CN101772379B - 用于使颗粒悬浮或再悬浮在溶液中的方法以及适合的设备 - Google Patents

Abstract

提供一种用于使能被磁性吸引的颗粒悬浮或再悬浮的方法。其中提供至少一个混合容器(10)，所述混合容器(10)至少部分地填充有包含能被磁性吸引的颗粒(40)的混合物(30)，所述能被磁性吸引的颗粒(40)至少部分地沉淀在所述混合容器(10)的底部(11)。通过磁场产生设备(4)接通至少作用在混合杆(1)的前端区域(3)中的有效磁场，同时将所述混合杆(1)浸入所述混合物(30)中。随后，使所述磁场与所述混合杆一起从所述混合容器(10)的底部(11)移开，进行所述磁场与所述混合杆一起移动使得所述能被磁性吸引的颗粒(40)中的至少一部分从所述混合容器(10)的底部(11)上升，并且粘在所述杆上的那部分颗粒减到最少。在距所述底部预先确定的距离处断开磁场，所述预先确定的距离大于接通所述磁场时距所述底部的距离。此后，在所述混合杆(1)的前端(3)处不存在接通磁场的情况下，进行所述混合杆(1)的反复混合运动，以便使存在于所述混合物(30)中的所述能被磁性吸引的颗粒充分地悬浮或再悬浮。

Description

用于使颗粒悬浮或再悬浮在溶液中的方法以及适合的设备

技术领域

本发明涉及一种用于使颗粒，尤其是诸如铁磁性和/或顺磁性颗粒的能被磁性吸引的颗粒和珠粒悬浮在例如用于诊断或分析目的的液体混合物中的方法。

背景技术

在用于分析或诊断研究的样品制备和样品加工领域中，越来越多地使用取决于能被磁性吸引的颗粒的利用的处理，特定的生物靶分子或污染物会粘合到所述能被磁性吸引的颗粒。通过适当的磁场能将能被磁性吸引的颗粒与它们在其中悬浮的混合物分离。这尤其应用于自动化加工，因而能够在短时间内对大量样品进行分析，无需大量的离心分离步骤。这能使大的样品翻转并允许相当程度地降低大量的和特别是并行的研究的复杂性。应用的重要领域是生物学或医学样品的净化，通常是特定生物靶分子的分离和隔离、医学诊断以及用于识别潜在药剂的药物筛选法。

用于分离能被磁性吸引的颗粒的方法例如在DE4421058、DE10331254、DE102005004664、WO94/18565、WO99/42832、WO02/40173、WO2005/044460、US5942124以及US6448092中公开。此处所描述的方法的基本原理取决于如下事实：将分离设备例如磁性杆浸入通常的液体混合物中，并通过磁场的作用使混合物中的能被磁性吸引的颗粒集中在分离设备的表面上。此后，将具有粘附颗粒的分离设备从液体中取出。

用于混合和分离磁性颗粒的外部磁场的应用在WO2006/010584中描述。为此目的，将极靴布置在特殊设计的混合容器周围，以便能产生可变磁场。

此外为了混合颗粒，已知的是使用混合杆，该混合杆通过旋转使混合物运动，如在US2006/0118494中所描述的，从而使混合物中的颗粒旋转。然而，旋转溶液非常广泛，特别是在自动化的并行处理中。

具体地当磁性颗粒在分离和/或净化过程期间，例如在粘合或洗涤过程中与多种溶液形成接触时，如果溶液或混合物中的颗粒没有充分悬浮，而是沉淀在底部，则经常产生粘合到磁性颗粒的靶分子的量的损失或不充分的净化结果。此外，实际上在此过程中使用的颗粒表现了高度的沉淀倾向。因此，在所述过程中为通过机械混合运动相应保持磁性颗粒至少暂时悬置或使沉淀颗粒再悬浮而作出努力。

在现有技术中的方法的实际应用过程期间出现的一个问题是，覆有靶分子特别是生物靶分子或污染物的颗粒在磁场的产生以及磁性颗粒在磁体处的直接或间接收集期间不再作为颗粒粘到磁体，而是作为相应的块或片粘到磁体。这导致在例如为洗涤颗粒或洗提粘附成分而将颗粒从磁体释放之后，颗粒仅能不良地悬浮并且非常快地再沉淀。这也会导致不良的净化结果。

