CN102286065A - 新型松香烷型二萜衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如通式(I)所示的松香烷型二萜衍生物、其制备方法以及其在制备用于治疗肿瘤，特别是生殖系统肿瘤的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一类类似于天然产物雷公藤内酯醇的新型松香烷型二萜衍生物、其制备方法以及其在制备用于治疗肿瘤，特别是生殖系统肿瘤的药物中的应用。
背景技术
雷公藤，俗名断肠草，系卫矛科(Celastraceae)雷公藤属木质藤本植物，是我国具有的资源比较丰富的一种植物。雷公藤属(Tripterygium)植物有四种，即雷公藤(Tripterygium wilfordiiHook f.)、昆明山海棠(Tripterygium hypoglaucum Levl.Hutch)、东北雷公藤(黑蔓)(Tripterygiumregelii Sprague et Takeda)和苍山雷公藤(Tripterygium forretii Dicls)，在我国均有分布。雷公藤最早收载于《神龙本草经》，其主要化学成分有二萜、三萜、倍半萜、生物碱等，至今已从雷公藤属植物中分离出化合物近200种。近二十年来的研究表明它具有抗肿瘤、抗炎、免疫抑制、抗生育、抗菌等多种活性。
雷公藤植物在民间用于治疗肿瘤已有多年历史，其中活性成分之一是雷公藤内酯醇。雷公藤内酯醇除了已得到广泛的抗肿瘤作用研究外，还曾经进入临床试验，用于治疗白血病，但雷公藤内酯醇较大的毒副作用，过于狭窄的治疗窗口，限制了其在临床中应用。以往对雷公藤内酯醇的结构改造大多局限在水溶性基团的引进上，主体结构上并无根本性改动。当这类前药进入体内后，通过水解或代谢后仍然转变为雷公藤内酯醇在体内发挥药效作用，这就决定了它们不可能从根本上改善雷公藤内酯醇的毒副作用。
而雷酚内酯甲醚是雷公藤属植物中分离出的另一种具有相似骨架和类似活性的化合物，在对雷公藤根皮中二萜成分含量研究中发现，其含量远高于雷公藤内酯醇。本申请的申请人先前已经提交了雷酚内酯甲醚的合成方法的专利申请(申请号：CN 200910200582.7)，该方法能经济、迅速并且高产率地合成出雷酚内酯甲醚，这使得在进一步的生产与应用中能有源源不绝的原料来源，因此从雷酚内酯甲醚出发制备衍生物比其他从雷公藤内酯醇出发的衍生物具有更实用的开发前景。
发明内容
本发明的重点在于根据天然产物雷公藤内酯醇的三个环氧以及五元不饱和内酯环的独特的结构特点和药理活性数据，首次从雷酚内酯甲醚出发，设计并获得了含有顺式A/B环或者五元不饱和内酰胺环等结构新颖的松香烷型二萜衍生物，并且提供了该类松香烷型二萜衍生物的制备方法。体外生殖系统肿瘤抑制实验表明该类松香烷型二萜衍生物具有良好的抗癌活性，能有效地抑制生殖系统肿瘤细胞的增殖。
本发明的一个目的是提供一类新型松香烷型二萜衍生物。
本发明的另一目的在于提供一种该类松香烷型二萜衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供该类松香烷型二萜衍生物在制备用于治疗肿瘤，特别是生殖系统肿瘤的药物中的应用。
本发明的又一目的在于提供一种治疗肿瘤的药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的根据本发明的新型松香烷型二萜衍生物和药学上可接受的常规辅料。
根据本发明的一个方面，提供了以下通式(I)所示的松香烷型二萜衍生物：
通式(I)中，
W表示O或者NH；
C9和C11之间的
表示双键或单键；
Z表示羟基、卤素、C1-10优选C1-6烷氧基、C1-10优选C1-6烷胺基、氨基、巯基、C1-10优选C1-6烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6；或者Z为氧代基团；
且，当C9和C11以单键相连并且同时W表示O时，C5位上的氢为α或者β(S或R)构型，X和Y一起形成环氧或者X只表示β构型的羟基而Y表示羟基、卤素、C1-10优选C1-6烷氧基、C1-10优选C1-6烷胺基、氨基、巯基、C1-10优选C1-6烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6；且当C5位上的氢为α构型时，X和Y不能一起形成环氧；
或者，当C9和C11以单键相连并且同时W表示NH时，C5位上的氢为α构型，X和Y一起形成环氧或者X只表示β构型的羟基而Y表示羟基、卤素、C1-10优选C1-6烷氧基、C1-10优选C1-6烷胺基、氨基、巯基、C1-10优选C1-6烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6；
或者，当C9和C11以双键相连并且同时W表示O时，C5位上的氢为α构型或者β构型，X不存在，Y为氢；且当C5位上的氢为α构型时，Z不为氧代基团；
或者，当C9和C11以双键相连并且同时W表示NH时，C5位上的氢为α构型，X不存在，Y为氢。
优选地，根据本发明的新型松香烷型二萜衍生物为具有以下通式(II)所示结构的化合物：
其中，
各自独立地代表或者
Z表示α或β(S或R)构型的羟基、卤素、C1-10优选C1-6烷氧基、C1-10优选C1-6烷胺基、氨基、巯基、C1-10优选C1-6烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6，或者Z为氧代基团；或者
为具有以下通式(III)所示结构的化合物：
其中，
和Z的定义与通式(II)中相同；或者
为具有以下通式(IV)所示结构的化合物：
其中，
和Z的定义与通式(II)中相同；或者
为具有以下通式(V)所示结构的化合物：
其中，
