CN101723865A - 3-取代-4-酮-14-甲氧基松香烷类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如下式11所示的化合物18，19-去二甲基-3-双(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮及其中间体。本发明还涉及该化合物的制备方法，以及该化合物在制备雷酚内酯甲醚中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及3-取代-4-酮-14-甲氧基松香烷类化合物、其制备方法和在医药领域中的用途，具体涉及18，19-去二甲基-3-双(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮(式11所示化合物)、其制备方法以及其在制备雷酚内酯甲醚中的用途。
背景技术
雷酚内酯甲醚(式1所示化合物)是从雷公藤属植物中分离出的二萜化合物，也是合成雷公藤内酯醇(Triptolide)(式12所示化合物)的重要中间体。人们往往从雷公藤属植物中提取雷酚内酯(又称山海棠素，Hypolide)(式13所述化合物)，通过甲醚化为雷酚内酯甲醚后来半合成雷公藤内酯醇，以解决雷公藤内酯醇资源不足的问题。然而雷酚内酯的自然资源也十分有限，因此必须从合成的手段来解决这一问题。
国外已有许多文献报道了雷公藤内酯醇的全合成，他们利用各种原料采取不同路线都合成到了雷酚内酯甲醚这一重要的中间体，但大多数路线难以兼顾便宜易得的原料和适合于工业化生产这两个优点。
发明内容
本发明的一个目的是提供如下式11所示的化合物18，19-去二甲基-3-双(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮
式11。
本发明的另一个目的是提供上述18，19-去二甲基-3-双(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮的制备方法。
本发明的还一目的是提供上述18，19-去二甲基-3-双(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮的用途。
本发明的又一目的是提供上述制备方法涉及的中间体。
本发明涉及的式11所示化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
a、将式2所示化合物中的羧基进行甲酯化保护，得到式3所示化合物(7(8)，13(14)-松香烷二烯-18-羧酸甲酯)
所用溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO等，优选为丙酮；
b、将式3所示化合物中的Δ13、14双键进行双羟化得到式4所示化合物(13β，14β-二羟基松香烷-7(8)-烯-18-羧酸甲酯)
所述的双羟化所采用的试剂包括高锰酸钾(KMnO4)、四氧化锇(OsO4)、二水合锇酸钾(K2OsO4.(H2O)2)、四氧化钌(RuO4)、苯甲酸银-碘复合试剂(PhCO2Ag，I2)或AD-mixβ试剂(其含有(DHQD)2-PHAL、K2OsO2(OH)4、K3Fe(CN)6、K2CO3四种物质)等，优选为四氧化锇(OsO4)、二水合锇酸钾(K2OsO4.(H2O)2)、四氧化钌(RuO4)或AD-mixβ试剂；
所用溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、DMF、DMSO或叔丁醇等；优选丙酮、叔丁醇、四氢呋喃或吡啶；
c、将式4所示化合物中的C14β-羟基氧化得到式5所示化合物(13β-羟基松香烷-7(8)-烯-14-酮-18-羧酸甲酯)
所述的氧化所使用的氧化剂包括二水合重铬酸钠(Na2Cr2O7·2H2O)、重铬酸钾(K2Cr2O7)、三氧化铬(CrO3)、重铬酸吡啶盐(PDC)、氯铬酸吡啶盐(PCC)、四氧化钌(RuO4)、二苯联硒-叔丁基过氧化氢复合试剂、铬酸二叔丁酯(t-Bu)2CrO4)、双氧水(H2O2)、三氧化铬二吡啶盐(Collins试剂)或二甲基亚砜-三氧化硫吡啶复合试剂等，优选为重铬酸吡啶盐(PDC)、氯铬酸吡啶盐(PCC)、二苯联硒-叔丁基过氧化氢复合试剂、三氧化铬二吡啶盐(Collins试剂)或二甲基亚砜-三氧化硫吡啶复合试剂；最优选为二甲基亚砜-三氧化硫吡啶复合试剂；
所用溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO等，优选为DMSO、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、苯或甲苯；
d、在酸的作用下将式5所示化合物的13β-羟基脱水同时Δ7，8-烯重排至C环得式6所示化合物(14-羟基松香烷-8，11，13-三烯-18-羧酸甲酯)
所述的酸包括硫酸(H2SO4)、氯化锌(ZnCl2)、三氟化硼乙醚(BF3.Et2O)、二氯化钴(CoCl2)、三氯化铈(CeCl3)、对甲苯磺酸(TsOH)、氯化铝(AlCl3)或氯化铁(FeCl3)等，优选为硫酸(H2SO4)、三氯化铈(CeCl3)、对甲苯磺酸(TsOH)、氯化铝(AlCl3)或氯化铁(FeCl3)；
所用溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO等，优选为DMSO、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或甲苯；
e、在碱的作用下，将式6所示化合物中的C14-酚羟基进行甲醚保护得到式7所示化合物(14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-18-羧酸甲酯)
所用的碱可以为咪唑、三乙胺、吡啶、碳酸钾、NaH或KH等，优选为碳酸钾、三乙胺、吡啶、NaH或KH；