发明内容

因此本发明的问题是提供一种用于尽可能容易地使特别是沉淀颗粒悬浮或再悬浮在溶液中的方法。

此问题通过一种用于使能被磁性吸引的颗粒相应悬浮或再悬浮的方法来解决。该方法包括如下步骤：

提供至少一个混合容器，所述混合容器至少部分地填充有包含能被磁性吸引的颗粒的混合物，所述能被磁性吸引的颗粒至少部分地沉淀在所述混合容器的底部；

提供至少一个混合杆，所述混合杆的前端指向所述混合容器的底部，其中所述混合杆具有磁场产生设备，所述磁场产生设备用于至少在所述前端区域中可选的产生磁场；

通过所述磁场产生设备接通至少作用在所述混合杆的前端区域中的有效磁场，同时将所述混合杆浸入所述混合物中；

使所述磁场从所述混合容器的底部移开，所述磁场的移动使得所述能被磁性吸引的颗粒的至少一部分从所述混合容器的底部上升，并且粘在混合杆上的那部分颗粒减到最少；

在距所述底部预先确定的距离处断开所述磁场，所述预先确定的距离大于接通所述磁场时距所述底部的距离；

在所述混合杆的前端处不存在接通的磁场的情况下，进行所述混合杆的反复混合运动，以便使存在于所述混合物中的所述能被磁性吸引的颗粒相应悬浮或再悬浮。

在本说明书的上下文中，“能被磁性吸引的颗粒”应被理解为能被磁场吸引的颗粒和珠粒。因此示例是具有铁磁性、亚铁磁性、顺磁性或超顺磁性材料以及可磁化的材料的颗粒和珠粒。磁性或可磁化的颗粒大多至少部分地显示由非磁性或可磁化材料制成的表面，最终造成生物靶分子或污染物的粘合。这种颗粒的尺寸范围可从大约500nm到大约25μm。

所述混合容器具体可以是通常在分析和诊断领域中使用的任何容器。例如，它可以是用于化学、生物学和/或医学应用的单个分离且独立的反应容器，或者是与一个或多个通常为同一类型的其它反应容器形成例如所谓孔盘形式的单元的反应容器。反应容器可合并在可叠置的盘中。这种盘通常在生物工艺学领域中使用，用于相应生物样品的手工或自动净化或者特定成分例如核酸或蛋白质的隔离，或者用于如化验、PCR等下游处理。这样，任何反应或混合容器都能容纳包括能被磁性吸引的颗粒的混合物。混合物可包含例如溶解的或悬浮的其它的物质。

通常将磁性颗粒作为粉末或悬浮体添加到未处理的或预处理的样品。最初颗粒大部分下沉到底部。当磁性颗粒以悬浮体的形式存在并添加样品或混合物时也应是这样的情形。通常在应用根据本发明的方法时的时间点，能被磁性吸引的颗粒基本都位于混合容器的底部，即颗粒是沉淀的。在此情形中，使混合物中的颗粒再悬浮。另一方面，有可能在相应添加样品或混合物之前，粉末状的颗粒存在于混合容器中。在此情形中，该方法用于使积聚在混合容器的底部的能被磁性吸引的颗粒悬浮。

用于相应悬浮或再悬浮的混合杆具有至少一个磁场产生设备。此设备的功能是尤其在所述混合杆的前端区域可选地产生有效磁场，即在该前端区域能接通和断开有效磁场。在某一位置“接通”磁场的意思是指(例如通过接通位于此处的螺线管(电磁体))在此位置产生有效磁场或者(例如通过移动永磁体)将磁场转移到此位置。在后面的状况下，只有当全部磁化力在该位置起作用时才认为磁场被接通，即如果磁力仍正在向该位置移动，则不认为磁场已经接通。另一方面，术语“断开”的意思分别是指在前端区域中不再产生有效磁场或者先前产生的磁场被移走。在本发明的意义上，当磁场能使混合物中的颗粒移动并且特别是将颗粒吸引到混合杆时，磁场是“有效的”。因此“接通”和“断开”指磁场尤其在混合杆的前端区域中的可选的产生。一般地，磁场不仅能在混合杆的前端区域中产生，而且它还能扩展到杆的长度上。然而，应优选避免的是将磁体的与混合杆的前端相对的磁极也浸入混合物中。不用说，所需磁场的强度必须根据溶液的粘度以及颗粒的尺寸、重量和磁性材料来选择。

使用已经浸入溶液中或正在进入溶液中的混合杆，混合容器的底部上的颗粒最初从底部朝着混合杆的前端被吸引。这例如通过朝着混合容器的底部优选与产生磁场的设备一起移动混合杆的前端来进行。然而由于构造和工艺安全的原因，混合杆的前端接触底部不仅是不必要的，而且是不期望的。特别地当混合杆的前端接近底部并因此接近位于底部的颗粒定位时，通过磁场产生设备在前端区域中产生磁场，该磁场朝着混合杆吸引颗粒。可选地，可使混合杆与已经产生磁场的磁场产生设备一起朝着混合容器的底部移动，或者可使已经产生磁场的磁场产生设备朝着已经接近混合容器的底部定位的混合杆的前端移动。然后将磁场产生设备优选与混合杆一起从底部至少部分地拉离，离开混合物。特别地，应优选将所产生的磁场的强度以及将磁场从混合物中拉出所用的加速度和速度协调为使得沉淀的磁性颗粒从底部移入混合物中，而不必粘住混合杆。

