七总皂苷0.001～0.01g/粒。

在具体实施方式中，本发明还公开了所述滴丸剂的制备方法：将PEG-4000～6000加热并搅拌，控制温度50～80℃使PEG-4000～6000完全溶解，加入三七总皂苷搅拌30～120分钟至完全均匀分散后，再加入八角茴香油制成混合液混合均匀。将冷却液二甲基硅油或液体石蜡冷却至0～15℃，将制好的混合液以20～80滴/分钟的速度滴入冷却液中。收集滴丸，离心除去表面粘附的冷却液。

本发明还提供所述药物组合物的片剂，包含八角茴香油0.5-2重量份和三七总皂苷2.5-10重量份。

在具体实施方式中，本发明公开了片剂的配方：八角茴香油0.005～0.02g/片、三七总皂苷0.025～0.1g/片，淀粉0.01～0.5g/片、β-环糊精0.01～0.3g/片、其他适合片剂成型的辅料适量。β-环糊精提前对八角茴香油进行包合，制粒后50℃以下干燥后整粒、压片包装即得。

本发明还提供所述药物组合物的硬胶囊剂，包含八角茴香油0.5-2重量份和三七总皂苷2.5-10重量份。

在具体实施方式中，本发明公开了硬胶囊剂的配方：八角茴香油0.005～0.02g/粒、三七总皂苷0.025～0.1g/粒、淀粉0.01～0.5g/粒、β-环糊精0.01～0.3g/粒、其他适合胶囊剂成型的辅料适量。

本发明还提供所述药物组合物的颗粒剂，包含八角茴香油1-20重量份和三七总皂苷2.5-10重量份。

在具体实施方式中，本发明公开了颗粒剂的配方：八角茴香油0.001～0.02g/袋、三七总皂苷0.0025～0.01g/袋、木糖醇0.01～2g/袋、水溶性淀粉0.01～10g/袋、β-环糊精0.01～5g/袋、其他适合颗粒剂成型的辅料适量，β-环糊精提前对八角茴香油进行包合。制粒后80℃以下干燥、整粒、与β-环糊精包合的八角茴香油混匀后分装即得。

本发明所述三七总皂苷中三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、与人参皂苷Rb1的总量不低于65.0％，当三七总皂苷中的R1＞5％、人参皂苷二醇Rb1含量在30～40％之间、人参皂苷三醇Rg1含量在30～40％之间时，由于二者神经镇静和机体兴奋方面处于平衡状态，能最好地发挥心脑血管疾病的预防治疗。当三七总皂苷中的三七皂苷R15％-8％、人参皂苷二醇Rb1含量在5～40％之间、人参皂苷三醇Rg1含量在20～75％时，除了强大的预防血小板聚集以防血栓形成外，更能抗疲劳、抗衰老、滋补强壮提高肌体抵抗力防癌、抗癌。通过控制人参皂苷Rb1、Rg1组方比例不同时能充分发挥心脑血管疾病的预防治疗作用。

本发明协同发挥三七总皂苷和八角茴香油的作用，多靶点提高肌体抵抗力，预防心脑血管疾病。经小鼠耐缺氧及抗疲劳能力实验表明：本发明所述药物组合物受试小鼠在缺氧环境和负重游泳实验中存活时间显著长于对照组，具有显著的增强耐缺氧和抗疲劳能力，具有较高的开发利用价值。

具体实施方式

本发明公开了一种具有增强免疫力功效的药物组合物及其各种剂型，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和产品特性及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1：三七总皂苷和八角茴香油的制备

将五加科人参属植物三七进行粉碎、乙醇浸提、大孔吸附树脂分离、氧化铝精制等工艺，提取三七总皂苷，根据主要效果的发挥要求的不同，对三七总皂苷进行氧化铝、硅胶、树脂为层吸剂，以0～95％的乙醇、甲醇、石油醚、乙酸乙酯、水为洗脱剂制取人参皂苷Rg1、Rb1符合规定比例的三七总皂苷以满足制剂功效的需要。

具体方法如下：取三七粉碎成5-10目的粒，50-85％乙醇浸泡三至四次，合并浸泡液浓缩至无醇味或一定比重，经大孔树脂、脱色树脂、中性氧化铝精制后浓缩干燥到一定浓度后得三七总皂苷精制液。精制液用丙酮结晶。结晶体干燥后得常规三七总皂苷；母液回收丙酮后用甲醇或乙醇调整到一定浓度上硅胶或中性氧化铝柱。用30-95％的甲醇或30-95％乙醇或石油醚或乙酸乙酯洗脱，分段收集洗脱液进行干燥，检测三七总皂苷的不同组分含量。按照产品要求的不同组分含量范围对常规三七总皂苷进行调整或直接使用，即可制取含人参皂苷二醇Rb1含量5～40％、人参皂苷三醇Rg1含量在20～75％，三七皂苷R15％-8％的三七总皂苷。