所用溶剂可为丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO等，优选DMF、乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷或丙酮。
f、将式7所示化合物中的C18-酯基进行水解得到式8所示化合物(14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-18-羧酸)
所用溶剂可为丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF、DMSO、甲醇或乙二醇等，优选为甲醇、DMF、乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、丙酮或乙二醇；
g、将式8所示化合物中的C18-羧基与草酰氯反应得到酰氯中间体，直接与1-羟基-2(1H)-吡啶硫酮钠盐反应重排得到硫醚中间体后，加入氧化剂氧化硫醚成亚砜后加热消除得到环外烯式9所示化合物(18-去甲基-14-甲氧基松香烷-4(19)，8，11，13-四烯)
所用的氧化剂包括双氧水(H2O2)、间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过硫酸氢钾(KHSO5)、高锰酸钾(KMnO4)、三氧化铬(CrO3)、次氯酸钠(NaClO)、过氧乙酸(CH3CO3H)、过氧三氟乙酸(CF3CO3H)、过氧化苯二甲酸镁盐(MMPP)、二甲基双环氧乙烷、次氯酸叔丁基盐(t-BuOCl)、次氯酸钙(Ca(OCl)2)、二氧化锰(MnO2)、N-氧代-N-甲基吗啉(NMO)、Oxone、溴酸钠(NaBrO3)、N-氧代-2，2，6，6-四甲基哌啶或过钌酸四正丁基铵盐(n-Pr)4N+·RuO4 -)等，优选为双氧水(H2O2)、间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、Oxone、过硫酸氢钾(KHSO5)、次氯酸钙(Ca(OCl)2)、次氯酸钠(NaClO)、过氧乙酸(CH3CO3H)、过氧三氟乙酸(CF3CO3H)或过氧化苯二甲酸镁盐(MMPP)；
所用溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO等，优选为二氯甲烷、苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲醇、氯仿或乙醚。
h、将式9所示化合物中的Δ4，18-烯双键氧化切断成C-4-酮羰基得到式10所示化合物(18，19-去二甲基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮)；
所述的氧化所使用的氧化剂包括高锰酸钾(KMnO4)、三氯化钌高碘酸钠复合试剂、高锰酸钾高碘酸钠复合试剂、四氧化锇高碘酸钠复合试剂、锇酸钾高碘酸钠复合试剂、臭氧(O3)或四醋酸铅(Pb(OAc)4)；优选为三氯化钌高碘酸钠复合试剂、高锰酸钾高碘酸钠复合试剂、四氧化锇高碘酸钠复合试剂、锇酸钾高碘酸钠复合试剂或臭氧(O3)；
所用溶剂可为丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氯化碳、甲醇、苯、甲苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO等，优选为四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或甲醇。
i、在碱的作用下将式10所示化合物与二硫化碳作用，随后在碘甲烷的作用下得到式11所示化合物(18，19-去二甲基-3-双(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮)；
所述的碱包括氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、叔丁醇钾(tBuOK)、正丁基锂(nBuLi)、叔丁基锂、仲丁基锂、氢化钠(NaH)、氢化钙(CaH2)、氢化钾(KH)、甲基锂(LiCH3)、甲醇钠(NaOCH3)、2，6-二叔丁基-4-甲基-苯氧基锂、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)或六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)等，优选为六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)、氢化钠(NaH)、叔丁醇钾(tBuOK)、正丁基锂(nBuLi)、2，6-二叔丁基-4-甲基-苯氧基锂或氢化钾(KH)；
所用溶剂可为丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氯化碳、苯、甲苯、DMF或DMSO等；优选为四氯化碳、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或DMSO。
本发明还提供了式11所示化合物在制备式1所示化合物中的用途，其特征在于，式11所示化合物通过如下方法制备雷酚内酯甲醚：三甲基碘化硫嗡在碱的作用下生成二甲基亚甲基锍后，直接与式11所示化合物进行叶立德反应得到环氧中间体，不经过分离纯化直接与盐酸的甲醇溶液反应得到雷酚内酯甲醚(即式1所示化合物)
所述的碱包括氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、叔丁醇钾(tBuOK)、正丁基锂(nBuLi)、叔丁基锂、仲丁基锂、氢化钠(NaH)、氢化钙(CaH2)、氢化钾(KH)、甲基锂(LiCH3)或甲醇钠(NaOCH3)等；优选为氢化钠(NaH)、氢化钾(KH)、甲基锂(LiCH3)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、叔丁醇钾(tBuOK)或正丁基锂(nBuLi)；