由于磁场总是处于运动中并且将特别是接近底部的保持时间减到最小的事实，这是优选实现的。使用永磁体，这能通过最初朝着底部(无论是与混合杆一起或者是朝着存在于底部处的混合杆的前端)移动的磁体来实现。当磁体处在距底部足够的距离处使得颗粒能被磁场吸引时，进行磁体的反向移动，重新将磁体与混合杆一起移离底部。应精确地选择磁体接近底部的保持时间，使得颗粒朝着它移动，但优选至少不完全集中在混合杆处。即使在仔细调节条件的状况下，一部分颗粒在混合杆处的粘附通常是不能完全避免的，但应保持该部分尽可能地少。混合杆距底部的最小距离优选为0.1mm至2mm，更优选为0.3mm至1mm并且最优选为0.5mm至0.6mm。在磁体的反向移动之前，磁体距杆的内尖的最小距离优选＞0至10mm，更优选0.3mm至8mm并且最优选0.5mm至5mm。其中上文所指定的从磁体的底(远)端到混合杆的底(远)内端的距离范围优选包括在它们的底端处具有平行延伸轮廓以及具有不同轮廓的两种情形。

通过使用螺线管，它们可在距底部远距离处接通。在这些情形下，优选根据使用永磁体的第一步，进行使颗粒上升的过程的第一步。在螺线管接近底部之前，不激活螺线管，在产生磁场并朝着混合杆加速颗粒之后磁场的移动应与混合杆直接离开底部一起进行。

优选在具有集成磁体的混合杆距底部的距离最小(优选0.1mm至2mm，更优选0.3mm至1mm并且最优选0.5mm至0.6mm)的位置处，具有范围为0.5T至1.5T的磁场强度的激活的磁体的保持时间应为0.02s至5s，更优选为0.04s至3s，进一步优选为0.1s至0.5s并且最优选为0.2s。使用永磁体，磁体的移动路径最初应表示未移动磁体朝着容器底部加速到移动速度(优选a₁*t₁)，其中磁体与混合杆一起或者朝着已经接近容器底部的混合杆加速。可选地，磁体可继续具有指向容器底部的恒定移动速度a₁*t₁，其中磁体仍与混合杆同时移动或朝着混合杆移动。随后，磁体以负加速度(优选a₂*t₂)加速到0速度。此负加速度也可恰好紧接在正加速度之后。因此混合杆也能负加速或者它先前已经加速到0速度。在移过此路径之后，磁体和混合杆应优选在从相应磁体和混合杆到容器底部的距离最小的位置处在0速度。此移动路径优选基于如下函数：

s(t)＝1/2a₁*t₁ ²+a₁*t₁*t₃+1/2a₂*t₂ ²

其中a1是相应磁体或混合杆的加速度，t₁是到达相应磁体或混合杆朝着容器的底部的移动速度所需的时间，t₃是具有朝着容器的底部的恒定移动速度的时间，t₂是将相应磁体或混合容器朝着容器的底部的移动速度减到0所需的时间，而s是所覆盖的距离，并且这里优选a₁＝-a₂，并且t₁＝t₂。其中混合杆的移动路径可与磁体的移动路径平行或与磁体的移动路径不同。混合杆的移动路径所基于的函数应与磁体的相对应，而针对磁体和混合杆的具体参数表现不同的值。如果磁体和混合杆的移动路径不同，则应至少确保如果磁体已到达其距容器底部距离最小并且速度为0的位置，那么混合杆也表现距容器底部的最小距离并且具有速度0。

此后，优选在距底部的最小距离中在上文指定的磁体的保持时间之后，磁体与混合杆一起优选经过与上述类似但指向容器开口的移动路径。加速的时间t₁和t₂的范围优选为从0.02s至5s，更优选为从0.04s至3s并且进一步优选为从0.1s至0.5s。

然而，如果如上所述，向下移动、在距容器底部最小距离处停止、保持时间以及向上移动的操作顺序通常是一致的，则对于混合杆以及对于磁体，通过与上述示例函数不同的函数来独立表示上述移动路径也是可想象的。

使用在到达距底部的最小距离之前接通的螺线管，则移动路径应与永磁体的移动路径类似，使用到达距底部的最小距离以前不接通的螺线管，则移动路径应对应于如上所述的永磁体朝着容器开口的移动路径。

