CN101743006A - (e)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的晶型 - Google Patents
(e)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的晶型 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101743006A CN101743006A CN200880024322A CN200880024322A CN101743006A CN 101743006 A CN101743006 A CN 101743006A CN 200880024322 A CN200880024322 A CN 200880024322A CN 200880024322 A CN200880024322 A CN 200880024322A CN 101743006 A CN101743006 A CN 101743006A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tmc278
- polymorphic
- perhaps
- hiv
- micron
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims description 10
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 title claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 10
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims abstract description 137
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 25
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 19
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 16
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 69
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 39
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 19
- -1 fluidizer Substances 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 17
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 8
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 8
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 7
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 3
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 3
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 3
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 3
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 3
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1C=C[C@H](CO)O1 HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N [(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl (2-decoxy-3-dodecylsulfanylpropyl) hydrogen phosphate Chemical compound C1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](COP(O)(=O)OCC(CSCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N 0.000 description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 2
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 2
- RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N apricitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)OC1 RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N brecanavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CSC(C)=N1 JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 2
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 2
- 229950011117 fozivudine tidoxil Drugs 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 238000002398 sedimentation field-flow fractionation Methods 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- JUCDJPCFPITYRP-GFUIURDCSA-N (4s)-4-[(e)-2-cyclopropylethenyl]-5,6-difluoro-4-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C(/[C@@]1(NC(=O)NC2=CC=C(C(=C21)F)F)C(F)(F)F)=C\C1CC1 JUCDJPCFPITYRP-GFUIURDCSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- ASSJTMUEFHUKMJ-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-n-[3-[4-[(4-carbamoylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]propyl]-n-(3-chloro-4-methylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(=O)N(C=1C=C(Cl)C(C)=CC=1)CCCN1CCC(CC=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)CC1 ASSJTMUEFHUKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEMBRAMZGVDPMH-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-5-methyl-8-[2-(1-oxidoquinolin-1-ium-4-yl)oxyethyl]dipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(CCOC=3C4=CC=CC=C4[N+]([O-])=CC=3)=CN=C2N(CC)C2=NC=CC=C21 BEMBRAMZGVDPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKBFXZQXUZAMV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO MOKBFXZQXUZAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTJUXLYUUDBAJN-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](F)[C@@H](CO)O1 RTJUXLYUUDBAJN-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4,6-trimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLHHLRVNDMIAR-IBGZPJMESA-N AMD 070 Chemical compound C1CCC2=CC=CN=C2[C@H]1N(CCCCN)CC1=NC2=CC=CC=C2N1 WVLHHLRVNDMIAR-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 108010036239 CD4-IgG(2) Proteins 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000939517 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 101800001703 Thymopentin Proteins 0.000 description 1
- 102400000160 Thymopentin Human genes 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100029643 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- BINXAIIXOUQUKC-UIPNDDLNSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(C)C)C[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)CC1=CC=CC=C1 BINXAIIXOUQUKC-UIPNDDLNSA-N 0.000 description 1
