CN101773529A - 一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制剂，属药物制备技术领域。本发明在葛根素和银杏叶提取物研究基础上，研制一种新的治疗心血管疾病的中药组合物，该组合物由银杏叶提取物、葛根素组成，在银杏叶提取物制备中使用超声提取法。根据临床需要，将该组合物制备成中药常规剂型，如口服液、滴丸、软胶囊、硬胶囊、片剂、粉针剂、注射液等，目的是发挥药物组方优势，为临床提供一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，满足临床防治心脑血管疾病的需要。

Description

一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制剂

技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制剂，属药物制备技术领域。

背景技术

心脑血管疾病是目前世界范围内危害人类健康生命的主要疾病之一，据医学资料显示心脑血管疾病的发生率在逐年上升，并且年龄年轻化，随年龄的增长心脑血管疾病发生率越高。心脑血管疾病具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的特点，是医学研究的重点领域。寻找、开发有效、安全的心脑血管疾病的防治药物是医药研究工作者共同面对的课题。近年来由于胸痹心痛、中风后遗症、冠心病心绞痛、缺血性心脑血管疾病等疾病的发病率逐年增高，很多患者考虑到西药自身的耐药性、药物不良反应及毒副作用，越来越认同中药在防治心脑血管疾病方面的临床作用。祖国医学几千年来在治疗胸痹心痛、中风后遗症，冠心病心绞痛，缺血性心脑血管疾病，高脂血症等心脑血管疾病方面，积累了许多宝贵的经验，开发研究相应的中药制剂意义巨大。

葛根提取物(葛根素)和银杏叶提取物在心脑血管疾病防治方面分别有广泛的使用。葛根中的多种总黄酮化合物有舒张平滑肌的作用、对正常和高血压的动物有一定的降压作用。葛根总黄酮和葛根素有明显的扩张冠状动脉作用，可使正常和痉挛状态的冠状动脉扩张。具改善冠状循环，抑制动脉粥样硬化斑块的进展，抑制血小板凝集作用。银杏叶提取物具有增强心功能、改善微循环、降低血液粘稠性、拮抗血小板活化因子(PAF)，清除体内自由基及明显的纤维蛋白原溶解，抑制血流再灌注后的损伤，增强心脏细胞对缺血的耐受能力等。银杏叶中双黄酮对脂肪组织的抑制作用直接与羟自由基数目有关。将银杏叶提取物和葛根素合用制成中药组合物，对改善微循环、降低血液粘稠性、防止平滑肌痉挛、防治冠心病心绞痛等将会发挥重要的临床作用，是中医胸痹心血瘀阻证治疗的需要。葛根是药食两用资源药材、银杏叶亦有广泛的民间食用药用历史，两者安全性高，临床用途确切，作用机理清楚，本发明首次提出将葛根、银杏叶两种药材的提取物按一定的比例混合制成中药组合物，其中葛根的提取物葛根素也可以用化学合成方法制备。

本发明在葛根素和银杏叶提取物研究基础上，研制一种新的治疗心血管疾病的中药组合物，该组合物由银杏叶提取物、葛根素组成，根据临床需要，制备成常规中药剂型，如口服液、滴丸、软胶囊、硬胶囊、片剂、粉针剂、注射液等。由于银杏叶、葛根素两种药材均属于药食两用资源药材，本发明提出的中药组合物也可以根据健康需要制备成多种保健食品的剂型，如口服液、滴丸、软胶囊、硬胶囊、片剂、等常规剂型。本发明的目的是发挥药物组方优势，为临床提供一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，满足临床防治心脑

血管疾病的需要。

发明内容

本发明的目的是提出一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制剂，以增加临床防治心脑血管疾病的需要。

本发明提出的一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，其配方组成为：

银杏叶提取物6g-20g    葛根素8g-24g

(制剂辅料适量，共制备中药制剂1000粒/片/支)