如果颗粒充分上升，例如到达选定高度，则它们被释放，即颗粒的移动方向不再受到磁场的影响。这优选通过断开磁场或从混合杆中去除磁场产生设备来进行。在颗粒被释放的同时或此后不久，使混合杆开始进行混合运动，使颗粒尽可能均匀地分布在溶液中。该混合运动通常是混合杆的反复上升和下降，即混合杆的竖直运动。通常混合杆的旋转运动或者竖直运动与旋转运动的组合也是可能的。混合程序的数量不是限定的并且通常由操作者根据所预期的颗粒在混合物中的均匀分布的程度来确定。因此，如果悬浮或再悬浮的程度达到操作者的标准或者相应地与本系统中颗粒的最佳可能悬浮或再悬浮一致，则优选相应地使颗粒充分地悬浮或再悬浮。在大部分情形中，如果在上升和悬浮之后，再沉淀颗粒的部分仍相对少，则颗粒将充分地悬浮。

试验已表明使用根据本发明的方法，沉淀颗粒能有效地从底部上升并相应地悬浮或再悬浮在溶液中。因此，这优选不是真正字面意义上的将颗粒尽可能定量地保持在磁体处或保持在环绕磁体的衬套处并从混合容器中取出的分离过程，而只不过是使颗粒再悬浮以尤其实现最佳结合、洗涤效果、洗提等。磁场优选仅用于使沉淀颗粒上升，而颗粒通过混合杆的混合运动在溶液中的分布在磁场断开的情况下进行。

因而，根据本发明的方法具有的优点是，已经从底部上升的颗粒的分布仅通过比较轻微的混合运动就能进行。不需要通过如在不使用磁场的情况下所必须的专门的强烈混合运动来旋起沉淀颗粒。因此，利用根据本发明的方法，不必使溶液很强烈地移动，从而使相邻混合容器在自动并行处理期间交叉污染的危险明显减小。

此外，利用根据本发明的方法，不必为了使沉淀的颗粒上升而将混合杆完全带到底部，而是只需带到接近底部处。因而避免了混合杆对混合容器的底部的冲击。通过专门通过混合杆的混合运动并且在不使用磁场的情况下旋起沉淀颗粒，必须将混合杆直接带到底部，因为否则的话将存在大部分颗粒没有被旋起的风险。尤其在没有平坦底部的容器中，纯粹的机械混合会导致没有使颗粒悬浮或再悬浮而是压在底部上。此外，此纯粹的机械再悬浮方法需要高度复杂性的设计工程来相应消除或减小底部与混合容器之间的碰撞以及底部的相关破损和混合物的流出。

根据另一实施例，上述问题可通过一种用于使能被磁性吸引的颗粒相应悬浮或再悬浮的方法来解决。其中该方法包括：

提供至少一个混合容器，所述混合容器至少部分地填充有溶液，其中能被磁性吸引的颗粒沉淀在所述混合容器的底部；

提供至少一个混合杆，所述混合杆的前端指向所述混合容器的底部，其中所述混合杆包括磁场产生设备，所述磁场产生设备用于在所述前端区域中可选的产生磁场；

其中所述能被磁性吸引的颗粒中的至少一部分通过在浸入所述溶液中的所述混合杆的前端处产生的磁场上升，随后在没有产生在所述混合杆的前端处的磁场的情况下通过所述混合杆的反复混合运动相应悬浮或再悬浮在溶液中。

此实施例可合适地与上文和下文所述的实施例的单个方面和特征结合，所述方面和特征特别是涉及混合杆的结构、产生磁场的方式以及混合运动和磁场产生的时间表。

根据另一实施例，提供一种用于使能被磁性吸引的颗粒悬浮或再悬浮的设备。该设备包括：

至少一个具有前端的混合杆，其中所述混合杆包括磁场产生设备，所述磁场产生设备用于在所述前端区域中可选的产生磁场；

其中用于执行所述方法的设备根据此处所述实施例中的一个构造。

在下文中，通过附图中所示的实施例对本发明进行描述，根据这些实施例，另外的优点和修改是明显的。然而，本发明不限于具体描述的实施例，而是能方便地进行修改和变更。将一个实施例的单个特征和特征的组合与另一实施例的特征和特征的组合适当地相结合以得出根据本发明的其它实施例，属于本发明的范围。