- UBRQHJKINXTAMF-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Na].PC(=O)O Chemical compound [Na].[Na].[Na].PC(=O)O UBRQHJKINXTAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Chemical class 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N cenicriviroc Chemical compound C1=CC(OCCOCCCC)=CC=C1C1=CC=C(N(CC(C)C)CCC\C(=C/2)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)[S@@](=O)CC=3N(C=NC=3)CCC)C\2=C1 PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003067 chemokine receptor CCR5 antagonist Substances 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N d-xylitol Chemical compound OC[C@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PGZIKUPSQINGKT-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O PGZIKUPSQINGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229950006528 elvucitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- KHKQTRJMBORFEK-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;oxirane Chemical compound C1CO1.NCCN KHKQTRJMBORFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000848 foscarnet sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000182 glucono-delta-lactone Substances 0.000 description 1
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Chemical class CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- SZWIAFVYPPMZML-YNEHKIRRSA-N heptyl n-[5-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-oxo-1,4-dihydro-1,3,5-triazin-2-yl]carbamate Chemical compound C1NC(NC(=O)OCCCCCCC)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 SZWIAFVYPPMZML-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M hydroxidooxidoaluminium Chemical compound O[Al]=O FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 1
- 239000002855 microbicide agent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- VSVCAMGKPRPGQR-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;sulfurous acid Chemical compound CC(C)=O.OS(O)=O VSVCAMGKPRPGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMCPECLBZPXAPB-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;sodium Chemical compound [Na].OCC(O)CO AMCPECLBZPXAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 235000010352 sodium erythorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000007811 spectroscopic assay Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 description 1
- 229960004517 thymopentin Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)P([O-])([O-])=O DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229940023080 viracept Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及TMC278的多晶型I、其用途和制备方法。还涉及包含这种多晶型的药物制剂。
Description
发明领域
本发明涉及TMC278的晶型、其用途和制备方法。本发明还涉及包含这种晶型的药物制剂。
发明背景
人免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的原因)的治疗一直是一种主要的医学挑战。目前可采用的药物疗法包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)、HIV-蛋白酶抑制剂(PIs)、融合抑制剂和最近的CCR5和整合酶抑制剂。
虽然在抑制HIV上有效，但当单独使用时，这些药物都面临耐药性突变型的出现。这导致引入数种通常具有不同活性特性的抗-HIV药物的联合疗法。尤其是引入“HAART”(高活性抗-逆转录病毒疗法)使得在抗-HIV治疗上取得明显改善，其导致HIV-相关的发病率和死亡率显著降低。然而，目前尚无可采用的联合疗法可完全根除HIV。甚至HAART也面临着出现耐药性的问题，通常是由于与处方的疗法的非依从性。在这些情况下，可通过将其中的一种成分用另一类的一种成分代替，以使得HAART再次有效。如果应用正确，HAART联合疗法可将病毒抑制至可能不再引起AIDS爆发的水平很多年，甚至几十年。
常用于HAART的一类HIV药物是NNRTIs的药物，许多这类药物目前在市场上有售，而几种其它的药物正处于研制的各个阶段。目前正在研制的一种NNRTI是化合物4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈，通常称为利匹韦林(rilpivirine)，也称为R278474或者TMC278。该化合物不仅显示出显著的抗野生型HIV的活性，也对它的很多种突变体呈现出抑制活性。化合物TMC278、其药理学活性以及其制备的一系列方法在WO 03/16306中有描述。该文献中所述的TMC278为结晶型式，而这种形式在下文被称为TMC278的“多晶型II”。本发明涉及TMC278的另一种多晶型，其在下文中被称为TMC278的“多晶型I”。TMC278的多晶型I先前未有描述，它是一种具有将在下文概述的有益特性的晶型。
对于活性，药物动力学特性在任何给定的药物的效果上都发挥重要的作用。这依次与药物的生物利用度相符，其影响在患者中需要达到药物治疗有效浓度所需的剂量。低生物利用度的药物需要高剂量给药，由此增加了副作用的风险。高剂量还牵涉到较大的剂型或增加给药频率，或两者。这些因素可影响抗-HIV治疗的粘连和并发的效果。不适当的治疗随之增加了突变HIV株出现的风险。
TMC278在水中具有相对较低的溶解度，使得生物利用度较差。出乎意料的是，现已发现TMC278的新晶型具有增加的固有的溶出速率，并且在酸性含水介质中具有较高的溶解度。就生物利用度而言，这些性质对制备应用于固体剂型有吸引力的新晶型应是有益的，但是也可用于某些液体剂型，如水性分散液。后者可用于非肠道给药的制剂中。
另外，可推荐使用一种特定多晶型的活性成分，原因是多晶型混合物的组分可随着不同的批次而变化，或者可随时间变化，由此引起活性成分比例上的变化。如果多晶型在临床和稳定性研究中不能保持恒定，那么所使用或测定的准确剂量在每批之间可能不具可比性。所生产的药用化合物一经用于人时，重要的是识别各剂型中传递的多晶型，从而保证生产过程中使用相同的形式以及各剂量中包括相同量的药物。因此，必须确保给出单一的多晶型或某些已知组成的多晶型。
目前使用的抗-HIV药物需要频繁地相对高剂量给予。需要给予的剂型的数量和/或体积一般称为“负载药(pill burden)”。高负载药使患者不能按照处方剂量方案服药，由此不仅降低治疗的效果，还引起耐药性突变体的出现。因此需要一种避免高负载药的抗-HIV疗法，其包括给予相对小量的剂型，并且不需要频繁给药。还希望提供能以长时间的间隔给药，如一周、一个月或更长时间的抗-HIV疗法。
目前的疗法不能完全根除HIV，使得感染HIV的患者形成一种感染其他人的持续的风险。初次感染后，在爆发AIDS的首次症状之前要经过很长时间。感染的人可生活很多年而不经历任何AIDS影响，因此并未意识到将病毒进一步传递给其他人的风险。因为接触带有传染性的HIV感染病人的个人是十分危险的，所以预防HIV传染是重要的。尤其是对感染患者提供医疗护理的那些情况，如医师、护士或牙科医生。另一组有风险的个体是母乳喂养的婴儿，其母亲已被感染或者面临被感染的风险，尤其是在替代母乳喂养的方式不太明显的发展中国家。因此，需要一种易于应用的能提供有效防止HIV传染的方法。提供这样的预防方法是本发明的另一目标。
可将本发明的TMC278的晶型配制成微米-或纳米颗粒，将其作为治疗HIV感染和预防HIV传染的贮库(depot)制剂。已知纳米颗粒的药物在例如EP-A-O 499 299中已有描述。已发现可将TMC278的多晶型I的微米-或纳米颗粒制剂以一周或更长的时间间隔间歇性地给予，使得血浆水平足以抑制HIV的增殖。由此减少给药的次数，这对于负载药和患者对用药的依从性是有益的。这些微米-或纳米颗粒制剂在长期治疗或预防HIV上找到了用途。