配方中主要药物的含量指标：

葛根素：纯度97％以上。

银杏叶提取物：

总黄酮醇苷含量在40％(重量比)以上、萜类内酯含量在10％(重量比)以上。

银杏叶提取物和葛根素在该组合物中配方重量比为1∶4。

本发明提出的一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，根据临床需要，制备成常规中药剂型，如口服液、滴丸、软胶囊、硬胶囊、片剂、粉针剂、注射液等。由于银杏叶、葛根素两种药材均属于药食两用资源药材，本发明提出的中药组合物也可以根据健康需要制备成多种保健食品的剂型，如口服液、滴丸、软胶囊、硬胶囊、片剂。

为考察本发明提出的中药组合物与银杏叶提取物、葛根素在药效方面是否有增效作用、能否保证组合物临床上的安全性，本发明提供以下研究内容：

本发明提出的中药组合物中药物成分活性作用研究：

本发明提出的中药组合物中药物成分有银杏叶提取物和葛根素组成，银杏叶提取物、葛根素的活性作用机理研究已得到药效学、药理学、临床的广泛支持和证实，银杏叶提取物注射液及片剂、葛根素注射液已经在临床中大量使用，用于心脑血管疾病的防治。本发明对组合物中药物成分活性作用与银杏叶注射液、葛根素注射液进行对比研究，重点是考察本发明提出的中药组合物(即银杏叶提取物和葛根素的组合物)同银杏叶注射液、葛根素注射液在药物成分活性作用方面的区别。

试验目的：考察银杏叶提取物和葛根素的组合物对急性心肌梗塞、心肌缺血、心功能及血流动力学、心肌耗氧量、活血化瘀等方面的作用及对麻醉犬心血管功能的影响和对小鼠神经系统的影响。选择已上市产品金纳多注射液(即银杏叶注射液)和葛根素注射液作为对照药品。

试验项目：本发明提出的中药组合物(即银杏叶提取物和葛根素的组合物)和对照药品金纳多注射液(即银杏叶注射液)和葛根素注射液在如下试验项目中的活性作用(一)对犬冠状动脉结扎所致急性心肌梗塞的影响试验、(二)对大鼠垂体后叶素所致急性心肌缺血的影响试验、(三)对麻醉犬心功能及血流学影响试验、(四)对麻醉犬心肌耗氧量的影响试验、(五)活血化瘀作用试验、(六)对心血管系统的影响试验、(七)对小鼠神经系统的影响试验

试验药品：

本发明提出的中药组合物的药物成分(即银杏叶提取物和葛根素的混合物)，其中银杏叶提取物(为自备)和葛根素(购自陕西镇坪制药厂，纯度98.5％)的配比是1∶1.39。

对照药品：

金纳多注射液(银杏叶注射液)，德国威玛舒培博士药厂生产，规格：5ml:17.5mg

葛根素注射液，西安迪赛生物药业有限责任公司生产，规格2ml:0.1g。试验动物：家犬(体重12-20kg，雌雄兼备)；大白鼠(体重210-250g，雄性)；大耳白家兔(体重1.8-2.3kg，雄性)