附图说明

图1A和图1B示出混合杆的第一实施例和第二实施例。

图2示出混合杆的第三实施例。

图3A至图3E示出根据本发明的方法的实施例的单个操作顺序。

图4A至图4E示出根据本发明的方法的另一实施例的单个操作顺序。

图5示出与根据本发明的方法的另一实施例相对应的具有可动永磁体的混合杆的提升图。

附图标记列表

1、101混合杆

2、102壳

3、103混合杆的前端

4、104永磁体

5、105杆

106永磁体

107保护壳

10、110混合容器

11、111混合容器的底部

30混合物

40颗粒

50混合容器的提升曲线

51永磁体的提升曲线

61第一阶段

62第二阶段

63第三阶段

64第四阶段

65第五阶段

120螺线管

121芯

122螺线管的末端

123线圈

具体实施方式

图中所示的实施例不是按真实比例绘制的，而是仅支持对应实施例的图示。其中可基于较大或较小的比例来图示单个特征。在图中，相同的元件设有相同的附图标记。

图1A示出混合杆101的第一实施例。混合杆例如可具有细长的圆柱形形状。混合杆101例如具有圆柱形或旋转对称的外壳102，该外壳102通常由非磁性材料构成。优选壳102的材料应被选择为使得它不削弱磁场或仅微小地削弱磁场。例如，壳102可由例如在很大程度上尺寸稳定的不活泼合成材料构成。为了达到尺寸稳定性，可适当地选择壳102的材料的厚度。还可以通过例如在壳102内侧的附加结构对壳进行加强，其中所述结构可由与壳102不同的另一材料构成。复合材料也可以。另外，可在壳102外侧对其进行构造。壳在其前端103处通常是封闭的。此端同时构成混合杆101的前端103。

在根据第一实施例的混合杆101中，永磁体104以特别是能沿壳102的纵向方向移动的方式设置在壳102内。永磁体104能通过杆105在壳102中沿纵向方向移动，即它具体地能从前端区域103中被带出并再次进入前端区域103中。这例如通过此处未示出的适当操作装置进行。混合杆101也能例如沿纵向方向移动。其中混合杆101和永磁体104能彼此独立地移动。在此实施例中，能移动的永磁体104表示磁场产生设备。

如图1A中所示混合杆101可被插到混合容器110中。混合容器110例如可由尺寸稳定的软质材料构成，所述软质材料可以是部分柔性的。例如，可将合成材料用于混合容器。其中混合容器110的材料可比壳102的材料更柔软。通常彼此相邻布置的若干混合容器110可合并到此处未示出的盘。

图1A示出具有例如锥形的尖的底部111的混合容器110。混合杆101的前端103可适于混合容器110的形状并且也可以是尖的，例如锥形的。混合容器的底部111以及混合杆的前端103也可以具有其它形状，例如凹形、圆锥形、平面形或圆形。通常作为混合容器的底部111以及混合杆的前端103的形状，自由形成的表面也是可想象的，尽管出于结构、生产和程序上的原因，这些表面不是那么优选的。如果永磁体104具有的竖直尺寸被确定为使得即使当使混合杆103完全浸入时该永磁体104的顶部(在图示的示例中的其北极N)总是在液面之上，则是有利的。

根据图1A中所示的实施例，永磁体104产生磁场，该磁场基本沿混合杆110的纵向方向延伸。这在图1A中通过磁极(北和南)的布置指示。磁场显示另一方向也是可以的，例如相对于混合杆101的纵向尺寸的横向方向。图1A中所示的永磁体104在混合杆101的纵向方向上是比较短的。永磁体104也可以在纵向方向上具有另一尺寸，例如它明显更长。另外，永磁体104可由两个或更多个永磁体形成。

通过移位永磁体104能改变由永磁体104产生的磁场相对于混合杆101的前端103的空间位置。当将永磁体104移位到混合杆101的前端103时，由永磁体104产生的磁场在那里有效。因此“有效”磁场在混合杆101的前端“接通”。然而，如果将永磁体104从混合杆101的前端103移开足够远，则由永磁体104产生的磁场在前端103的有效性减弱，从而用于使能被磁性吸引的颗粒上升的有效磁场不再存在。因此磁场在混合杆101的前端103被“断开”。

另一用于接通和断开磁场的实施例在图1B中示出。与图1A中的永磁体104相比，图1B中的实施例包括在纵向方向上比较长的永磁体106，该永磁体106被由例如铁磁性材料制成的保护壳107环绕。永磁体106和保护壳107都能以能沿混合杆101的纵向方向移动的方式设置，并且能由此处未示出的相应操作装置独立移动。为“接通”磁场，例如可将保护壳107从前端103收回以便露出此处所示的永磁体106的南极。这样，磁场的流线能穿透壳102并继续超出混合杆101。为“断开”磁场，再次将保护壳107放在永磁体106上，从而屏蔽由永磁体朝周围产生的磁场。可替代的，也可将永磁体106从前端103收回。在此实施例中，永磁体106与保护壳107一起表示磁场产生设备。

图1A和图1B中所示的实施例通过相应移位永磁体或保护壳来使磁场接通和断开。作为对照，图2示出磁场由螺线管120产生的实施例。螺线管120具有芯121，该芯121例如具有体积大的前端122。芯121由线圈123围绕，电流能流过该线圈123以产生磁场。这里通过电流的对应接通和断开来接通和断开磁场。在此处所述的实施例中，用于移动相应永磁体或保护壳的机械操作装置是不必要的。在此实施例中，由螺线管120表示磁场产生设备。一般地，只要能使磁场接通和断开，任何类型的磁场产生设备都适于应用在根据本发明的方法中。

下文将结合图3A至图3E对根据本发明的方法的一个实施例进行描述。其中使用图1A中所示的混合杆，但该混合杆具有长永磁体。然而，也可以使用图1B和图2中所示的其它混合杆或具有不同构造的混合杆。只需注意的是该混合杆能至少在其前端实现磁场的可选产生。