由于其有益的特性，TMC278的多晶型I特别适用于微米-或纳米颗粒制剂。期望这些制剂对于给予给定量的TMC278来讲能产生较高的血浆水平。另外，将更快速达到所要求的血浆水平。当要求高的安全限度时，可需要相对高的血浆水平。
图示说明
图1：TMC278多晶型I的KBr分散相红外光谱
图2：TMC278多晶型I的X-射线粉末衍射(XRD)图
图3：差示扫描量热法(DSC)：TMC278多晶型I
图4：TMC278多晶型I的溶解曲线图
图5：TMC278多晶型II的KBr分散相红外光谱
图6：TMC278多晶型II的粉末XRD图
图7：DSC：TMC278多晶型II
图8：TMC278多晶型II的溶解曲线图
发明概述
本发明涉及TMC278的一种特殊晶型，即(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(即TMC278)的多晶型I，也称为利匹韦林。这种多晶型的特征在于各实施例中提及的生化参数。
本发明还涉及一种制备该晶型的方法。在另一方面，本发明涉及固体药用组合物，其包含作为活性组分的TMC278的多晶型I和药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种通过肌内或皮下注射给予的微米-或纳米颗粒的药用组合物，其包含悬浮于药学上可接受的含水载体中的治疗有效量的TMC278的多晶型I，其呈具有吸附于其表面上的表面改性剂的微米-或纳米颗粒的形式。
本发明还涉及一种治疗感染HIV的患者的方法，该方法包括通过肌内或皮下注射给予所述患者抗-HIV有效量的如本文定义的微米-或纳米颗粒组合物。另一方面，该方法用于长期治疗，并可给予该组合物或者将该组合物以一定的时间间隔间歇地给予，所述时间间隔为一周至一年，或者一周至两年，或者一个月至三个月的范围。或者，作为选择，本发明涉及本文定义的微米-或纳米颗粒在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途。或者，所述用途是用于长期治疗，并可给予该组合物或者将该组合物以一定的时间间隔间歇地给予，所述时间间隔为一周至一年，或者一周至两年，或者一个月至三个月的范围。
本发明还涉及一种在面临HIV感染风险的患者中预防HIV感染的方法，该方法包括通过肌内或皮下注射给予所述患者预防HIV感染有效量的本文定义的微米-或纳米颗粒组合物。另一方面，该方法用于长期治疗，并可给予该组合物或者将该组合物以一定的时间间隔间歇地给予，该时间间隔为一周至一年，或者一周至两年，或者一个月至三个月的范围。或者，作为选择，本发明涉及本文定义的微米-或纳米颗粒在制备用于在面临HIV感染风险的患者中预防HIV感染的药物中的用途。或者，所述用途是用于长期治疗，并可给予该组合物或者将该组合物以一定的时间间隔间歇地给予，所述时间间隔为一周至一年，或者一周至两年，或者一个月至三个月的范围。
下文将进一步描述药用组合物、治疗或预防的方法以及制备基于这些组合物的药物的用途，并且意欲将这些方面构成本发明的一部分。
发明详述
如本文所用的，化合物的多晶型指相同的化学实体，但在晶型排列上不同。
本发明的TMC278的晶型I还可被称为“I型TMC278”，“TMC278的多晶型I”或者类似的表达法，其特征在于下文所列出的物理化学参数。TMC278的第二种多晶型在此称为II型，是一种当采用WO 03/16306的方法合成该化合物时得到的形式。其也可被称为“II型TMC278”，“TMC278的多晶型II”，或者类似的术语。
TMC278的化学结构由下式表示：
TMC278在氰基乙烯基部分的双键存在两种立体化学构型，即E(Entgegen)构型(E-异构体)和Z(Zusammen)构型(Z-异构体)。除非另外指出，术语TMC278或类似术语指E-异构体，尤其是基本上无Z-异构体的E-异构体。每当本文涉及E-异构体时，都是指纯的E-异构体或者其中E-异构体存在占优势的E-和Z-异构体的任何异构体混合物，即异构体混合物中含有70％以上，或者尤其是80％以上的E-异构体，更特别是90％以上的E-异构体。特别重要的是基本上无Z-异构体的E-异构体。在上下文中的“基本上无”指没有或几乎没有Z-异构体的的E-Z-混合物，如包含90％，特别是95％，或者甚至98％或99％的E-异构体的异构体混合物。
TMC278是一种HIV抑制剂，尤其是HIV-1，人获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的针对病原的药物。TMC278对耐药和多重耐药的HIV株呈现出活性，特别是已对抑制一或多种非核苷逆转录酶抑制剂(尤其是依法韦仑，奈韦拉平和地拉韦啶)获得耐药性的HIV株有活性。TMC278可在治疗与HIV感染相关的其他病症中找到用途，包括血小板减少症、卡波济氏肉瘤和特征为渐进性脱髓鞘作用的中枢神经系统的感染，其导致痴呆和诸如渐进性发音困难、运动失调和定向力障碍、外周神经病、进行性全身淋巴结病(PGL)和AIDS-相关复症(ARC)的症状。
本发明的目标TMC278的多晶型I用于治疗HIV感染的个体和预防HIV感染。其还可用于治疗和预防以上提及的与HIV相关的病症。因此，本发明还涉及一种治疗人的HIV感染的方法，或者预防人的HIV感染的方法，其包括给予有需要的人治疗有效量的TMC278的多晶型I。或者，本发明涉及一种在人体中治疗与HIV感染相关的疾病的方法，其包括给予有需要的人治疗有效量的TMC278的多晶型I。
与多晶型II相比，TMC278的多晶型I呈现出在较低pH下的溶解度增加以及固有溶出速率增加。由于TMC278的溶解度差，这些性质对生物利用度将起有益的作用，以便更易获得有效的血浆水平，使活性成分更好地发挥其抗病毒作用。因此，TMC278的多晶型I在较强的酸性介质中(如胃液中)更好地被吸收。
TMC278的多晶型I可通过将TMC278溶解于酮溶剂中，如二C1-4烷基酮，如2-丁酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、2-戊酮、3-戊酮，以及尤其是丙酮，将其加热至回流温度，然后将该溶液冷却，特别是冷却至0℃以下来制备。除去溶剂后得到结晶，将其干燥。起始原料TMC278可按WO 03/16306中所述制备，术语C1-4烷基指1-4个碳原子的直或支链的饱和烃。
本发明还涉及一种固体药用组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的TMC278的多晶型I。组合物可以是固体剂型的形式，如片剂或胶囊剂，或者是混悬剂。本发明的药用组合物可通过将有效量的作为活性成分的TMC278的多晶型I与药学上可接受的载体紧密混合而制备。优选将药用组合物配制成适用于口服给药的单位剂型，如片剂和胶囊剂。载体可包括任何常用的药用介质，如湿润剂、填充剂、稀释剂、助流剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和任选的赋形剂，如矫味剂、甜味剂和着色剂。可任选将片剂进行薄膜包衣。注射用混悬剂也可通过使用适当的液体载体、混悬剂等来制备。
单位剂量形式的药用组合物可包含一定量的TMC278的多晶型I，其量的范围在约5-约500mg，或者约10mg-约250mg，或者在约20mg-约200mg，或者约25mg-约150mg，即约25mg、约50mg、约75mg、约100mg或者约150mg。本文描述的药用组合物具有重要性，起包含：
(a)5-50％TMC278的多晶型I；
(b)0.01-5％的湿润剂；
(c)40-92％的稀释剂；
(d)0-10％的聚合物；
(e)2-10％的崩解剂；
(f)0.1-5％的助流剂；
(g)0.1-1.5％的润滑剂。
此外，可将TMC278的多晶型I转化为微米-或纳米颗粒混悬剂，其可用于长期治疗HIV感染和长期预防HIV感染，而仅需要有限次的给药。就负载药以及患者对处方剂量方案的顺从性而言，这一点是有益的。
术语“预防HIV感染”涉及预防或避免患者感染HIV。感染源可以不同，如含有HIV的材料，尤其是含有HIV的体液，如血液或精液或者感染HIV的其它患者。预防HIV感染涉及防止病毒从包含HIV的材料或者从HIV感染的个体传递到未感染的人，或者涉及预防病毒进入未感染的人体。HIV的传播可通过任何已知原因的HIV传递，如通过性传播或者通过与感染的患者的血液接触，如当提供护理给感染患者的医务人员处理血液样本或输血时。也可通过接触感染的细胞传播，如当用HIV感染细胞进行实验室试验时。
本文所用的术语“治疗HIV感染”涉及治疗感染HIV的患者。术语“治疗HIV感染”还涉及治疗与以上所提及的HIV感染有关的疾病。术语“治疗HIV感染”、“抗-HIV疗法”以及类似的术语指降低HIV病毒量(表示为特定体积血清中病毒RNA复制的数量)的疗法。治疗越有效，则病毒量越低。病毒量应优选尽可能降低到低的水平，例如低于约200复制数(copies)/ml，尤其是低于约100复制数/ml，更尤其是低于约50复制数/ml，如果可能低于病毒的检测限。病毒量的1、2或者甚至3个数量级的降低(例如降低约10-约102，或者甚至更多，如约103的数量级)为治疗有效的指证。测量抗-HIV治疗有效性的另一个参数是CD4计数，在正常成人中其范围为每μl 500-1500个细胞。降低的CD4计数为HIV感染的指证，并且一次降低约每μl 200细胞，则AIDS可能发展。CD4计数增加，如每μl约50、100、200或以上的细胞，也是抗-HIV治疗有效的指证。尤其是CD4计数应增加至约200细胞/μl以上或者约350细胞/μl以上的水平。可用病毒量或CD4计数或两者诊断HIV感染的程度。
术语“有效治疗HIV”和类似的术语指如上所述的降低病毒量或增加CD4计数或者两者的疗法。术语“有效预防HIV”和类似的术语指当在接触HIV感染源(如包含HIV的材料或HIV感染的患者)的人群中新感染患者的相对人数下降的情况。可对有效预防进行测定，例如通过测定HIV感染和非感染个体的混合人群测定，即在将用本发明的微米-或纳米颗粒组合物治疗的非感染个体与未治疗的非感染个体相比较时，是否新感染个体的相对数目下降。这种下降可通过对一段时间内给定人群中感染和非感染个体数目的统计分析进行测定。
术语“治疗有效量”、“预防HIV感染的有效量”及类似术语指产生有效血浆水平的活性成分TMC278的量。“有效血浆水平”指提供有效治疗或有效预防HIV感染的HIV抑制剂TMC278的血浆水平。术语“患者”尤其是指人。