所用溶剂可为丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氯化碳、苯、甲苯、DMF或DMSO等，优选为四氯化碳、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或DMSO。
本发明寻找到一条新颖的、高收率、适合工业化生产的合成雷酚内酯甲醚的方法，具体是采用左旋松香酸(即式2所示化合物)为原料，经过式4所示化合物(13β，14β-二羟基松香烷-7(8)-烯-18-羧酸甲酯)、式7所示化合物(14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-18-羧酸甲酯)、式9所示化合物(18-去甲基-14-甲氧基松香烷-4(19)，8，11，13-四烯)、式10所示化合物(18，19-去二甲基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮)、式11所示化合物(18，19-去二甲基-3-双(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮)等几个主要中间体化合物，以十步反应，18.7％的总收率合成出产物雷酚内酯甲醚。上述方法的优势在于原料的便宜易得、合成路线较短、较好的收率和可适合用于工业化生产。此收率目前在本领域中是比较高的。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。
下述实施例中，熔点由Buchi 510熔点仪测定，核磁共振由BrukerAMX-400型和Varian型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm；质谱和高分辨由Finnigan MAT-95型高分辨质谱仪测定；柱层析用硅胶200-300目，青岛海洋化工厂生产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板。
式2所示化合物从Aldrich公司直接购买。
实施例一：式3所示化合物(7(8)，13(14)-松香烷二烯-18-羧酸甲酯)的制备
将式2所示化合物(100g，0.331mol)溶于500ml丙酮中，室温下加入碳酸钾(45.7g，0.331mol)和硫酸二甲酯(31.36ml，0.331mol)反应5小时后，加入50ml氨水淬灭反应，减压旋干其中大部分溶剂后，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，合并有机层，清水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，得式3所示化合物(无色油状物，
103.55g)，收率为99％。
[α]23 D-65.3(c 0.49，CHCl3)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝5.77(s，1H)，5.41(m，1H)，3.63(s，3H)，2.22(m，1H)，1.25(s，3H)，1.01(d，J＝6.9Hz，3H)，1.00(d，J＝6.9Hz，3H)，0.82(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ＝179.0，145.3，135.5，122.4，120.6，51.8，50.9，46.6，45.1，38.3，37.1，34.9，34.5，27.5，25.7，22.5，21.4，20.8，18.1，17.0，14.0.
EI MS(70eV，m/z)：316(M+，100％)。
实施例二：式4所示化合物(13β，14β-二羟基松香烷-7(8)-烯-18-羧酸甲酯)的制备
将式3所示化合物(100g，0.316mol)溶于丙酮(500ml)和水(500ml)中，加入NMO(N-甲基吗啉-N-氧化物)(44.5g，0.380mol)、吡啶(30.7g，0.316mol)和二水合锇酸钾(0.23g，0.0006mol)，回流搅拌3天，加入200ml亚硫酸氢钠饱和溶液淬灭反应，减压旋干其中大部分溶剂后，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，5％盐酸、清水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离，得到式4所示化合物(白色固体，50g)，回收原料(30g)，按回收原料合并计算收率为65％。
mp：105-107℃；[α]25 D-0.57(c 0.7，CHCl3)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝5.87(m，1H)，3.94(s，1H)，3.62(s，3H)，2.14(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.99(m，1H)，1.88(dd，J＝12，3.6Hz，1H)，1.86(d，J＝11.7Hz，1H)，1.76(m，1H)，1.73(m，1H)，1.70(m，2H)，1.65(m，1H)，1.53(m，2H)，1.40(d，J＝3.48Hz，1H)，1.37(d，J＝3.16Hz，1H)，1.31(dd，J＝13.2，2.8Hz，1H)，1.25(s，3H)，1.11(m，1H)，0.93(d，J＝6.7Hz，3H)，0.90(d，J＝7Hz，3H)，0.85(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ＝179.2，137.9，120.0，76.3，73.3，52.0，51.3，46.5，44.7，39.1，36.9，35.3，33.1，26.4，25.0，19.3，18.0，17.9，17.5，16.4，15.6.