首先提供混合容器10。混合容器10能容纳主要液体混合物30，该主要液体混合物30中存在能被磁性吸引的颗粒40。在下文中，仅提及颗粒。例如，颗粒40可以是从混合物中沉淀的颗粒40。颗粒40积聚在混合容器10的底部11。可替代的，可以提供没有混合物30而仅有作为粉末或悬浮存在于底部11的颗粒40的混合容器10，然后将混合物30转移到混合容器10中。

颗粒40可以是被磁场吸引的颗粒或珠粒，即它们包括例如铁磁性、亚铁磁性、顺磁性或超顺磁性材料，并至少部分地具有能够粘合污染物或者如核酸或蛋白质的生物靶分子的表面。因此该能够粘合的表面可由磁性材料本身、或至少部分地甚至经常完全由同样能够功能化的非磁性材料例如聚合物或含有SiO₂的材料构成。颗粒具有大约500nm至25μm，优选大约1μm至20μm并且特别优选大约4μm至16μm的通常颗粒直径。不言而喻的是颗粒具有特定颗粒尺寸分布。在某些情形中，取决于相应具体分析或诊断应用，使颗粒40的表面具有特定的功能，而这与根据本发明的方法无关。根据现有技术中已知具有不同设计以及用于不同应用的这种磁性颗粒。

混合物30可以是任何均匀或非均匀混合物，所述混合物可存在于所述的实施例中并且表现足够低的粘度以便实现根据本发明的方法的性能。具体地，这些混合物具有相当部分的液体成分。例如，它可以是裂解溶液、粘合溶液、洗涤溶液或洗提溶液或者含有待检查或分离的特定的大部分生物学物质或污染物的混合物。如果混合物是生物样品，则它可例如作为溶解产物以未处理或预处理状态得到，并且含有如细胞残余物的固体成分。混合物的类型与该方法的性能无关。

在混合杆1的前端3向前指向混合容器10的底部11的情况下，将混合杆1浸入混合物30中。这例如通过沿混合杆1的纵向尺寸降低该混合杆1来执行。混合杆1的向下移动通过图3A中的箭头指示。然而混合杆1的前端3可已被浸在混合物30中，然后被简单降低。

与混合杆1的降低同时，通过驱动杆5能使永磁体4滑动(移动)到混合杆1的前端3，从而在那里产生足够强的磁场。当混合杆降低时，永磁体3可已处在混合杆1的前端3。不管将永磁体3带到混合杆1的前端3的方式如何，如果混合杆1接近混合容器10的底部11，则永磁体至少间歇地处在前端3。此情形在图3B中示出。如图3B所示，混合杆1的前端3优选不接触混合容器的底部11，而是与该底部11在某种程度上通常限定的间隔开。一方面，这确保在混合容器10对混合杆1的相关竖直布置中具有特定范围。另一方面，在例如结合到多孔盘的若干混合容器10的并行处理中，特别是在具有整体成形的混合容器的合成材料的盘中，能对个体混合容器的生产公差进行补偿。最后，能避免混合杆撞到底部并因而损坏混合容器10及可能地导致混合物的流出。例如，可将混合杆停止到距混合容器的底部11大约0.5mm至2mm处。此距离证明对大部分应用是足够的，由此以避免混合杆与混合容器的底部之间的碰撞。优选，距底部的距离是0.1mm至2mm，更优选是0.3mm至1mm，最优选是0.5mm至0.6mm。

如图3B中所示，颗粒40被由永磁体4在混合杆1的前端区域3产生的磁场吸引，从而离开底部进入混合物中，而仅在较小程度上粘附到相应壳2或混合杆1的外表面。由此颗粒40从底部11上升并且能通过混合杆1从底部离开。为此目的，将混合杆1与存在于前端3的永磁体4一起拉起，如图3C中通过箭头所示。此向上的移动能相对缓慢地进行以避免粘着颗粒40与混合杆1的分离。然而，该移动不应太慢，因为这样一来，颗粒的粘附到混合杆的部分则可能变得太大。

如果将混合杆拉起得足够远而粘附有颗粒40的混合杆的前端3应保持浸入混合物3中，则永磁体4也将由杆5相对于壳2拉起，即离开混合杆的前端3。其中可将永磁体4比较快地，例如急速地拉起。急速的意思优选指磁体具有使其在0.05s至1s、更优选0.2s至0.4s并且最优选0.25s至0.3s之间的时间内覆盖100mm的距离的速度。由于上文给出的数据仅用于速度的描述，所以路径还可包括n*100mm，其中n＞0，并且在此情形中，相关的处理次数也乘以n。此程序的目标是足够快地最小化或断开磁场在混合杆1的前端3的作用，以使颗粒不再被混合杆1吸引。通过从前端3移走永磁体4，那里的磁场被减弱并且不再强到足以吸引颗粒40。由此颗粒40被释放，即颗粒的移动方向不再由磁场决定。