术语“微米-或纳米颗粒”指在微米或纳米范围内的颗粒。在一实施方案中，本发明的微米-或纳米颗粒组合物包含纳米颗粒形式的多晶型I TMC278。本发明的微米-或纳米颗粒的平均有效颗粒大小可在大约50μm以下，或者约20μm以下，或者约10μm以下，或者约1000nm以下，或者约500nm以下，或者约400nm以下，或者约300nm以下，或者约200nm以下。平均有效颗粒大小的低限可以低至例如约100nm或者低至约50nm。在一实施方案中，平均有效颗粒大小在约50nm-约50μm，或者约50nm-约20μm，或者约50nm-约10μm，或者约50nm-约1000nm，或者约50nm-约500nm，或者约50nm-约300nm，或者约100nm-约250nm，或者约125nm-约175nm范围内，例如约130nm或约150nm。
此处所用的术语平均有效颗粒大小具有其常规的意义，并可通过本领域已知的粒子大小测定技术测定，例如沉降场流动分级法(sedimentation field flow fractionation)、光子关联能谱法、激光衍射或圆盘离心法。本文提及的平均有效颗粒大小可与粒子的体积分布相关。在该情况下，“小于约50μm的平均有效颗粒大小”指至少50％粒子体积具有小于有效平均50μm的颗粒大小，并且同样适用于提及的其它有效颗粒大小。在类似的方法中，平均有效颗粒大小可与粒子的重量分布相关，但其通常得到与平均有效颗粒大小相同或约等同的值。
TMC278的多晶型I的微米-或纳米颗粒组合物提供在一延长的时期内释放活性成分TMC278，因此还可将它们称之为缓释或延迟释放组合物，或者储库制剂。给药后，这些组合物保留在体内并稳定释放TMC278，在一延长的时期内将活性组分保持在患者体内，由此提供抗-HIV治疗作用或预防HIV感染的作用。一经给药后，TMC278的血浆水平相对稳定(more or less stable)，即它们在限定的范围内波动。该血浆水平接近于相对的稳定肽模式或者接近于零级释放速率。在某些情况下，给药后可能存在初始血浆浓度峰。
本文所用的术语“延长的时期”指一个可以是一周至一年或至多两年的时期(或者时间段)，或者1-2周，或者2-3周，或者3-4周范围的期限，或者1-2个月，或者2-3个月，或者3-4个月，或者3-6个月，或者6-12个月，或者12-24个月范围的期限。
活性成分TMC278的血浆水平应在阈值以上。在治疗性应用的例子中，该阈值是TMC278提供有效治疗HIV感染的最低血浆水平。在预防HIV感染的情况下，该阈值是TMC278有效预防HIV感染传播的最低血浆水平。
在涉及诸如“长期预防HIV感染”或“长期治疗HIV感染”中使用的“长期”，或类似术语指可以为一周至一年或至多两年或者更长(如5或10年)范围的期限。尤其是在治疗HIV感染情况下，这些期限将更长，为一至数年的规定。这些期限也可以相对短些，尤其是在预防的情况下，如一周至一年。
可将TMC278的多晶型I的微米-或纳米颗粒组合物以不同的时间间隔给予。当用于预防HIV感染时，可仅将本发明的微米-或纳米颗粒组合物一次性给予或者以限定次数给予，如2、3、4、5或6次，或更多次给予。当需要预防性作用时，可推荐在一有限的时间段内给药，如在面临感染风险的期间。
可将本发明的微米-或纳米颗粒组合物以以上所提及的时间间隔给予，如为一周至一个月的范围，或者一个月至三个月的范围，或者三个月至六个月的范围，或者六个月至十二个月的范围的时间间隔，例如每2周1次，或者每月1次或者每3个月1次。在另一实施方案中，时间间隔为1-2周，或者2-3周或者3-4周的范围，或者时间间隔为1-2个月，或者2-3个月，或者3-4个月，或者3-6个月，或者6-12个月，或者12-24个月的范围。该时间间隔可以为至少一周，但也可以是数周，如2、3、4、5或6周，或者一个月，或者2、3、4、5或6个月或者更长，如9或12个月。为进一步改善依从性，可指导患者在一周的某日服药，其中将所述组合物按每周方案，或者按每月方案的每个月的某固定日给予。
本发明微米-或纳米颗粒组合物的各给药之间的时间间隔的长度可以变化。例如，可根据血浆水平的函数选择所述时间间隔。当认为TMC278的血浆水平太低时，可将间隔缩短，或者当认为TMC278的血浆水平太高时，可将间隔延长。可将本发明微米-或纳米颗粒组合物以相等的时间间隔给予，在其中间不用任何附加的给药。相同长度的时间间隔具有给药规程简单的优点，如在一周的相同日给药，或者在一个月的同一天给药。
所给予的TMC278的剂量(或量)取决于本发明微米-或纳米颗粒组合物中TMC278的量或者所给予的给定组合物的量。当要求较高的血浆水平时，可给予一或两种较高浓度的TMC278的组合物或者更多的给定的组合物。如果要求较低的血浆水平，反之亦然。还可选择不同时间间隔和不同的剂量的组合来达到某些所要求的血浆水平。所给予的TMC278的剂量(或量)还取决于给药的频次(即各给药之间的时间间隔)。通常当给药频次较低时，剂量较高。
给药方案还取决于是预防还是治疗HIV感染也被考虑在内。在治疗情况下，可选择所给予的TMC278的剂量或给药频次或两者，以使TMC278的血浆浓度保持在最小血浆水平(或Cmin)之上。后一术语指提供有效治疗HIV的TMC278的血浆水平。具体地讲，将TMC278的血浆水平保持在最小血浆水平之上的水平，即约10ng/ml之上，或约13.5ng/ml之上，或约15ng/ml之上，或约20ng/ml之上，或约40ng/ml之上或更高，例如约50ng/ml之上，或约90ng/ml之上，或约270ng/ml之上或约540ng/ml之上。或者可将TMC278的血浆水平保持在某一范围，尤其是从选自以上所提及的那些最小血浆水平开始至选自以上所提及的那些较高血浆水平为止的范围，并且选自500ng/ml和1000ng/ml，例如约10-约20、约20-约90、约90-约270、约270-约540、约540-约1000，各次均从所指定的大约值(ng/ml)至从所指定的大约值(ng/ml)。
在预防HIV情况下，术语“最低血浆水平”(或Cmin)指能提供有效预防HIV感染的TMC278的最低血浆水平。对于预防HIV，可将TMC278的血浆水平保持在与治疗相关的以上提及的最小血浆水平之上的水平，或者可保持在较低的水平，如在约4ng/ml，或者约5ng/ml或者约8ng/ml的以上的水平。可将TMC278的血浆水平保持在安全限度之内的较高的水平。这些较高的水平起始于约50ng/ml或以上。可将TMC278的血浆水平保持在与治疗相关的以上提及的范围之内的水平，但其中的低限包括约4ng/ml或约5ng/ml或约8ng/ml的血浆水平。
TMC278的优点是可使用其相对高的血浆水平而无任何明显的副作用。TMC278的最高血浆浓度(Cmax)可达到相对高的水平，甚至最高达到约500ng/ml或1000ng/ml。在一实施方案中，选择所给予的TMC278的给药量和给药频次，以使得将血浆浓度在长期期间内保持在一定的水平，该水平包括在最大血浆水平(或如上所指的Cmax)和最小血浆水平(或如上所指的Cmin)之间。
在某些情况下，可能要求将TMC278的血浆水平保持在相对低的水平，例如尽可能接近至本文所指的最小血浆水平。这将需要降低给药频次和/或每次给药所给予的TMC278的量。在预防作用的情况下，可将TMC278的血浆水平保持在相对低的水平。在其它情况下，可能要求将TMC278的血浆水平保持在相对较高的水平，例如最低血浆水平可能等于提供有效治疗HIV的TMC278的最低血浆水平，如本文提及的各特定的水平。
在预防的情况下，所给予的剂量应该基于以下的量计算：约0.2mg/日-约50mg/日，或约0.5mg/日-约50mg/日，或约1mg/日-约10mg/日，或约2mg/日-约5mg/日，例如约3mg/日。为计算每周剂量，应将这些量乘以7，对于每月的剂量，应将这些量乘以30。其它给药方案的剂量很容易通过将每日剂量乘以各给药之间的天数来计算。对于治疗，剂量应该稍高，并应基于以下的量计算：约1mg/日-约150mg/日，或约2mg/日-约100mg/日，或约5mg/日-约50mg/日，或约10mg/日-约25mg/日，例如约15mg/日。对应的每周或每月剂量可按以上提及的那样计算。对于预防性应用，可使用治疗应用相同的剂量。
在一实施方案中，本发明组合物中的微米-或纳米颗粒主要包含TMC278的多晶型I和表面改性剂，其组合的量可包含至少约50％，或至少约80％，或至少约90％，或至少约95％或至少约99％的微米-或纳米颗粒。
本发明的微米-或纳米颗粒具有吸附在其表面的表面改性剂，其用作湿润剂和混悬液的稳定剂。
适合的表面改性剂可选自各种赋形剂，如明胶、酪蛋白、卵磷脂、带负电荷的磷脂的盐或其酸的形式(如磷脂酰甘油、磷脂酰肌糖、磷脂酰丝氨酸、磷酸、以及它们的盐，如碱金属盐，如其钠盐，例如卵磷脂酰甘油钠，如以商标LipoidTM EPG可获得的产品)、阿拉伯胶、硬脂酸、苯扎氯铵、聚氧乙烯烷基醚，如聚乙二醇醚，如聚西托醇1000、聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠、胆汁酸盐，如牛磺胆酸钠、去氧牛磺胆酸钠、去氧胆酸钠；甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、铝酸硅酸镁(magnesium aluminate silicate)、聚乙烯醇(PVA)、泊洛沙姆、如PluronicTM F68、F 108和F 127，其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物；四丁酚醛；维生素E-TGPS(α-生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯，尤其是α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯)；泊洛沙姆，如TetronicTM 908(T908)，其是一种衍生自将环氧乙烷和环氧丙烷连续加入到乙二胺中所成的四官能嵌段共聚物；葡聚糖；卵磷脂；磺基琥珀酸钠的二辛基酯，如以商标Aerosol OTTM(AOT)售出的产品；十二烷基硫酸钠(DuponolTM P)；以商标TritonTM X-200可获得的烷芳基聚醚磺酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(吐温(TweensTM)20、40、60和80)；脂肪酸脱水山梨糖醇酯(SpanTM 20、40、60和80或ArlacelTM 20、40、60和80)；聚乙二醇(如以商标CarbowaxTM 3550和934售出的商品)；硬脂酸蔗糖和二硬脂酸蔗糖酯的混合物，如以商标CrodestaTM F110或CrodestaTM SL-40可获得的产品；氯化十六烷基三甲基铵(CTAC)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果要求，可联合使用两或更多种表面改性剂。
