CN101745103A - 可常温保存的白蛋白制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种可在常温下长期保存的白蛋白制剂，该制剂添加有C6～C10饱和脂肪酸或其医学上可接受的盐，L-精氨酸，还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽，可减少或避免白蛋白分子间发生错误的交联，稳定白蛋白的天然构象，有效的保持白蛋白制剂在常温下的稳定性，在常温下保存5年后白蛋白多聚体含量没有明显变化，添加成分对人体不产生毒副作用，可与低温保藏的白蛋白制品等效使用，制剂中所含的还原型谷胱甘肽对肝病患者可有辅助疗效的作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物制品，尤其涉及注射用的白蛋白制剂。
背景技术
白蛋白(又称清蛋白，albumin，Alb)系由肝实质细胞合成，是血浆中含量最丰富的蛋白，占血浆总蛋白的52～56％，其分子结构在已于1975年阐明，为585个氨基酸残基的单链多肽，分子量约为66400，等电点约为4.7，分子中含有17个二硫键和一个游离的半胱氨酸残基，这使得白蛋白分子具有多个环和横向裂缝的紧密结构，具有很强的非特异性结合能力，许多水溶性差的物质可以通过白蛋白的结合而被运输。其具有多种生理功能，主要是维持血液中的渗透压和血液循环中难溶性物质的运输，用于失血创伤、烧伤引起的休克、脑水肿及损伤引起的颅压升高、肝硬化及肾病引起的水肿或腹水、低蛋白血症的防治、新生儿高胆红素血症、用于心肺分流术、烧伤的辅助治疗、血液透析的辅助治疗和成人呼吸窘迫综合征。
白蛋白主要是从血浆中分离提取得到。白蛋白制剂需要去除病毒以保证产品的安全性，例如巴氏消毒法，在灭活前加入辛酸钠和/或N-乙酰色氨酸作为稳定剂，病毒灭活后分装，这样的白蛋白制品需要储存于2～8℃中，用以保证制剂的有效性。白蛋白制剂在常温下无法保存的主要原因是制剂中多聚体随保存时间不断增加，这可能制剂中白蛋白分子内或分子间二硫键的不正确交联，特别是分子间的不正确交联，他们的形成可能表现出新的抗原性或者其他不良影响，从而引起患者发生非药物治疗目的的有害反应。受产品稳定的限制和储存要求，白蛋白制品的保存非常不方便，同时在运输和存放时需要保持低温，这需要消耗非常大的运输和保存成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可在常温下长期保存的白蛋白制剂。
本发明白蛋白制剂添加有：
C6～C10饱和脂肪酸或其医学上可接受的盐，或者它们的组合，其添加的摩尔数为白蛋白摩尔数的4～12倍；
L-精氨酸，其添加的摩尔数为白蛋白摩尔数的2～20倍；
还原型谷胱甘肽，其添加的摩尔数为白蛋白摩尔数的0.1～5倍；
氧化型谷胱甘肽，其添加的摩尔数为还原型谷胱甘肽摩尔数的0.5～1倍。
本发明中，白蛋白可以是经低温乙醇法，高温乙醇法，或者其他方法人血中提取的白蛋白，也可以是通过基因工程技术而获得的重组人白蛋白。白蛋白制剂中白蛋白浓度可以在50～250mg/ml范围内，制剂pH值可在5～9的范围内。
C6～C10饱和脂肪酸包括分子中碳原子数量为6～10的直链或含有支链的脂肪酸。医学上可接受的C6～C10饱和脂肪酸盐包括其钠盐、钾盐、锌盐，常见的有辛酸钠、癸酸钠。优选的是C6～C10饱和脂肪酸盐如钠盐，可以迅速溶解于白蛋白制剂。C6～C10饱和脂肪酸或其盐的添加量优选的是白蛋白摩尔数的6～10倍。
L-精氨酸的添加量优选的是白蛋白摩尔数的5～12倍。
谷胱甘肽是谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸缩合形成的三肽。还原型谷胱甘肽的添加量优选的是白蛋白摩尔数的2～4倍。
本发明制剂可以使用这样的方法配制：将白蛋白溶解于注射用水中，添加所述脂肪酸或其盐和L-精氨酸，配制成半成品，然后进行病毒灭活，再添加还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽，充分溶解后，分装成注射用的白蛋白制剂。L-精氨酸液也可以在半成品病毒灭活之后再加入。
本发明使用含有巯基的谷胱甘肽，能有效的保护蛋白质，减少或避免白蛋白分子间发生错误的交联，形成多聚体。氧化型谷胱甘肽能保证白蛋白正确的折叠、抑制白蛋白聚集，还原型谷胱甘肽能促进发生错误交联的白蛋白多聚体进行重组，使其选择天然的二硫键，促进折叠。L-精氨酸能稳定白蛋白的天然构象，使错误交联的白蛋白重新折叠，保持天然活性。因此本发明能有效的保持白蛋白制剂在常温下的稳定性，在常温下保存5年后白蛋白多聚体含量没有明显变化。本发明的添加成分对人体不产生毒副作用，可与低温保藏的白蛋白制品等效使用，制剂中所含的还原型谷胱甘肽对肝病患者可有辅助疗效的作用。
具体实施方式
实施例1
从血浆中分离出白蛋白溶解于注射用水中，配制成浓度为200mg/ml的5000ml白蛋白溶液，添加辛酸钠0.15mol、L-精氨酸0.1mol，进行60℃，10小时的病毒灭活，然后添加还原型谷胱甘肽添加量为0.06mol，氧化型谷胱甘肽为0.03mol，充分溶解后，分装成注射用的白蛋白制剂，25℃保存进行长期考察。
对比例1