为了避免由于拉起永磁体4仍悬浮或属于仍粘附到混合杆的颗粒的部分的颗粒40沿混合杆1的外表面向上移动，永磁体4应从混合杆1的前端3足够快地收回，以使颗粒40由于混合物30的摩擦和粘性而不能跟随该移动。混合杆3的优选圆锥形前端也阻碍颗粒40的“移动”。永磁体4的比较快速的拉起在图3D中通过长箭头来指示。通常将永磁体4带到混合物30之上的位置，以使在混合物30中无有效磁场产生。

在分析和诊断测试中，通常使用较小量的相应液体或溶液，例如几毫升。例如可将混合容器10填充至从底部11算起例如大约15mm的高度。然后可将颗粒40带到例如大约10mm的高度并可在那里将所述颗粒40释放。

拉起混合杆1和永磁体4不是必须精确地以上述方式执行。当已拉起混合杆1时，还可以至少部分地以及稍微错时地收回永磁体4。与实际的选择方式无关，目标是从底部11拾起颗粒40并使它们进一步“向上”，即离开混合容器的底部，从而使它们能更容易地悬浮在混合物30中。由此通过混合杆1将拾起沉淀在底部11上的几乎所有颗粒40。

优选颗粒40应不粘附到混合杆1或仅以少量粘附到混合杆1。对于颗粒的最佳悬浮，通过磁场的作用使颗粒从底部11上升足够远就足够了。此外，使颗粒40上升到使得此后通过随后开始的混合杆1的混合运动能将所述颗粒40容易地分布在混合物中的程度就足够了。

混合杆1在混合杆的前端3的磁场“接通”之后的混合运动在图3E中示出。在该方法的此实施例中。混合杆1上下往复运动，从而使上升的颗粒40分布在混合物30中。混合运动的提升高度以及频率适于使得一方面保证充分的混合，另一方面绝对避免混合物从一个混合容器“喷溅”到相邻混合容器中。例如，混合运动能以大约1Hz到大约20Hz的频率进行。如果混合杆使相当大部分的溶液体积移位，则因为由此产生的液面移动，混合杆1的混合运动特别有效。当对图3A和图3B进行比较时，能清楚地看到液面的改变。尤其是，与不进行通过磁场支持的颗粒40的提升并且需要更激烈的混合运动以旋起沉淀颗粒的混合装置相比，混合运动还能以较柔和的方式进行。混合杆1在混合过程期间的提升高度可例如是液柱的30％至100％。

其它混合运动例如混合杆1的旋转也是可能的。然而，旋转运动比提升运动需要更高的机械复杂性，尤其是在具有相应专用混合杆的若干混合容器的并行处理中。因此在具有许多例如成排布置的混合杆的相应对应装置或机器人中，这些混合杆优选仅能沿其纵向尺寸移动，尤其是因为此运动对于插入混合杆是必须的，而无需附加机构。

由此，根据本发明的方法，如图3E中所示，颗粒40在很大程度上均匀地相应悬浮或再悬浮在混合物30的总体积中，直至前端3并包括高于前端3。由此能更好地利用性能。

如果尽管进行了混合运动仍发生颗粒40的局部再沉积，则沉积颗粒40能被永磁体4再次获得。局部沉积在图4A中示出。不管可能的局部沉积是否发生，通过在确定时间之后或每隔一定时间再次接通磁场能使颗粒40再次上升足够远，从而实现颗粒40的相应可靠悬浮或再悬浮。

为了可能地吸起颗粒40，永磁体4例如在混合杆1的向下移动期间朝着混合杆1的前端3移动，以便在那里产生足够强的磁场。通过杆5和此处未示出的操作装置驱动的永磁体4的运动在图4B中通过长箭头指示。在此处所述的实施例中，长箭头的长度是要表示速度和向下运动的高度，如果混合杆1与永磁体4不同时移动，而是永磁体4朝着混合杆1移动，则相应地所述速度比混合杆1的速度更高，所述向下运动的高度比混合杆1的向下运动的高度更大，以优选使永磁体4和混合杆1同时到达容器的底部。

图4C示出混合杆1的前端3再次将颗粒40从底部吸引到混合物中。通过拉起图4D中所示的混合杆1，随后快速提起永磁体4，将通过前端3上升的颗粒40再次带到确定高度并将所述颗粒在那里释放。此后进行混合杆1的另一混合运动。这在图4E中示出。