试验药物剂量设置：

银杏叶提取物成人日用量按45mg/天、葛根素成人日用量按62.5mg/天，按动物体表面积比值折算，高、中、低剂量为等效剂量的4倍、2倍及1倍。

试验一：选择犬的急性心肌梗塞模型，以心外膜电图、血清肌酸激酶、乳酸脱清酶、心梗面积为检测指标，试验证实银杏叶提取物和葛根素的组合物具有明显的抗心肌缺血作用。能显著减轻结扎狗左冠状动脉所致急性缺血损伤，表现为显著抑制心肌缺血时血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶的升高和减少心梗面积，改善心肌缺血时心外膜心电图，作用优于对照药品银杏叶注射液、葛根素注射液。试验二：选择大白鼠的垂体后叶素所致急性心肌缺血模型，给大白鼠注射垂体后叶素后，大白鼠的心电图ST段显著升高，试验药品和对照药品均能抑制心电图ST段升高，有明显抗大鼠垂体后叶素所致急性心肌缺血的作用，能减轻垂体有叶素所致急性心肌缺血的损伤。试验药品比对照药品作用要显著。试验三、四证实试验药品和对照药品均具有增加麻醉犬心输出量、增加冠脉流量、减少冠脉阻力、减少心肌耗氧量的作用，试验药品作用比对照药品明显。试验五证实试验药品和对照药品均能改善全血粘度及血浆浓度、延长凝血时间，有活血化瘀的作用，试验药品作用比对照药品明显。试验一至五结果表明银杏叶提取物与葛根素合用有明显的药物联合增效作用，抗心肌缺血作用、抑制心肌缺血时血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶的升高和减少心梗面积、减轻垂体有叶素所致急性心肌缺血的损伤、增加心输出量、增加冠脉流量、减少冠脉阻力、减少心肌耗氧量等的作用优于银杏叶注射液、葛根素注射液。试验七试验药品和对照药品对麻醉犬心血管系统及呼吸系统的血压、呼吸频率及呼吸深度、心电图等指标都无明显影响。试验八证实试验药品和对照药品对小鼠自主活动、协调运动及戊巴比妥钠阈下催眠剂量无明显影响。试验七、八表明本发明提出的中药组合物和银杏叶注射液、葛根素注射液都是安全的。

上述试验结果表明本发明提出的中药组合物达到了将银杏叶提取物和葛根素组方使用后联合增效作用，药效、安全性确切，为临床防治心脑血管疾病提供一种新的有效、安全的药物。

本发明提出的中药组合物中银杏叶提取物的制备工艺如下：

采用超声提取法和树脂纯化方法，进行银杏叶提取物的制备。每批工艺过程如下：将干燥银杏叶(试验量)，粉碎至10目以下，用75％乙醇超声提取三次，三次乙醇用量依次是12、8、6倍量，首次浸泡60分钟。三次提取时间均是30分钟。提取液合并，滤过，减压回收乙醇，浓缩至稠膏，加入20％乙醇适量，搅匀后超声提取30分钟，滤过，沉淀同法再处理一次，合并滤液，搅拌加入1％壳聚糖溶液适量絮凝，静置，离心，上清液回收乙醇至无醇味，加水至试验量，上样(2ml/g)于已处理好的聚酰胺柱，10％乙醇洗脱(流速1.5BV/h)，收集洗液(约占洗脱液总量的一半)，再用75％乙醇洗脱聚酰胺柱，收集洗脱液(约占洗脱液总量的一半)，减压回收乙醇；10％乙醇洗脱液减压浓缩至一定量，用水饱和乙酸乙酯萃取2次，有机层回收溶剂，备用，水层与75％乙醇洗脱浓缩液合并，减压浓缩至近干，用适量85％乙醇溶解，调节PH值9.5～10，搅拌后静置，离心，调节PH值5～6，回收乙醇至无醇味，加水至试验量，调PH值至3.5～4.5，上样(1ml/g树脂)至已处理好的AB-8大孔树脂，用10％乙醇洗脱(流速1.5BV/h)、60％乙醇洗脱依次洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，与聚酰胺柱10％洗脱液的萃取后有机项浓缩液合并，减压浓缩，真空干燥，得银杏叶提取物。上述工艺制备的银杏叶提取物，其中总黄酮醇苷含量在40％以上、萜类内酯含量在10％以上。

上述银杏叶提取物的制备中，“将干燥银杏叶(配方量)，粉碎至10目以下，用75％乙醇超声提取三次，三次乙醇用量依次是12、8、6倍量，首次浸泡60分钟。三次提取时间均是30分钟。”的超声波提取工艺为本发明首次提出，为验证其提取效果，本发明对超声波提取法和乙醇回流提取法进行了对比研究，研究结果如下：