按《中国药典》描述的制法将白蛋白溶解于注射用水中，配制成浓度为200mg/ml的5000ml白蛋白溶液，其中含辛酸钠0.160mmol/g pro，进行60℃，10小时的病毒灭活，然后分装成注射用的白蛋白制剂，25℃保存进行对比考察。
检测方法：采用高效液相色谱法。
色谱条件与系统适用性试验：用亲水硅胶高效体积排阻色谱柱(SEC，排阻极限300kD，粒度10μm)，柱直径7.5mm，长60cm；以含1％异丙醇，pH值7.0，0.2mol/L磷酸盐缓冲液(取0.5mol/L磷酸二氢钠200ml、0.5mol/L磷酸氢二钠420ml、异丙醇15.5ml及水914.5ml均匀混合)为流动相；检测波长为280nm；流速为每分钟0.6ml；取总蛋白质含量为12mg/ml的白蛋白溶液20μl注入色谱柱，记录色谱图，白蛋白单体峰与二聚体峰间的分离度应大于1.5，拖尾因子按白蛋白单体峰计算应为0.95～1.40。
按面积归一法计算，色谱图中未保留(全排阻)峰的含量(％)除以2，即为人血白蛋白多聚体含量。
取实施例1、对比例1的制剂适量，用上述流动相稀释成蛋白质含量12mg/ml的溶液，取20μl注入色谱柱，记录色谱图。计算得到的白蛋白多聚体含量如下表：
实施例1：
| 保存时间 | 0月 | 12月 | 24月 | 36月 | 48月 | 60月 |
| 样品1 | 2.4％ | 2.5％ | 2.7％ | 3.0％ | 2.9％ | 3.3％ |
| 样品2 | 2.7％ | 2.7％ | 2.9％ | 3.3％ | 3.0％ | 3.4％ |
| 样品3 | 2.6％ | 2.7％ | 2.9％ | 3.2％ | 3.1％ | 3.4％ |
对比例1：
| 保存时间 | 0月 | 12月 | 24月 | 36月 | 48月 | 60月 |
| 样品1 | 2.3％ | 2.7％ | 3.2％ | 3.8％ | 5.3％ | 6.9％ |
| 样品2 | 2.2％ | 2.7％ | 3.2％ | 3.9％ | 4.9％ | 7.2％ |
| 样品3 | 2.7％ | 3.1％ | 3.6％ | 4.2％ | 5.5％ | 7.8％ |
从对比结果明显看出，保存2～5年后，实施例1的制剂白蛋白分子结构基本稳定，较少交联，能较好的保持其天然结构的稳定性，对比例1的普通市售制剂，在2年后白蛋白多聚体含量明显增加，而且每年加速提高。
实施例2
从血浆中分离出白蛋白溶解于注射用水中，配制成浓度为150mg/ml的5000ml白蛋白溶液，添加辛酸钠0.10mol、L-精氨酸0.15mol，进行60℃，10小时的病毒灭活，然后添加还原型谷胱甘肽添加量为0.03mol，氧化型谷胱甘肽为0.03mol，充分溶解后，分装成注射用的白蛋白制剂，在40℃进行加速热稳定性试验。
对比例2
从血浆中分离出白蛋白溶解于注射用水中，配制成浓度为150mg/ml的5000ml白蛋白溶液，添加辛酸钠0.180mmol/g pro进行60℃，10小时的病毒灭活，分装成注射用的白蛋白制剂，在40℃进行加速热稳定性对比。
检测方法按实施例1的方法进行，计算得到的白蛋白多聚体含量如下表：
实施例2
| 保存时间 | 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 |
| 样品1 | 1.4％ | 1.5％ | 1.6％ | 1.7％ | 1.9％ |
| 样品2 | 1.5％ | 1.5％ | 1.6％ | 1.7％ | 2.0％ |
| 样品3 | 1.2％ | 1.3％ | 1.4％ | 1.4％ | 1.7％ |
对比例2
| 保存时间 | 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 |
| 样品1 | 1.9％ | 2.2％ | 2.3％ | 2.6％ | 3.2％ |
| 样品2 | 1.7％ | 1.9％ | 2.0％ | 2.3％ | 3.1％ |
| 样品3 | 2.0％ | 2.1％ | 2.3％ | 2.6％ | 3.3％ |
从对比结果可以看出，实施例2的制剂进行40℃加速热稳定性试验，在6个月内白蛋白多聚体含量变化较少，说明分子结构稳定，极少交联，能较好的保持其天然结构的稳定性，对比例2的普通制剂，在6个月后分子多聚体含量明显增加了，提高幅度超过1个百分点。
Claims (5)
1.一种可常温保存的白蛋白制剂，其特征在于，该制剂中添加有：
C6～C10饱和脂肪酸或其医学上可接受的盐，其添加的摩尔数为白蛋白摩尔数的4～12倍；
L-精氨酸，其添加的摩尔数为白蛋白摩尔数的2～20倍；
还原型谷胱甘肽，其添加的摩尔数为白蛋白摩尔数的0.1-5倍；
氧化型谷胱甘肽，其添加的摩尔数为还原型谷胱甘肽摩尔数的0.5～1倍。
2.根据权利要求1所述白蛋白制剂，其特征在于，所述制剂中白蛋白浓度50～250mg/ml。
3.根据权利要求1所述白蛋白制剂，其特征在于，所述C6～C10饱和脂肪酸或其医学上可接受的盐的添加量优选的是白蛋白摩尔数的6～10倍。
4.根据权利要求1所述白蛋白制剂，其特征在于，所述L-精氨酸的添加量是白蛋白摩尔数的5～12倍。
5.根据权利要求1所述白蛋白制剂，其特征在于，所述还原型谷胱甘肽的添加量是白蛋白摩尔数的2～4倍。
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