特别的表面改性剂选自泊洛沙姆、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯和带负电荷的磷脂的盐或其酸形式。更特别的表面改性剂选自PluronicTM F108、维生素E TGPS、TweensTM 80和LipoidTM EPG。可使用一或多种这些表面改性剂。PluronicTM F 108对应于泊洛沙姆338，并且是聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物，其一般符合式HO-[CH2CH2O]x-[CH(CH3)CH2O]y-[CH2CH2O]Z-H，其中x、y和z的平均值分别为128、54和128。泊洛沙姆338的其它商品名为Hodag NonionicTM 1108-F和SynperonicTM PE/F 108。在一实施方案中，表面改性剂包含聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯和磷脂酰甘油盐(尤其是卵磷脂酰甘油盐)的组合。
TMC278的多晶型I与表面改进剂的相对量(w/w)可以变化，但可在1∶2至约20∶1的范围，尤其是在1∶1至约10∶1的范围内，如约4∶1。
TMC278的多晶型I的微米-或纳米颗粒可通过机械工具经颗粒大小缩减法(纳米化)来制备。优选为微粉化形式的TMC278的多晶型I在表面改性剂存在下的水性分散介质中产生，并应用研磨介质来将粒子大小降低至所要求的有效粒子大小。制备本发明颗粒的一般程序包括：
(a)得到微粉化形式的TMC278的多晶型I；
(b)将微粉化的TMC278加入到液体介质中，形成预混/预分散液；和
(c)在研磨介质存在下，将所述预混液用机械工具减少至平均有效粒子大小。
可采用本领域已知的技术制备微粉化形式的TMC278的多晶型I。经筛析测定，预分散液中TMC278活性剂的平均有效粒子大小可小于约100μm。当平均有效粒子大小大于约100μm时，优选将其降低到约100μm以下。然后将微粉化的TMC278的多晶型I加入到含水介质中形成预分散液。
用于降低TMC278的多晶型I的有效平均粒子大小的机械工具包括滚筒辗粉机或采用珠粒的类似途径，如ZrO2珠粒。缩减体积在不明显降解TMC278化合物的温度下进行，优选小于30-40℃，例如在室温下，如果必要采用冷却。
本发明的微米-或纳米颗粒组合物包含药学上可接受的含水载体，如任选与其它药学上可接受的成分混合的无菌水，所述成分有例如助悬剂、缓冲剂、pH调节剂、防腐剂、等渗剂(isotonizing agents)。
应使用足量的适合的缓冲剂和pH调节剂，以使分散液调节至中性至略微碱性(最高至pH 8.5)，优选pH范围为7-7.5。特别的缓冲液为弱酸的盐。可加入的缓冲液和pH调节剂可选自酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠/乳酸、抗坏血酸、柠檬酸钠/柠檬酸、乙酸钠/乙酸、碳酸氢钠/碳酸、琥珀酸钠/琥珀酸、苯甲酸钠/苯甲酸、磷酸钠、三(羟甲基)氨基甲烷、碳酸氢钠/碳酸钠、氢氧化按、苯磺酸、苯甲酸钠/酸、二乙醇胺、葡萄糖δ内酯(glucono delta lactone)、盐酸、氢溴酸、赖氨酸、甲磺酸、单乙醇胺、氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷、葡糖酸、甘油酸、戊二酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、三乙醇胺，包括其混合物。
防腐剂包括抗菌剂和抗氧化剂，其可选自苯甲酸、苯甲醇、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、氯丁醇、没食子酸盐、羟基苯甲酸盐、EDTA、苯酚、氯甲酚、间甲酚(metacresol)、苯扎氯铵、十四烷基-γ-对甲基吡啶氯化物、苯基醋酸汞和硫柳汞。自由基清除剂包括BHA、BHT、维生素E和抗坏血酸棕榈酸脂，及其混合物。氧气清除剂包括抗坏血酸钠、亚硫酸钠、L-半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、甲硫氨酸、硫代甘油、丙酮亚硫酸氢钠、异抗坏血酸、羟丙基环糊精。螯合剂包括柠檬酸钠、EDTA钠和苹果酸。
可存在等渗剂或等张剂(isotonifier)以确保本发明的微米-或纳米颗粒组合物的等渗性，并包括糖，如葡萄糖、右旋糖、蔗糖、果糖、海藻糖、乳糖；多羟基糖醇，优选为三羟基或更高济的糖醇，如甘油、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇。或者，可使用氯化钠、硫酸钠或其它适合的无机盐以使溶液等渗。可单独或组合使用这些等渗剂。混悬液便利地包含0-10％(w/v)，尤其是0-6％的等渗剂。当电解质可影响胶体稳定性时，重要的是非离子等渗剂，如葡萄糖。
TMC278的多晶型I的微米-或纳米颗粒组合物的粘度应低至足可通过注射给药，低于约75mPa·s，或低于60mPa·s。
本发明的微米-或纳米颗粒组合物优选包含可耐受的尽量多的TMC278的多晶型I，以使得将注射体积维持至最小，尤其是3-40％(w/v)，或3-30％(w/v)，或3-20％(w/v)，或10-30％(w/v)的TMC278的多晶型I。在一实施方案中，所述微米-或纳米颗粒组合物包含约10％，或约20％，或约30％(w/v)的TMC278的多晶型I。
在一实施方案中，水溶性混悬液可包含基于组合物总体积的重量比的下列组分：
(a)3％-50％(w/v)，或者10％-40％(w/v)，或者10％-30％(w/v)的TMC278的多晶型I；
(b)0.5％-10％，或者0.5％-2％(w/v)的湿润剂；
(c)0％-10％，或者0％-5％，或者0％-2％，或者0％-1％的一或多种缓冲剂；
(d)0％-10％，或者0％-6％(w/v)的等渗剂；
(e)0％-2％(w/v)的防腐剂；和
(f)注射用水q.s.加至100％。
可任选向混悬液中加入一定量的酸或碱，以使pH的值至约pH 7。适合的酸或碱可以是任何生理学上可接受的那些，如HCl、HBr、硫酸、碱金属氢氧化物，如NaOH。
虽然在很多情况下可能推荐与其它HIV抑制剂共同给药，如其它类型的HIV抑制剂，尤其是选自NRTIs、PIs、融合抑制剂、整合酶抑制剂和CCR5-抑制剂的那些抑制剂，但给予本发明的TMC278的多晶型I可足以治疗HIV感染。
在某些情况下，HIV感染的治疗可能仅限于给予TMC278的多晶型I的微米-或纳米颗粒组合物，即不与其它HIV抑制剂共同给药的单一疗法。可推荐选择这种单一疗法，例如当病毒量相对低的时候，例如当病毒量低于约200复制数/ml，尤其是低于约100复制数/ml，更尤其是低于50复制数/ml，特别是低于病毒的检测限时。在一实施方案中，这种类型的单一疗法，可称为支持疗法，适用于用HIV药物联合(尤其是与任何HAART联合)初治之后的某一时间段过程中，直至血浆中病毒量达到之前提及的低病毒水平。
另一方面，本发明涉及包含抗病毒有效量的TMC278的多晶型I的微米-或纳米颗粒组合物在制备用于维持HIV感染患者的疗法的药物中的用途，其中所述组合物以一定时间间隔间歇地被给予或将被给予，所述时间间隔范围为1周至1年，或者1周至2年，或者1个月至3个月或者本文提及的任何其它的时间间隔。
本发明还提供一种长期治疗HIV感染患者的方法，该方法包含：
(a)用HIV抑制剂联合治疗该患者；接着
(b)间歇性给予包含抗病毒有效量的本文定义的TMC278的多晶型I的微米-或纳米颗粒组合物，其中将所述组合物以一定的时间间隔给予，所述时间间隔范围为1周至1年，或者1个月至3个月或者本文提及的任何其它的时间间隔。
本发明还涉及本文所述的微米-或纳米颗粒组合物用作治疗或预防HIV感染的药物的用途，以及涉及本文所述的微米-或纳米颗粒组合物在制备预防或治疗HIV感染的药物中的用途。本发明还涉及治疗感染HIV的患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的本文所述的微米-或纳米颗粒组合物。
可将TMC278的多晶型I单独使用或者与其它抗病毒剂，尤其是与抗逆转录病毒剂联合使用。因此，本发明还涉及一种包含(a)TMC278的多晶型I和b)一或多种其它抗逆转录病毒化合物的产品，其用作组合制剂在抗-HIV治疗中同时、分别或顺次使用。可将不同的药物与药学上可接受的载体一起组合制成单一的制剂。因此，本发明还涉及一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体和(a)治疗有效量的TMC278的多晶型I和(b)一或多种其它抗逆转录病毒剂。
所述其它抗逆转录病毒的化合物包括任何抗逆转录病毒的化合物，如苏拉明、戊烷脒、胸腺喷丁、栗精胺、葡聚糖(硫酸葡聚糖)、膦甲酸钠(膦基甲酸三钠)；核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)，如齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddl)、扎西他滨(ddC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、恩曲他滨(FTC)、阿巴卡韦(ABC)、氨多索韦(DAPD)、艾夫他滨(ACH-126,443)、AVX 754((-)-dOTC)、福齐夫定替酯(FZT)、叠氮膦(phosphazide)、HDP-990003、KP-1461、MIV-210、racivir(PSI-5004)、UC-781等；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，如地拉韦啶(DLV)、依法韦仑(EFV)、奈韦拉平(NVP)、达匹韦林(TMC 120)、依曲韦林(TMC125)、DPC-082、(+)-红厚壳素植物提取物A、BILR-355等；核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)，如替诺福韦((R)-PMPA)和富马酸替诺福韦酯(TDF)等；核苷酸竞争逆转录酶抑制剂(NcRTIs)，如WO2004/046143的化合物；反式激活蛋白抑制剂，如TAT-抑制剂，如RO-5-3335、BI-201等；REV抑制剂；蛋白酶抑制剂，如利托那韦(RTV)、沙奎那韦(SQV)、洛匹那韦(ABT-378or LPV)、印地那韦(IDV)、氨普奈韦(APV或VX-478)、TMC 126、奈非那韦(NFV或AG-1343)、阿扎那韦(BMS 232,632)、达卢那韦(TMCl 14)、膦沙那韦(GW433908或VX-175)、布瑞那韦(GW-640385，VX-385)、P-1946、PL-337、PL-100、替拉那韦(TPV或PNU-140690)、AG-1859、AG-1776、Ro-0334649等；侵入抑制剂，其包含融合抑制剂(如恩夫韦肽(T-20))、粘附抑制剂和共同受体抑制剂，后者包含CCR5拮抗剂(如安立韦罗、CCR5mAb004、马拉韦罗(UK-427,857)、PRO-140、TAK-220、TAK-652、维立韦罗(SCH-D、SCH-417,690))和CXR4拮抗剂(如AMD-070，KRH-27315)，侵入抑制剂的实例包括PRO-542、TNX-355、BMS-488,043、BlockAide/CRTM、FP 21399、hNM01、nonakine、VGV-I；成熟抑制剂例如为PA-457；病毒整合酶抑制剂，如raltegravir(MK-0518)、elvitegravir(JTK-303或GS-9137)、BMS-538,158；核酶；免疫调节剂；单克隆抗体；基因疗法；疫苗；siRNAs；和反义RNAs；杀微生物剂；锌指(Zinc-finger)抑制剂。