表1超声提取法与乙醇回流提取法对比表

试验结果表明，超声提取法与乙醇回流提取法相比具有操作过程简单、药材活性成分提取率高、不需加热、提取时间短、工艺成本低等优点。

超声提取功率、频率的选择试验：

参照中华人民共和国药典2005年版记载的超声提取条件，对银杏叶超声提取的频率进行了考察。试验方法：分别取粉碎细度10目以下的银杏叶各50g，用75％乙醇在功率250w，四种频率(20KHZ、25KHZ、40KHZ、50KHZ)下提取二次，首次浸泡1.0小时，二次提取时间均是30分钟，二次乙醇用量依次是12、8倍量。试验结果见表2。

表2四种超声频率下银杏叶提取试验

超声功率、频塞	干膏得率％	总黄酮醇苷量(mg/g干叶)	萜类内酯量(mg/g干叶)
				250W/20KHZ	18.1	7.62	2.29
250W/25KHZ	18.5	7.65	2.33
				250W/40KHZ	18.7	6.64	2.31
250W/50KHZ	18.6	7.66	2.34

试验结果表明：四种超声频率20KHZ、25KHZ、40KHZ、50KHZ，在提取功率一致的条件下，除20KHZ的提出率稍低外，25KHZ、40KHZ、50KHZ三种频率下提取结果没有明显差异。基于对提取的药材量及中试超声设备设计及成本等因素的考虑，本发明选用的超声功率、频率范围为功率在100W以上、频率在20KHZ以上。

本发明确定的超声提取工艺条件是：将配方量的干燥银杏叶，粉碎至10目以下，用75％乙醇超声提取三次，三次乙醇用量依次是12、8、6倍量，首次浸泡60分钟。三次提取时间均是30分钟。选用的超声功率、频率范围为功率在100W以上、频率在20KHZ以上。

具体实施方式

实施例一银杏叶提取物的制备

采用超声提取法和树脂纯化方法，进行三批银杏叶提取物的制备。每批工艺过程如下：将干燥银杏叶10kg，粉碎至10目以下，用75％乙醇超声提取三次，三次乙醇用量依次是12、8、6倍量，首次浸泡60分钟。三次提取时间均是30分钟。提取液合并，滤过，减压回收乙醇，浓缩至稠膏，加入20％乙醇5000ml，搅匀后超声提取30分钟，滤过，沉淀同法再处理一次，合并滤液，搅拌加入1％壳聚糖溶液600ml絮凝，静置，离心，上清液回收乙醇至无醇味，加水至10000ml，上样(2ml/g)于已处理好的聚酰胺柱，10％乙醇洗脱(流速1.5BV/h)，收集洗脱约30000ml，再用75％乙醇洗脱聚酰胺柱，收集洗脱液约30000ml，减压回收乙醇；10％乙醇洗脱液减压浓缩1500ml，用水饱和乙酸乙酯萃取2次，每次1000ml，有机层回收溶剂，备用，水层与75％乙醇洗脱浓缩液合并，减压浓缩至近干，用20000ml的85％乙醇溶解，调节PH值9.5～10，搅拌后静置，离心，调节PH值5～6，回收乙醇至无醇味，加水至10000ml，调PH值至3.5～4.5，上样(1ml/g树脂)至已处理好的AB-8大孔树脂，10％乙醇约15000ml洗脱(流速1.5BV/h)，洗脱液弃去，再用约20000ml60％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，与聚酰胺柱10％洗脱液的萃取后有机项浓缩液合并，减压浓缩，真空干燥，得银杏叶提取物。提取得率及提取物含量见表3。

表3提取得率及提取物含量

银杏叶提取物中总黄酮醇苷含量在43％以上、萜类内酯含量在11％以上，均达到实验要求。

实施例二一种治疗心脑血管疾病的中药组合物滴丸

配方(1000粒)：

银杏叶提取物15g      葛根素13g

PEG4000 34g          PEG6000 38g

吐温80 0.33g         叔丁基四羟基茴香醚0.08g

                                                  