和Z的定义与通式(II)中相同；或者
为具有以下通式(VI)所示结构的化合物：
其中，
和Z的定义与通式(II)中相同；或者
为具有以下通式(VII)所示结构的化合物：
其中，
的定义与通式(II)中相同；Y为羟基、卤素、C1-10优选C1-6烷氧基、C1-10优选C1-6烷胺基、氨基、巯基、C1-10优选C1-6烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6；或者
为具有以下通式(VIII)所示结构的化合物：
其中，
的定义与通式(II)中相同；Z1表示α或β(S或R)构型的羟基、卤素、C1-10优选C1-6烷氧基、C1-10优选C1-6烷胺基、氨基、巯基、C1-10优选C1-6烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6。
更优选地，根据本发明的新型松香烷型二萜衍生物选自以下化合物组合：
(a)(5S，7S，8R，10S，12R，13R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8，12，13-双-β-环氧-5β-雷公藤内酯酮(1)
(b)(5S，7S，8R，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(2)
(c)(5S，7S，8S，10S，12S，13R，14R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-5β-雷公藤内酯醇(3)
(d)(5R，7S，8S，9R，10S，11R，12R，13R)-7，8，12，13-双-β-环氧-9，11-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(4)
(e)(5R，7S，8S，9R，10S，11R，12S，13S)-7，8-β-环氧-9，11，12，13-双-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(5)
(f)(5S，7R，8S，10S，12R，13R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-α-环氧-12，13-β-环氧-5β-雷公藤内酯酮(6)
(g)(5S，7R，8S，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8，12，13-双-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(7)
(h)(5R，7S，8R，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酰胺酮(8)
(i)(5S，7S，8S，9S，10S，11S，12S，13S)-7，8，9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酰胺酮(9)
(j)(5R，7S，8S，10S，12S，13R，14R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酯醇(10)
(k)(5R，7S，8S，10S，12S，13R，14S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-表雷公藤内酯醇(11)
(l)(5S，7S，8S，9S，10S，11S，12S，13S)-9，11-脱氧-9β，11β-双羟基-7，8-β-环氧-12，1-α-环氧-雷公藤内酯酮(12)
本发明的雷公藤二萜衍生物的合成方法概括如下：
通式(II)化合物合成方法：
例如，如反应流程式(A)所示，以雷酚内酯甲醚(13)为起始物，将其A/B环异构化，得到5β-雷酚内酯甲醚(14)，氧化其卞位C7生成7-β-羟基-5β-雷酚内酯甲醚(15)，然后用醋酸酐保护7β羟基得到_-β-乙酰氧基-5β-雷酚内酯甲醚(16)；进一步在三溴化硼的作用下，同时脱去甲醚和乙酰基，生成化合物7-β-羟基-5β-雷酚内酯(17)；然后在高碘酸钠的作用下生成9，11，12，13-脱氧-9(11)，12(13)-二烯-5β-雷公藤内酯酮(18)；一方面，在溶剂甲醇中，通过双氧水的氧化作用，氧化Δ12，13双键生成化合物(5S，7S，8R，10S，12R，13R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8，12，13-双-β-环氧-5β-雷公藤内酯酮(1)；另一方面，在溶剂苯中，在叔丁醇过氧化氢的作用下，氧化Δ12，13双键生成化合物(5S，7S，8R，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(2)。将化合物1和2分别还原得到化合物(33)(化合物(33)为多个异构体的混合物)，将其与三氟甲磺酸酐反应得到化合物(34)(化合物(34)为多个异构体的混合物，其中OTf表示三氟甲磺酸酯基)。在碱性条件下，用试剂R1-Z2与化合物(34)进行亲核取代反应即可得到通式(IX)所示的化合物，其中，R1表示氢、钠、钾或锂，而Z2表示卤素、C1-10优选C1-6烷氧基、C1-10优选C1-6烷胺基、氨基、巯基、C1-10优选C1-6烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6。
各自独立地代表
或者
反应流程式(A)
通式(III)化合物合成方法：