实施例2：优选的相对密度为0.975-0.988的八角茴香油的制备

富宁县为中国八角之乡，八角为当地特色生物资源，那坡县外贸局是富宁农户加工的粗油大规模收购点，所收购的产品纯度高、易精制。称取购自那坡县外贸局的八角茴香油倒入分馏锅中，加热减压分馏，控制塔底温度60～70℃时，收集分馏出的头子油，量为加入粗油量的8～9％左右。继续加热分馏，使塔顶温度的120～125℃时，收集分馏出的精油，精油静置24小时以上，排出水层，即得本发明所述相对密度为0.975-0.988的八角茴香油。

实施例3：制备本发明所述药物组合物的软胶囊剂

囊化液的配方：八角茴香油0.02～0.6g/粒、三七总皂苷0.025～0.1g/粒；植物油0～2g/粒。

所述八角茴香油为实施例2制备的符合现行版中国药典标准的八角茴香油或直接购买宝鸡市金森制药有限公司或广西万山香料有限责任公司生产的八角茴香油。

所述三七总皂苷为实施例1制备的三七总皂苷，含人参皂苷二醇Rb1含量5～40％、人参皂苷三醇Rg1含量在20～75％，三七皂苷R15％-8％。

本发明所述软胶囊剂的制备方法如下：将囊化液原料称重后混合搅拌均匀，将明胶、甘油与蒸馏水加热熔化成胶液，制成厚薄均匀、韧性适宜的半透明胶片，再在胶片表面涂一层薄而均匀的油，置于钢板模内。钢板模系上、下两块大小、形状相同而又可以复合的钢板，每张钢板上均有一定数目与大小相同的圆形或椭圆形穿孔。将钢板模的两边加温，取胶片一张平铺于下模板，再将计算量的药液倒于胶片上成一均匀薄层，另取胶片一张上覆，然后盖好上模板，加压，借每一模孔的锐利边缘互相接触，将胶片切断，包裹药物的胶片即被压入上下模孔内，胶丸的边缘略略突出故于接触时自行密封而成胶丸。取出胶丸，干燥，筛选，再用适宜溶媒如乙醇或乙醇丙酮混合液除去表面油性污物，干燥，包装前涂以液状石蜡以防粘连，或采用旋转模轧丸机进行软胶囊的成型。

实施例4：制备本发明所述药物组合物的滴丸剂

滴丸剂配方：PEG-4000～60000.01～0.025g/粒、八角茴香油0.001～0.005g/粒、三七总皂苷0.005～0.01g/粒。

所述八角茴香油为实施例2制备的八角茴香油或直接购买宝鸡市金森制药有限公司或广西万山香料有限责任公司生产的八角茴香油。

本发明所述滴丸剂的制备方法如下：将PEG-4000～6000加热并搅拌，控制温度50～80℃使PEG-4000～6000完全溶解，加入三七总皂苷搅拌30～120分钟至完全均匀分散后，再加入八角茴香油制成混合液混合均匀。将冷却液二甲基硅油或液体石蜡冷却至0～15℃，将制好的混合液以20～80滴/分钟的速度滴入冷却液中。收集滴丸，离心除去表面粘附的冷却液。

实施例5：制备本发明所述药物组合物的片剂

八角茴香油0.005～0.02g/片、三七总皂苷0.025～0.1g/片，淀粉0.01～0.5g/片、β-环糊精0.01～0.3g/片、其他适合片剂成型的辅料适量。所述八角茴香油为实施例2制备的符合现行版中国药典的八角茴香油或直接购买宝鸡市金森制药有限公司或广西万山香料有限责任公司生产的八角茴香油。所述三七总皂苷为实施例1制备的三七总皂苷，含人参皂苷二醇Rb1含量5～40％、人参皂苷三醇Rg1含量在20～75％，三七皂苷R15％-8％。

β-环糊精提前对八角茴香油进行包合，制粒后50℃以下干燥后整粒、压片包装即得。

实施例6：制备本发明所述药物组合物的硬胶囊剂

八角茴香油0.005～0.02g/粒、三七总皂苷0.025～0.1g/粒、淀粉0.01～0.5g/粒、β-环糊精0.01～0.3g/粒、其他适合胶囊剂成型的辅料适量。