制成                 滴丸1000粒

                     丸重0.1g/粒

制备方法：

将配方量的葛根素、银杏叶提取物加5倍量无水乙醇溶解后加入熔融的滴丸基质PEG4000和PEG6000中(吐温80和叔丁基四羟基茴香醚之前已加入熔融的基质中)中，搅拌回收至无乙醇味，滴制得滴丸。

实施例三一种治疗心脑血管疾病的中药组合物粉针剂

配方(1000支)

银杏叶提取物     11g       葛根素    20g

对羟基苯甲酸甲酯 0.5g      维生素C钠 12g

乙二胺四醋酸二钠 0.5g

                                           

射用水加至3000ml           制成1000支

制备方法：

精密称取配方量的银杏叶提取物、葛根素、维生素C钠、对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四醋酸二钠加注射用水至全量，搅拌混合均匀，在无菌条件下灌装，加通气胶塞。置冻干机中预冻，待温度降至-40℃开始保温2小时后，抽真空，并以2℃/小时升温至-25℃。再重新冻至-40℃，以5℃/小时升温至40℃，保持3.5小时后，，向冻干机中通入洁净氮气至1个大气压，将隔板落下压塞，半成品进入轧盖瓶机在局部1万级环境下轧紧盖，拣出不合格品后进入包装间，贴签、装盒、装箱，即得。

实施例四

配方(1000支)

银杏叶提取物     11g     葛根素 16g

对羟基苯甲酸甲酯 0.5g    0.1％亚硫酸钠溶液  适量

植物油和虫白蜡的混合物适量(其中虫白蜡占混合物的6％，油占混合物的94％)

                                                     

                                制成软胶囊1000粒

                                粒重0.5g/粒

制备方法：

称取配方量的银杏叶提取物、葛根素、对羟基苯甲酸甲酯置于配料桶中，加入4ml0.1％亚硫酸钠溶液，混合均匀后加入165g植物油和虫白蜡的混合物(其中虫白蜡占辅料的6％，油占辅料的94％)，在35℃下充分混匀，用1mol/L HCl调节内容物PH值至7.0，过80目筛，在35℃充分搅拌条件下分装、包封成软胶囊。软胶囊囊材组成为：明胶1kg、甘油0.39kg、防腐剂3g(羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯的混合物，配比为羟基苯甲酸甲酯3份，羟基苯甲酸丙酯1份)、水1kg、TiO₂ 2g。共制备软胶囊1000粒，每粒软胶囊重0.5g。

Claims (3)

1.本发明提出一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，将该种组合物制备成中药常释制剂1000粒/片/支，该中药组合物中药物组成的配方为：

银杏叶提取物  6g-20g    葛根素  8g-24g

配方中主要药物的含量指标：

葛根素：纯度在97％以上

银杏叶提取物：总黄酮醇苷含量在40％(重量比)以上、萜类内酯含量在10％(重量比)以上。银杏叶提取物和葛根素在该组合物中配方重量比为1∶4。

2.本发明提出的中药组合物，配方有银杏叶提取物和葛根素组成，银杏叶提取物和葛根素在该组合物中配方重量比为1∶4。其中银杏叶提取物在银杏叶提取过程中采用超声波提取法，其工艺条件是：将配方量的干燥银杏叶，粉碎至10目以下，用75％乙醇超声提取三次，三次乙醇用量依次是12、8、6倍量，首次浸泡60分钟。

三次提取时间均是30分钟。选用的超声功率、频率范围为功率在100W以上，频率在20KHZ以上。

3.依权利要求1所述，本发明提出的一种治疗心脑血管疾病的中药组合物根据临床需要，可制备成常规中药剂型，如口服液、滴丸、软胶囊、硬胶囊、片剂、粉针剂、注射液等。也可以根据人们的健康需求制备成多种保健食品的剂型，如口服液、滴丸、软胶囊、硬胶囊、片剂。