本文所用词语“基本上”不排除“完全”，例如“基本上无”Y的组合物可能完全不含Y。当必要时，可从本发明定义中省略掉词语“基本上”。与数值关联的术语“约”指具有其有关数值的通常意义。当必要时，该词“约”可用数值±10％，或±5％，或±2％或±1％代替。本文引用的所有文献均全文结合到本发明中作为参考。
实施例
实施例1：TMC278的多晶型I的制备
TMC278的多晶型I的制备通过将约4.2g的TMC278溶解于500ml 2-丙酮中，同时搅拌并加热该溶液至回流温度，直至得到一种澄清溶液来进行。过滤该澄清溶液后，将其在乙醇和干冰(固体CO2)中冷却至0℃以下。蒸发溶剂直至得到沉淀。将得到的结晶在室温下真空干燥过夜。
实施例2：KBr分散相红外(IR)光谱测定
将TMC278的多晶型I与碱性卤化物混合，然后压制成丸剂。
仪器：Nicolet Magna 560TM傅里叶变换IR(FTIR)分光光度计
扫描数： 32
分辨率： 1cm-1
波长范围： 4000-400cm-1
基线校准： 是
检测器： 带KBr窗的DTGS
分光镜： KBr上的Ge
碱性卤化物：KBr
TMC278多晶型I的FTIR光谱的特征性典型吸收谱带在大约3348、3274、2217、2209、1477和1334cm-1。观测到的另一吸收谱带在3190、1611、1523、1509、1102、970、963、829和820cm-1。见图1。
TMC278多晶型II的FTIR光谱的特征性典型吸收谱带在大约3316、2223、2215、1483和1325cm-1。观测到的另一吸收谱带在3201、1617、1516、1505、1303、1106和967cm-1。见图5。
所有以上提及的吸收带的值在±2cm-1。
实施例3：粉末XRD
X-射线粉末衍射(XRPD)分析采用带有PW3040发生器的PhilipsX′PertPRO MPD衍射仪PW3050/60进行。该仪器装备有Cu LFF X-射线管PW3373/00。将TMC278的多晶型I喷洒在零级背景的样品架上。
仪器参数如下：
发生器电压： 45kV
发生器安培数：40mA
几何仪： Bragg-Brentano
状态： 旋转状态
测定条件如下：
扫描模式： 连续
扫描范围： 3-50°2θ
步长： 0.01675°/步
计数时间： 60.59秒/步
自旋转时间： 1秒
辐射类型： CuKa
辐射波长： 1.54056
入射光径 衍射光径
程序，防散射光栏：15mm 远距离抗散射屏障：+
Soller狭缝： 0.04rad Soller狭缝： 0.04rad
光束掩模： 15mm Ni滤器： +
抗散射狭缝： 1° 检测器： X′Celerator
光刀(beam knife)：+
TMC278多晶型I的特征在于：主要的衍射峰在9.0°±0.2°，14.3°±0.2°，17.1°±0.2°和24.2°±0.2°的2θ位置。TMC278多晶型I的进一步特征在于：X-射线粉末衍射峰在11.3°±0.2°，19.1°±0.2°和27.6°±0.2°的2θ位置。见图2。
TMC278多晶型的II特征在于：主要的衍射峰在17.6°±0.2°，21.0°±0.2°，25.8°±0.2°和27.9°±0.2°的2θ位置。TMC278多晶型II的进一步特征在于：X-射线粉末衍射峰在8.5°±0.2°，12.4°±0.2°，12.9°±0.2°和24.8°±0.2°的2θ位置。见图6。
XRD谱中的峰可显示出由于各种原因引起的强度变化，其中最重要的是样品处理过程的历史因素。
实施例4：差示扫描量热法(DSC)
将大约3mg TMC278的多晶型I转移至一标准铝TA-仪器样品盘上。将样品盘用适合的盖子盖上，然后用装备了RCS冷却单元的TA-仪器Q1000MTDSC记录DSC曲线。使用下列参数：
初始温度：25℃
加热速率：10℃/min
最终温度：280℃
氮气流：30ml/min
TMC278多晶型I的熔化发生于257.5℃(最大峰值)，熔化热量122J/g。见图3。
TMC278多晶型II的熔化发生于243.2℃(最大峰值)，熔化热量153J/g，接着多晶型II经多晶型转化成多晶型I。由于出现转化，DSC不适于测定TMC278的多晶型组合物。见图7。
实施例5：固有溶出度
采用Hanson Research SR6TM溶出测定装置，其装配有USP溶出装置2作为桨和聚四氟乙烯(PTFE)药片固定架。采用UV分光光度计测定溶液中TMC278的浓度。UV分析在Agilent 8453TM分光光度计上进行，使用2ml小杯。用单组分分析(SCA)，单组分测定法记录在266nm处的单波长测定值。
制片
称取约125mg所述化合物置于直径为0.8cm的模具中。用Speca压片机，施加1顿压力压片制成片剂。该片剂的表面积为0.5026cm2。将片粘附在PTFE片剂固定架上。
UV分析的参比溶液
称取21.8mg的TMC278至25ml容量瓶中。将该产品溶于1∶1.5四氢呋喃/甲醇混合物中。取1ml等分试样转移至200ml容量瓶中，然后用0.01N HCl稀释至刻度。该参比溶液的浓度为0.4364mg/ml。
溶出度
将装有片剂的片固定架置于一USP2溶出浴中。容器内装有500ml 0.01N HCl/甲醇1∶1，并将容器恒温控制在37℃。采用转速150rpm(每分钟旋转次数)的桨法。每10分钟取样，经UV分光光度法测定浓度。根据0-60分钟之间的测定点计算斜率。将斜率表示为mg％/分钟。计算固有溶出速率(IDR)，以mg/(cm2xmin)表示。
固有溶出度
TMC278多晶型I的平均固有溶出速率为0.3362。TMC278多晶型I的溶出曲线在图4中给出。
从0-60分钟计算斜率。
多晶型II的平均固有溶出速率为0.2886。TMC278多晶型II的溶出曲线图在图8中给出。
从0-60分钟计算斜率。
溶解度
下表显示出TMC278多晶型I在缓冲液pH4、缓冲液pH2和0.01NHCl中的溶解度。
TMC278多晶型II在缓冲液pH4、缓冲液pH2和0.01N HCl中的溶解度在下表中给出。
实施例6：TMC278的多晶型I的纳米混悬液的制备
将250ml玻璃瓶和用做研磨介质的ZrO2珠在高压釜中灭菌。向一250ml玻璃瓶中一起加入5g药物和1.25g Pluronic F108在60ml注射用水中的溶液。加入300g平均粒子大小为500μm的ZrO2-珠，将该瓶放在辊磨机上。在72小时内，将混悬液以100rpm微粉化。研磨过程结束时，用注射器移出该浓稠的纳米混悬液，然后装入瓶中。得到的制剂为下表中的制剂1。通过HPLC/UV测定浓度。稀释至25mg/ml TMC278的终浓度。得到的混悬液避光保存。
采用类似步骤，制备制剂2、3和4。将它们用1N氢氧化钠溶液滴定至pH约为7。在制剂2、3和4中，LipoidTM EPG溶于TweenTM 80中。
| 成分 | 制剂1 | 制剂2 | 制剂3 | 制剂4 |
| TMC278的多晶型I | 5g | 300mg | 300mg | 300mg |
| PluronicTMF108 | 1.25g | - | - | - |
| TweenTM 80 | - | 75mg | 75mg | 75mg |
| LipoidTM EPG | - | 9.375mg | 9.375mg | 9.375mg |
| 成分 | 制剂1 | 制剂2 | 制剂3 | 制剂4 |
| 葡萄糖 | - | 50mg | 50mg | 50mg |
| NaH2PO4.1aq | - | - | 2mg | 2mg |
| 柠檬酸.1aq | - | - | - | 1mg |
| NaOH 1N | - | pH 6.72 | pH 6.98 | pH 6.99 |
采用雄性beagle犬，进行下列研究，比较以5mg/kg单次肌内(IM)或皮下注射纳米混悬液(制剂1，见上)后TMC278的血浆动力学。
使用开始研究时体重范围在8-16kg的4只健康雄性beagle犬。通过耳朵上刺的数字区分各只犬。对两只犬的左右股骨二头肌中肌内注射(IM)给药。对两只犬的左右胸区皮下注射(SC)给药。所有治疗组中注射量均为2xX0.1ml/kg。采用20G针。
在以下时间点，从所有犬的左颈静脉取3ml血样：0天0h(给药前)，给药后20min，1h，3h，8h和24h，接着在第2，3，6，8，10，13，16，20，23，27，29，36，43，50，57，64，71，78，85和92日早上大约8点。将血样置于EDTA上(EDTA Vacuette Greiner，Cat.No.454086，Greiner Labortechnik N.V.)。在取得血样2h内，在室温下，将血样以约1900xg速度离心10分钟以使血浆分离，立即将血浆转移至第二个管中，并在从开始离心后的2小时之内置于冷冻柜中储存。通过已验证的LC-MS/MS方法的方式，对各血浆样本中的TMC278逐一分析。
Claims (10)
1.(E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈，即TMC278的多晶型I。
2.权利要求1的多晶型物，其特征在于X-射线粉末衍射峰在2θ位置9.0°±0.2°，14.3°±0.2°，17.1°±0.2°和24.2°±0.2°。
3.权利要求2的多晶型物，其特征在于X-射线粉末衍射峰在2θ位置11.3°±0.2°，19.1°±0.2°和27.6°±0.2°。
4.一种制备权利要求1-3中任一项的多晶型物的方法，其中所述多晶型物通过将TMC278溶解于酮中，并将该溶液加热至回流温度，然后将该溶液冷却来制备。
5.一种固体药用组合物，其包含作为活性成分的TMC278的多晶型I和药学上可接受的载体。
6.一种通过肌内或皮下注射给药的微米-或纳米颗粒的药用组合物，它包含悬浮于药学上可接受的含水载体中的治疗有效量的TMC278的多晶型I，其包含具有吸附于其表面上的表面改性剂的微米-或纳米颗粒形式的TMC278的多晶型I。
7.权利要求6中定义的微米-或纳米颗粒组合物在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途。
8.本文说明的微米-或纳米颗粒组合物在制备用于在面临HIV感染风险的患者中预防HIV感染的药物中的用途。
9.权利要求7或8的用途，其中所述组合物被给予，或者将以一周至一年，或者一周至两年的范围的时间间隔间歇地给予。
10.权利要求7或8的用途，其中所述组合物被给予，或者以一周至一个月的范围，或者以一个月至三个月的范围，或者以三个月至六个月的范围的时间间隔间歇地给予。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07112392.1 | 2007-07-12 | ||