实施例7：制备本发明所述药物组合物的颗粒剂

八角茴香油0.001～0.02g/袋、三七总皂苷0.0025～0.01g/袋、木糖醇0.01～10g/袋、水溶性淀粉0.01～10g/袋、β-环糊精0.01～5g/袋、其他适合颗粒剂成型的辅料适量，β-环糊精提前对八角茴香油进行包合。制粒后80℃以下干燥后整粒、分装即得。

实施例8：本发明所述药物组合物耐缺氧和抗疲劳的实验研究

受试药物：实施例3-7制备的本发明所述药物组合物的各种剂型。

实验动物选取健康昆明小鼠80只，雌雄各半，体质量(20±2)g，由昆明制药集团股份有限公司药物研究院实验动物室提供。许可证号：SCXK-(滇)2009-0001。

实验方法：

将小鼠称重后随机分为4组，每组20只。分别为空白对照组和本发明所述药物组合物高、中、低剂量组。空白对照组每日灌胃0.1ml/10g体重纯净水；每受试小鼠按本发明所述药物组合物低、中、高剂量组分别给予药物组合物以八角茴香油计为25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg bw/d，空白对照组每日灌胃0.1ml/10g纯净水，连续灌胃14天，1次/d。

小鼠常压耐缺氧实验：小鼠末次灌胃4h后，每组10只小鼠，将小鼠分别置于装有钠石灰7.5g的125ml密闭广口瓶中，加盖密封后，观察记录其存活时间，以呼吸停止为死亡指征。

小鼠负重游泳实验：小鼠末次灌胃4h后，每组10只小鼠，在每只小鼠尾部系一为其体质量5％的重物，放入110cm×60cm×70cm的游泳箱中游泳，水深20cm，水温为30±0.5℃，以小鼠头部全部入水持续8s不能浮出水面为判定终点，记录游泳衰竭时间。

所有实验数据以均值和标准差表示，进行t检验和方差分析。

实验结果：

本发明所述药物组合物对小鼠常压耐缺氧存活时间的影响见表1，与对照组相比，本发明所述药物组合物受试小鼠皮毛光亮，平常比较活跃，无一动物死亡。低、中高剂量组均可以显著提高小鼠常压耐缺氧能力。其中以中剂量组提高耐缺氧能力最为显著，表现出量效关系。

表1本发明所述药物组合物对小鼠常压耐缺氧存活时间的影响(x±s)

本发明所述药物组合物对小鼠负重游泳时间的影响见表2。与对照组相比，本发明所述药物组合物低、中、高剂量组均可以显著提高小鼠负重游泳能力，延长小鼠负重游泳时间。其中以中剂量组提高小鼠负重游泳能力最为显著，表现出量效关系。

表2本发明所述药物组合物对小鼠负重游泳时间的影响(x±s)

测定小鼠常压耐缺氧和负重游泳的时间，是评估机体分别在绝对氧供应缺乏状态下，耐缺氧和抗疲劳能力的常用方法。实验结果表明本发明药物组合物受试组在缺氧环境和负重游泳实验中存活时间显著长于对照组，具有显著的增强小鼠耐缺氧和抗疲劳能力，有较高的开发利用价值。

本发明的产品及应用已经通过实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和应用进行改动或适当变更与组合，这些类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。

Claims

1.一种增强免疫力的药物组合物，其特征在于，由八角茴香油0.1-60重量份和三七总皂苷0.5-10重量份组成，所述三七总皂苷中以重量百分比计人参皂苷二醇Rb₁ 5～40％、人参皂苷三醇Rg₁ 20～75％，三七皂苷R1 5％-8％；所述八角茴香油的制备方法为将八角茴香油粗油在分馏锅中进行加热减压分馏，塔顶温度120～125℃时，收集分馏出的精油，将精油静置24小时以上，排出水层，即得。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述三七总皂苷为2.5-10重量份。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述八角茴香油相对密度为0.975-0.988。

4.根据权利要求1-3任一项所述药物组合物的软胶囊剂，其特征在于，包含八角茴香油2-60重量份和三七总皂苷2.5-10重量份。

5.根据权利要求1-3任一项所述药物组合物的滴丸剂，其特征在于，包含八角茴香油0.1-0.5重量份和三七总皂苷0.5-10重量份。

6.根据权利要求1-3任一项所述药物组合物的片剂，其特征在于，包含八角茴香油0.5-2重量份和三七总皂苷2.5-10重量份。

7.根据权利要求1-3任一项所述药物组合物的硬胶囊剂，其特征在于，包含八角茴香油0.5-2重量份和三七总皂苷2.5-10重量份。

8.根据权利要求1-3任一项所述药物组合物的颗粒剂，其特征在于，包含八角茴香油1-20重量份和三七总皂苷2.5-10重量份。