HRMS-EI：m/z C21H34O4[M]+计算值：350.24516；实测值：350.24535。
实施例三：式5所示化合物(13β-羟基松香烷-7(8)-烯-14-酮-18-羧酸甲酯)的制备
方法一：将式4所示化合物(46g，0.131mol)溶于500ml四氯化碳中，加入二苯联硒(45.5g，0.144mol)和2.2M叔丁基过氧化氢的二氯甲烷溶液(143ml，0.314mol)，Ar气保护反应体系，回流搅拌2小时后，加入50ml亚硫酸氢钠饱和水溶液淬灭反应，减压旋干其中大部分溶剂后，加入EtOAc萃取，合并有机层，清水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离，得到式5所示化合物(无色油状物，34.4g)，收率75％。
方法二：将式4所示化合物(29.2g，0.083mol)置于1L的三口瓶中，抽真空后氩气保护反应体系，加入二甲基亚砜(5.9ml，0.083mol)和30ml二氯甲烷，冰水浴冷却反应体系，加入三乙胺(12ml，0.083mol)和三氧化硫吡啶复合物(13.3g，0.083mol)，反应2小时后，加入150ml乙酸乙酯和80ml饱和食盐水萃取，合并有机层，用清水、5％的盐酸、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离，得到式5所述化合物(无色油状物，26.1g)，收率90％。
[α]24 D+55.8(c 0.9，CHCl3)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝6.98(s，1H)，3.63(s，3H)，2.29(m，1H)，2.05(m，1H)，2.01(m，2H)，1.88(m，1H)，1.80(m，1H)，1.85(m，1H)，1.79(m，1H)，1.68(m，1H)，1.65(m，2H)，1.57(m，2H)，1.29(dd，J＝11.6，5.1Hz，1H)，1.23(s，3H)，1.13(m，1H)，0.88(d，J＝6.7Hz，3H)，0.77(d，J＝6.7Hz，3H)，0.74(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ＝204.2，178.5，137.9，135.2，77.6，52.0，50.9，46.1，44.1，37.6，37.0，35.5，34.8，31.4，26.4，18.9，17.8，16.6，16.5，16.1，13.5.
HRMS(FAB)m/z C21H32O4Na计算值，371.2198；实测值，371.2192。
实施例四：式6所示化合物(14-羟基松香烷-8，11，13-三烯-18-羧酸甲酯)的制备
将式5所示化合物(50g，0.144mol)溶于500ml甲苯中，加入对甲苯磺酸(21.8g，0.115mol)，加热回流搅拌15小时，直接蒸干溶剂，硅胶柱层析过柱分离，得式6所示化合物(无色油状物，40.6g，0.123mol)，收率85.6％。
[α]25 D+7.7(c 1.0，CHCl3)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，4.62(s，1H)，3.66(s，3H)，3.13(sept，J＝6.8Hz，1H)，2.75(dd，J＝16.5，6.9Hz，1H)，2.65(m，1H)，2.28(d，J＝12.2Hz，1H)，2.22(dd，J＝12.7，1.9Hz，1H)，1.82-1.62(m，5H)，1.56-1.43(m，2H)，1.28(s，3H)，1.24(d，J＝3.7Hz，6H)，1.21(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ＝179.1，150.2，148.3，130.2，123.3，120.6，116.2，51.9，47.6，44.2，38.1，36.9，36.6，26.8，25.0，23.9，22.7，22.5，21.0，18.6，16.5.