| EP07112392 | 2007-07-12 | ||
| PCT/EP2008/059054 WO2009007441A2 (en) | 2007-07-12 | 2008-07-11 | Crystalline form of (e) 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2 pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101743006A true CN101743006A (zh) | 2010-06-16 |
| CN101743006B CN101743006B (zh) | 2013-09-11 |
Family
ID=38706528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008800243222A Active CN101743006B (zh) | 2007-07-12 | 2008-07-11 | (e)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的晶型 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8426434B2 (zh) |
| EP (1) | EP2175857B1 (zh) |
| JP (1) | JP5701057B2 (zh) |
| CN (1) | CN101743006B (zh) |
| AU (1) | AU2008274185B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0814548A2 (zh) |
| CA (1) | CA2693044C (zh) |
| DK (1) | DK2175857T3 (zh) |
| ES (1) | ES2437331T3 (zh) |
| HK (1) | HK1144669A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20131128T1 (zh) |
| IL (1) | IL202363A (zh) |
| RU (1) | RU2498979C2 (zh) |
| SI (1) | SI2175857T1 (zh) |
| WO (1) | WO2009007441A2 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108210469A (zh) * | 2011-04-15 | 2018-06-29 | 詹森药业有限公司 | 冻干药物纳米混悬剂 |
| US11166952B2 (en) | 2019-11-29 | 2021-11-09 | Aptorum Therapeutics Limited | Composition including rilpivirine and method for treating tumors or cancer |
| US12023334B2 (en) | 2022-12-29 | 2024-07-02 | Aptorum Therapeutics Limited | Composition including rilpivirine and method for treating tumors or cancer |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY169670A (en) | 2003-09-03 | 2019-05-08 | Tibotec Pharm Ltd | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
| CL2008000746A1 (es) | 2007-03-14 | 2008-09-22 | Tibotec Pharm Ltd | Composicion farmaceutica en solucion que comprende tmc278 y un polimero soluble en agua; proceso de preparacion de dicha composicion; y uso de un polvo que comprende tmc278 para tratar sida. |
| RU2569058C2 (ru) * | 2009-09-22 | 2015-11-20 | Тиботек Фармасьютикалз | Лечение и предупреждение вич-инфекции |
| HUE026849T2 (en) | 2010-01-27 | 2016-08-29 | Viiv Healthcare Company Corp Service Company | Therapeutic combination containing dolutegravir, abacavir and lamivudine |
| TWI577377B (zh) * | 2010-09-16 | 2017-04-11 | Ｖｉｉｖ醫療保健公司 | 醫藥組合物 |
| WO2012125993A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid state forms of rilpivirine base, and rilipivirine salts |
| WO2013087794A1 (en) * | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Sandoz Ag | Polymorph of rilpivirine hydrochloride and its use as antiviral |
| EP2628732A1 (en) * | 2012-02-20 | 2013-08-21 | Sandoz AG | Novel crystalline form of rilpivirine hydrochloride |
| EP2604593A1 (en) * | 2011-12-14 | 2013-06-19 | Sandoz AG | Polymorph of Rilpivirine hydrochloride and its use as antiviral |
| CN104902905A (zh) * | 2012-12-14 | 2015-09-09 | 葛兰素史克有限责任公司 | 药物组合物 |
| CZ2015579A3 (cs) | 2015-08-27 | 2017-03-08 | Zentiva, K.S. | Krystalická forma A Rilpivirin Adipátu a způsob její přípravy |
| HUE045137T2 (hu) | 2016-08-19 | 2019-12-30 | Gilead Sciences Inc | HIV vírusfertõzés megelõzõ vagy terápiás kezelésére alkalmas terápiás vegyületek |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003016306A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting pyrimidines derivatives |
| WO2004016581A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| EA009871B1 (ru) | 2002-11-15 | 2008-04-28 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Замещённые индолпиридиниевые соединения в качестве противоинфекционного средства |
| KR101284361B1 (ko) * | 2004-09-02 | 2013-07-15 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 4-((4-((4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐)아미노-2-피리미딘일)아미노)벤조니트릴의 하이드로클로라이드 |
| RU2407529C2 (ru) * | 2005-04-13 | 2010-12-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Инъецируемые препаративные формы депо и способы обеспечения замедленного высвобождения композиций, состоящих из наночастиц |
-
2008
- 2008-07-11 JP JP2010515519A patent/JP5701057B2/ja active Active
- 2008-07-11 DK DK08786055.7T patent/DK2175857T3/da active
- 2008-07-11 US US12/668,079 patent/US8426434B2/en active Active
- 2008-07-11 CA CA2693044A patent/CA2693044C/en active Active
- 2008-07-11 BR BRPI0814548-2A2A patent/BRPI0814548A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-07-11 ES ES08786055.7T patent/ES2437331T3/es active Active
- 2008-07-11 EP EP08786055.7A patent/EP2175857B1/en active Active
- 2008-07-11 CN CN2008800243222A patent/CN101743006B/zh active Active
- 2008-07-11 AU AU2008274185A patent/AU2008274185B2/en active Active
- 2008-07-11 SI SI200831105T patent/SI2175857T1/sl unknown
- 2008-07-11 RU RU2010104848/04A patent/RU2498979C2/ru active