通过混合杆对颗粒40的相应再拾起或再悬浮例如可在混合运动的向上移动和向下移动期间完成。此外可能的是中断或减缓混合运动以进行拾取，以便使悬浮不受混合运动的抑制。

为说明此情形，对图5进行参照，图5示出了针对混合杆1和永磁体4的提升运动的提升图。其中，曲线50示出相应混合杆或壳2的提升运动，而曲线51示出永磁体4相对于时间t的提升运动。提升高度h相对于独立基准例如混合容器10的底部11示出。

在第一阶段61中，壳2和永磁体3一起向下移动，然后再次一起向上移动到预定高度，其中永磁体4位于混合杆的前端区域3中。此提升运动能比较缓慢地进行并用于被带到预定高度的沉积颗粒40的提升。然后，在第二阶段62中，永磁体4快速移动离开相应壳2或混合杆1的前端3，同时壳2还能被拉起一点。通过从前端3快速地拉起永磁体4，将颗粒释放。接下来是第三阶段63，在该第三阶段中，基本上仅壳2移动以产生混合运动。还可以同时移动永磁体4，其中它应距混合物30的液面具有足够的距离。混合运动在图5中通过周期或振荡的提升运动示出。

可选地，接下来可重新对颗粒40进行提升和悬浮。这通过阶段64指示，在该阶段中，与混合运动相比，进行较缓慢的提升运动，并且永磁体4可相对于相应壳2或混合杆1的提升运动非对称地移动。其中如果混合杆1的前端3接近混合容器10的底部11，则永磁体4例如非常快地朝着前端3移动。这会防止仍旧悬浮的颗粒被再次拉下。然后壳2的向上移动与永磁体4一起进行，在永磁体4到达限定高度以前，不将它再次从混合杆的前端3快速收回。然后在阶段65中在没有磁场的情况下进行再混合。

图5中所示的阶段也可合并。例如，可以在混合运动期间实现颗粒的通过磁场支持的提升。

本发明不限于上文所述的实施例，而是包括在由权利要求公开的范围内的适当变形。附带的权利要求应被理解为用以借助通用术语来描述本发明的第一非约束方法。

Claims (10)

1.一种用于使能被磁性吸引的颗粒悬浮或再悬浮的方法，具有如下步骤：

提供至少一个混合容器(10)，所述混合容器(10)至少部分地填充有包含能被磁性吸引的颗粒(40)的混合物(30)，所述能被磁性吸引的颗粒(40)至少部分地沉淀在所述混合容器(10)的底部(11)；

提供至少一个混合杆(1)，所述混合杆(1)的前端(3)指向所述混合容器(10)的底部(11)，其中所述混合杆(1)具有磁场产生设备，所述磁场产生设备用于至少在所述前端区域(3)中可选的产生磁场；

通过所述磁场产生设备接通至少作用在所述混合杆(1)的前端区域(3)中的有效磁场，同时将所述混合杆(1)浸入所述混合物(30)中；

使所述磁场与所述混合杆一起从所述混合容器(10)的底部(11)移开，所述磁场与所述混合杆一起移动使得所述能被磁性吸引的颗粒(40)中的至少一部分从所述混合容器(10)的底部(11)上升，并且粘在所述混合杆上的那部分颗粒减到最少；

在所述混合杆(1)距所述底部预先确定的距离处断开所述磁场，所述预先确定的距离大于接通所述磁场时所述混合杆(1)距所述底部的距离；

在所述混合杆(1)的前端(3)不存在接通磁场的情况下，进行所述混合杆(1)的反复混合运动，以便使存在于所述混合物(30)中的所述能被磁性吸引的颗粒相应悬浮或再悬浮。

2.根据权利要求1所述的方法，其中在反复混合运动之后，在所述混合杆(1)的前端(3)处再次产生磁场，以便使能被磁性吸引的颗粒(40)再次上升。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中使所述混合杆(1)沿其纵向方向往复运动，以用于混合。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中至少在所述混合杆(1)的前端(3)位于距所述混合容器(10)的底部(11)限定的最小距离时，接通所述混合杆(1)的前端(3)的所述磁场。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述磁场产生设备具有至少一个永磁体(4)，所述永磁体(4)能沿所述混合杆(1)的纵向方向移动。

6.根据权利要求5所述的方法，其中为了接通所述混合杆(1)的前端(3)区域中的磁场，所述永磁体(4)朝着所述混合杆(1)的前端(3)移动，而为了断开所述磁场，所述永磁体(4)离开所述前端(3)。

7.根据权利要求5所述的方法，其中当断开所述磁场时，所述永磁体(4)急速离开所述混合杆(1)的所述前端(3)。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述磁场产生设备具有至少一个位于所述混合杆的前端区域(103)中的永磁体(106)以及至少一个环绕所述永磁体(106)并能沿所述混合杆(100)的纵向方向移动的保护壳(107)。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述磁场产生设备包括螺线管(120)，以便产生所述磁场。

10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述能被磁性吸引的颗粒(40)是铁磁性、亚铁磁性、顺磁性和/或超顺磁性颗粒。

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