EI MS(70eV，m/z)：330(M+)，255(100％)。
实施例五：式7所示化合物(14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-18-羧酸甲酯)的制备
将式6所示化合物(200g，0.578mol)溶于1L丙酮中，加入碳酸钾(96g，0.693mol)和硫酸二甲酯(54.7ml，0.578mol)，室温反应24h，过滤，减压旋干其中大部分溶剂后，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，合并有机层，清水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离，得到式7所示化合物(白色固体，206g)，收率99％。
mp：84-86℃；[α]20 D+44(c 0.19，CHCl3)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.67(s，3H)，3.28(sept，J＝6.8Hz，1H)，2.96(dd，J＝6.4，17.6Hz，1H)，2.78(m，1H)，2.27(d，J＝12.4Hz，1H)，2.21(dd，J＝10.7，1.7Hz，1H)，1.82-1.62(m，5H)，1.56-1.43(m，2H)，1.28(s，3H)，1.22(d，J＝3.7Hz，6H)，1.20(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ＝179.1，154.8，148.5，138.0，128.4，123.7，120.2，60.4，51.8，47.5，44.6，38.1，37.1，36.5，26.0，25.1，24.5，23.9，23.8，21.2，18.5，16.4.
EI MS(70eV，m/z)：344(M+)，269(100％)。
实施例六：式8所示化合物(14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-18-羧酸)的制备
将式7所示化合物(150g，0.417mol)溶于500ml乙二醇中，加入氢氧化钾(23.3g，0.417mol)和蒸馏水(50ml)，加热到80℃左右搅拌过夜，反应体系倒入大量冰水中，加入稀盐酸调节PH为6-7，此时析出大量白色固体，过滤固体，水洗，干燥，得式8所示化合物(白色固体，140g)，收率为97％。
mp：162-164℃；[α]24 D+57.6(c 0.59，CHCl3)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.30(sept，J＝6.8Hz，1H)，3.00(dd，J＝6.0，5.4Hz，1H)，2.82(m，1H)，2.35-2.20(m，2H)，1.80-1.60(m，5H)，1.56-1.43(m，2H)，1.31(s，3H)，1.24(d，J＝3.7Hz，6H)，1.22(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ＝185.3，154.7，148.4，138.1，128.5，123.7，120.3，60.4，47.4，44.3，38.0，37.0，36.7，26.0，25.1，24.5，24.0，23.9，21.3，18.6，16.2
EI MS(70eV，m/z)：330(M+)，315(100％)，269(92％)，227(72％)。
实施例七：式9所示化合物(18-去甲基-14-甲氧基松香烷-4(19)，8，11，13-四烯)的制备
将式8所示化合物(50g，0.145mol)溶于四氢呋喃(500ml)中，加入草酰氯(12.7ml，0.145mol)和催化量的DMF(0.2ml)，室温搅拌2小时后，减压旋干溶剂，得棕黄色固体(酰氯中间体)。将此固体溶于500ml无水甲苯中，加入1-羟基-2(1H)-吡啶硫酮钠盐(25.7g，0.174mol)和4-二甲氨基吡啶(1.77g，0.0145mol)，Ar气保护反应体系，回流搅拌3小时后，过滤掉固体，减压旋干溶剂得棕黑色固体(硫醚中间体)。将此棕黑色固体溶于300ml二氯甲烷中，冷却至-78摄氏度，加入70％的间氯过氧苯甲酸(35.6g，0.145mol)，反应1小时后，升至室温反应，加入500ml甲苯，继续升温至回流状态，反应过夜，加入50ml饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，减压旋干大部分溶剂后，加入二氯甲烷萃取，合并有机层，清水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离，得到式9所示化合物(白色固体，31.7g)，收率77％。
mp：72-74℃；[α]24 D+218(c 0.28，CHCl3)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.07(s，2H)，4.86(d，J＝1.5Hz，1H)，4.62(d，J＝1.5Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.32(sept，J＝14.1，1H)，3.10(dd，J＝7.2，7.8Hz，1H)，2.73(m，1H)，2.40(d，J＝10.5Hz，1H)，2.24(m，2H)，2.06(m，1H)，1.88(m，1H)，1.80-1.65(m，3H)，1.58(m，1H)，1.25(d，J＝2.7Hz，3H)，1.23(d，J＝3.0Hz，3H)，1.01(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ＝154.8，150.5，146.3，138.1，128.6，123.6，121.4，106.4，60.4，47.5，39.3，38.4，36.2，26.1，24.1，23.9，23.9，23.7，22.7，20.8
EI MS(70eV，m/z)：284(M+)，269(56％)，227(100％)。
实施例八：式10所示化合物(18，19-去二甲基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮)的制备
将式10所示化合物(100g，0.352mol)溶于600ml甲醇和600ml二氯甲烷中，降温至-78℃，通入臭氧反应3小时后，加入二甲硫醚(31ml，0.352mol)室温过夜，减压蒸掉所有溶剂，加入乙酸乙酯和食盐水萃取，合并有机层，清水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离，得到式10所示化合物(白色固体，80.5g)，收率80％。
mp：96-98℃；[α]24 D+153.9(c 0.725，CHCl3)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.30(sept，J＝27.3Hz，1H)，3.07(dd，J＝9，9Hz，1H)，2.69-2.55(m，2H)，2.42-2.37(m，3H)，2.14-2.00(m，3H)，1.92-1.70(m，2H)，1.22(d，J＝3Hz，3H)，1.20(d，J＝3Hz，3H)，1.04(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ＝212.3，155.0，144.5，138.8，128.4，123.9，120.9，60.4，55.0，42.3，40.8，37.1，26.1，23.8，23.8，23.6，23.0，22.5，16.9.