- 2008-07-11 WO PCT/EP2008/059054 patent/WO2009007441A2/en active Application Filing
-
2009
- 2009-11-26 IL IL202363A patent/IL202363A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-12-08 HK HK10111404.5A patent/HK1144669A1/xx unknown
-
2013
- 2013-11-26 HR HRP20131128AT patent/HRP20131128T1/hr unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003016306A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting pyrimidines derivatives |
| WO2004016581A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JEROME GUILLEMONT，ET AL: "Synthesis of Novel Diarylpyrimidine Analogues and Their Antiviral Activity against Human Immunodeficiency Virus Type 1", 《J. MED. CHEM.》 * |
| PAUL A. J. JANSSEN，ET AL: "In Search of a Novel Anti-HIV Drug: Multidisciplinary Coordination in the Discovery of 4-[[4-[[4-[(1E)-2-Cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile (R278474, Rilpivirine)", 《J. MED. CHEM.》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108210469A (zh) * | 2011-04-15 | 2018-06-29 | 詹森药业有限公司 | 冻干药物纳米混悬剂 |
| US11166952B2 (en) | 2019-11-29 | 2021-11-09 | Aptorum Therapeutics Limited | Composition including rilpivirine and method for treating tumors or cancer |
| US11571422B2 (en) | 2019-11-29 | 2023-02-07 | Scipio Life Sciences Limited | Composition including rilpivirine and method for treating tumors or cancer |
| US12023334B2 (en) | 2022-12-29 | 2024-07-02 | Aptorum Therapeutics Limited | Composition including rilpivirine and method for treating tumors or cancer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2693044C (en) | 2017-03-14 |
| IL202363A0 (en) | 2010-06-30 |
| AU2008274185B2 (en) | 2014-07-03 |
| BRPI0814548A2 (pt) | 2015-01-06 |
| HK1144669A1 (zh) | 2011-03-04 |
| DK2175857T3 (da) | 2013-12-02 |
| CA2693044A1 (en) | 2009-01-15 |
| SI2175857T1 (sl) | 2014-01-31 |
| IL202363A (en) | 2016-04-21 |
| ES2437331T3 (es) | 2014-01-10 |
| CN101743006B (zh) | 2013-09-11 |
| HRP20131128T1 (hr) | 2013-12-20 |
| JP5701057B2 (ja) | 2015-04-15 |
| RU2498979C2 (ru) | 2013-11-20 |
| EP2175857A2 (en) | 2010-04-21 |
| WO2009007441A3 (en) | 2009-04-30 |
| JP2010533148A (ja) | 2010-10-21 |
| US8426434B2 (en) | 2013-04-23 |
| US20100189796A1 (en) | 2010-07-29 |
| EP2175857B1 (en) | 2013-09-11 |
| RU2010104848A (ru) | 2011-08-20 |
| WO2009007441A2 (en) | 2009-01-15 |
| AU2008274185A1 (en) | 2009-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101743006B (zh) | (e)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的晶型 | |
| CN108349964A (zh) | N-（吡啶-2-基）-4-（噻唑-5-基）嘧啶-2-胺类化合物作为治疗性化合物 | |
| EP2588129A2 (en) | Small-molecule-targeted protein degradation | |
| CN104220053B (zh) | cAMP直接活化交换蛋白(EPAC)的调节剂 | |
| RU2398768C2 (ru) | Ингибирующие вич производные 2-(4-цианофениламино)-пиримидин-оксида | |
| ES2373820T3 (es) | Derivados de 2-(4-cianofenilamino)pirimidina que inhiben el vih. | |
| CA2794996A1 (en) | Use of novel pan-cdk inhibitors for treating tumors | |
| Bazzo et al. | How tenofovir disoproxil fumarate can impact on solubility and dissolution rate of efavirenz? | |
| MX2007010744A (es) | 2-(4-cianofenil)-6-hidroxilaminopirimidas que inhiben el virus de inmunodeficiencia humana. | |
| DK2739621T3 (en) | CRYSTALS WITH 2-ACYLAMINOTHIAZOL COMPOUND | |
| EP3297636B1 (en) | Pharmaceutical composition of carboplatin based co-crystals and use thereof | |
| US20210078972A1 (en) | Quinoline or quinazoline compound and application thereof | |
| US9296697B2 (en) | Hetaryl-substituted guanidine compounds and use thereof as binding partners for 5-HT5-receptors | |
| US11253524B2 (en) | Metabolites of bictegravir | |
| US20230233502A1 (en) | Cocrystal comprising camostat and niclosamide, pharmaceutical composition comprising same and preparation method therefor | |
| Besan et al. | Design, Synthesis, Cytotoxicity Evaluation, and Molecular Docking Studies of 1, 3, 4 Oxadiazole substituted 1, 4-Naphthoquinone Derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1144669 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1144669 Country of ref document: HK |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: IRELAND JANSSEN R + D COMPANY Free format text: FORMER OWNER: JANSSEN R + D IRELAND Effective date: 20150723 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: JANSSEN R + D IRELAND Free format text: FORMER NAME: TIBOTEC PHARM LTD. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: The Irish Village Patentee after: JANSSEN R&D IRELAND Address before: The Irish Village Patentee before: TIBOTEC PHARMACEUTICALS |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150723 Address after: The Irish Village Patentee after: JANSSEN R&D IRELAND Address before: The Irish Village Patentee before: JANSSEN R&D IRELAND |