EI MS(70eV，m/z)：286(M+)，271(100％)。
实施例九：式11所示化合物(18，19-去二甲基-3-双(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮)的制备
向干燥的三颈瓶中加入2，6-二叔丁基-4-甲基-苯酚(63.6g，0.287mol)，抽真空后氩气保护反应体系，加入无水四氢呋喃300ml，再让其中加入1.6M正丁基锂的四氢呋喃溶液(185ml，0.293mol)，反应10分钟后加入式10所示化合物(35.9g，0.125mol)，反应5小时后，加入二硫化碳(37.8ml，0.625mol)，室温搅拌反应3-5小时候，加入碘甲烷(27.4ml，0.437mol)反应2小时，加入饱和食盐水50ml淬灭反应，减压蒸掉大部分溶剂，加入乙酸乙酯和食盐水萃取，合并有机层，清水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离，得到式11所示化合物(黄色固体，47.5g)，收率97.5％。
mp：124-126℃；[α]24 D+77.7(c 0.39，CHCl3)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.41(m，1H)，3.29(sept，J＝21.6Hz，1H)，3.09(dd，J＝4.8，4.8Hz，1H)，2.82-2.62(m，2H)，2.59(dd，J＝2.7，2.7Hz，1H)，2.47(m，1H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.30(m，1H)，1.94(m，1H)，1.71(m，1H)，1.22(d，J＝2.4Hz，3H)，1.19(d，J＝2.1Hz，3H)，1.10(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ＝200.9，154.9，144.3，143.9，139.2，138.8，128.6，123.9，121.1，60.5，55.8，39.9，37.0，29.6，26.0，23.8，23.8，23.6，23.3，18.0，17.7，17.3
EI MS(70eV，m/z)：390(M+)，375(100％)。
实施例十：式1所示化合物(雷酚内酯甲醚)的制备
向干燥的三颈瓶中加入三甲基碘化硫嗡(0.7g，0.0034mol)，抽真空后氩气保护反应体系，加入无水四氢呋喃50ml，在搅拌下加入1.6M正丁基锂的正己烷溶液(2.1ml，0.0034mol)，反应10min后加入式11所示化合物(1.11g，0.0028mol)，继续搅拌30分钟后加入HCl的甲醇溶液(50ml)，继续反应5小时后加入碳酸氢钠的饱和溶液(50ml)淬灭反应，减压蒸掉大部分溶剂，加入乙酸乙酯和食盐水萃取，合并有机层，清水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离，得到式1所示化合物(白色固体，0.61g)，收率65.7％。
mp：175-176℃；[α]25 D+40.3(c 0.37，CH2Cl2)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.12(s，2H)，4.79(m，2H)，3.73(s，3H)，3.30(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.15-2.85(m，2H)，2.80-1.60(m，7H)，1.23(d，J＝6.9Hz，3H)，1.22(d，J＝6.9Hz，3H)，1.03(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ＝174.1，163.0，155.4，144.1，139.2，128.0，124.9，124.1，120.2，70.4，60.5，41.1，36.4，32.7，26.1，23.9，23.8，22.7，22.2，19.7，18.2.
MS(EI)m/z(％)326([M]+，97)，311(100)。
Claims (7)
1.如下式11所示化合物18，19-去二甲基-3-双(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮：
2.权利要求1所述的式11所示化合物18，19-去二甲基-3-双(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮的制备方法，该方法包括如下步骤：
a、将式2所示化合物中的羧基进行甲酯化保护，得到式3所示化合物7(8)，13(14)-松香烷二烯-18-羧酸甲酯；
b、将式3所示化合物中的Δ13、14双键进行双羟化得到式4所示化合物13β，14β-二羟基松香烷-7(8)-烯-18-羧酸甲酯；
c、将式4所示化合物中的C-14β-羟基氧化得到式5所示化合物13β-羟基松香烷-7(8)-烯-14-酮-18-羧酸甲酯；
d、在酸的作用下，将式5所示化合物的C-13β-羟基脱水同时Δ7，8-烯重排至C环得式6所示化合物14-羟基松香烷-8，11，13-三烯-18-羧酸甲酯；
e、在碱的作用下，将式6所示化合物中的C-14-酚羟基进行甲醚保护得到式7所示化合物14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-18-羧酸甲酯；
f、将式7所示化合物中的C-18-酯基进行水解得到式8所示化合物14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-18-羧酸；
g、将式8所示化合物中的C18-羧基与草酰氯反应得到酰氯中间体，该酰氯中间体直接与1-羟基-2(1H)-吡啶硫酮钠盐反应重排得到硫醚中间体后，加入氧化剂氧化硫醚成亚砜后加热消除得到环外烯式9所示化合物18-去甲基-14-甲氧基松香烷-4(19)，8，11，13-四烯；
h、将式9所示化合物中的Δ4，18-烯双键氧化切断成C-4-酮羰基得到式10所示化合物18，19-去二甲基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮；
i、在碱的作用下，将式10所示化合物与二硫化碳作用，随后在碘甲烷的作用下得到式11所示化合物18，19-去二甲基-3-双(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮；
3.根据权利要求2所述的式11所示化合物的制备方法，其中，步骤b中所述的双羟化所采用的试剂包括高锰酸钾、四氧化锇、二水合锇酸钾、四氧化钌、苯甲酸银-碘复合试剂或AD-mixβ试剂；步骤c中所述的氧化所使用的氧化剂包括二水合重铬酸钠、重铬酸钾、三氧化铬、重铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、四氧化钌、二苯联硒-叔丁基过氧化氢复合试剂、铬酸二叔丁酯、双氧水、三氧化铬二吡啶盐或二甲基亚砜-三氧化硫吡啶复合试剂；步骤d中所述的酸包括硫酸、氯化锌、三氟化硼乙醚、二氯化钴、三氯化铈、对甲苯磺酸、氯化铝或氯化铁；步骤e中所述的碱为咪唑、三乙胺、吡啶、碳酸钾、NaH或KH；步骤g中所述的氧化剂包括双氧水、间氯过氧苯甲酸、过硫酸氢钾、Oxone、高锰酸钾、三氧化铬、次氯酸钠、过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧化苯二甲酸镁盐、二甲基双环氧乙烷、次氯酸叔丁基盐、次氯酸钙、二氧化锰、N-氧代-N-甲基吗啉、溴酸钠、N-氧代-2，2，6，6-四甲基哌啶或过钌酸四正丁基铵盐；步骤h中所述的氧化所使用的氧化剂包括高锰酸钾、三氯化钌高碘酸钠复合试剂、高锰酸钾高碘酸钠复合试剂、四氧化锇高碘酸钠复合试剂、锇酸钾高碘酸钠复合试剂、臭氧或四醋酸铅；步骤i中所述的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、氢化钠、氢化钙、氢化钾、甲基锂、甲醇钠、2，6-二叔丁基-4-甲基-苯氧基锂、六甲基二硅基胺基锂或六甲基二硅基胺基钠。
4.权利要求1所述的式11所示化合物在制备式1所示化合物雷酚内酯甲醚中的用途。
5.根据权利要求4所述的式11所示化合物在制备式1所示化合物雷酚内酯甲醚中的用途，其特征在于，式11所示化合物通过如下方法制备雷酚内酯甲醚：三甲基碘化硫嗡在碱的作用下生成二甲基亚甲基锍后，直接与式11所示化合物进行叶立德反应得到环氧中间体，该环氧中间体不经过分离纯化直接与盐酸的甲醇溶液反应得到式1所示化合物
6.根据权利要求5所述的式11所示化合物在制备式1所示化合物雷酚内酯甲醚中的用途，其中，所述的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、氢化钠、氢化钙、氢化钾、甲基锂或甲醇钠。
7.如下式10所示化合物18，19-去二甲基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮：
式10。
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