例如，如反应流程式(B)所示，以7-β-羟基-5β-雷酚内酯甲醚(15)为原料，在氧化剂的作用下生成化合物7-酮-5β-雷酚内酯甲醚(19)，进而在在三溴化硼的作用下，脱去甲醚生成化合物7-酮-5β-雷酚内酯(20)，然后在硼氢化钠的作用下，生成7-α-羟基-5β-雷酚内酯(21)。进一步以7-α-羟基-5β-雷酚内酯(21)为原料，在高碘酸钠的作用下生成化合物9，11，12，13-脱氧-9(11)，12(13)-二烯-7，8-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(22)，然后在双氧水的作用下，生成化合物(5S，7R，8S，10S，12R，13R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-α-环氧-12，13-β-环氧-5β-雷公藤内酯酮(6)和化合物(5S，7R，8S，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8，12，13-双-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(7)，将化合物(6)和(7)分别还原得到化合物(35)(化合物(35)为多个异构体的混合物)，将其与三氟甲磺酸酐反应得到化合物(36)(化合物(36)为多个异构体的混合物，其中OTf表示三氟甲磺酸酯基)。在碱性条件下，用试剂R1-Z2与化合物(36)进行亲核取代反应即可得到通式(X)所示的化合物，其中，R1表示氢、钠、钾或锂，而Z2表示卤素、C1-10优选C1-6烷氧基、C1-10优选C1-6烷胺基、氨基、巯基、C1-10优选C1-6烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6。
各自独立地代表
或者
反应流程式(B)
通式(IV)化合物合成方法：
例如，如反应流程式(C)所示，将化合物(1)和(2)分别用间氯过氧苯甲酸进行环氧化，即得到化合物(5R，7S，8S，9R，10S，11R，12R，13R)-7，8，12，13-双-β-环氧-9，11-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(4)和(5R，7S，8S，9R，10S，11R，12S，13S)-7，8-β-环氧-9，11，12，13-双-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(5)。将化合物(4)和(5)分别还原得到化合物(37)(化合物(37)为多个异构体的混合物)，将其与三氟甲磺酸酐反应得到化合物(38)(化合物(38)为多个异构体的混合物，其中OTf表示三氟甲磺酸酯基)。在碱性条件下，用试剂R1-Z2与化合物(38)进行亲核取代反应即可得到通式(XI)所示的化合物，其中，R1表示氢、钠、钾或锂，而Z2表示卤素、C1-10优选C1-6烷氧基、C1-10优选C1-6烷胺基、氨基、巯基、C1-10优选C1-6烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6。
各自独立地代表
或者
反应流程式(C)
通式(V)化合物合成方法：
例如，如反应流程式(D)所示，以雷酚内酯甲醚(13)为起始物，在氯化铵-氨缓冲水溶液的作用下，生成雷酚内酰胺甲醚(23)和5β-雷酚内酯甲醚(14)。然后以雷酚内酰胺甲醚(23)为原料，在氧化剂的作用下生成7-酮-雷酚内酰胺甲醚(24)，然后在三溴化硼的作用下，脱去甲醚而得到7-酮-雷酚内酰胺(25)。进一步以7-酮-雷酚内酰胺(25)为原料，在硼氢化钠的作用下，生成7-β-羟基-雷酚内酰胺(26)，然后经过高碘酸钠的氧化作用，生成化合物9，11，12，13-脱氧-9(11)，12(13)-二烯-雷公藤内酰胺酮(27)，再在双氧水的作用下，氧化Δ12，13双键得到(5R，7S，8R，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酰胺酮(8)。将化合物(8)还原得到化合物(39)(化合物(39)为一对异构体的混合物)，将其与三氟甲磺酸酐反应得到化合物40(化合物40为一对异构体的混合物，其中OTf表示三氟甲磺酸酯基)。在碱性条件下，用试剂R1-Z2与化合物40进行亲核取代反应即可得到通式(XII)所示的化合物，其中，R1表示氢、钠、钾或锂，而Z2表示卤素、C1-10优选C1-6烷氧基、C1-10优选C1-6烷胺基、氨基、巯基、C1-10优选C1-6烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6。代表
或者
反应流程式(D)
通式(VI)化合物合成方法：
例如，如反应流程式(E)所示，将化合物(8)在环氧化试剂的氧化作用下，生成产物(5S，7S，8S，9S，10S，11S，12S，13S)-7，8，9，11-双-β-环氧-12，1-α-环氧-雷公藤内酰胺酮(9)。将化合物(9)还原得到化合物(41)(化合物(41)为一对异构体的混合物)，将其与三氟甲磺酸酐反应得到化合物(42)(化合物(42)为一对异构体的混合物，其中OTf表示三氟甲磺酸酯基)。在碱性条件下，用试剂R1-Z2与化合物(42)进行亲核取代反应即可得到通式(XIII)所示的化合物，其中，R1表示氢、钠、钾或锂，而Z2表示卤素、C1-10优选C1-6烷氧基、C1-10优选C1-6烷胺基、氨基、巯基、C1-10优选C1-6烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6。
代表
或者
反应流程式(E)
通式(VII)化合物合成方法：
例如，如反应流程式(F)所示，以雷酚内酯甲醚(13)为起始物，在三氧化铬的氧化下，得到7-酮-雷酚内酯甲醚(28)，然后在三溴化硼的作用下，脱去甲醚而得到7-酮-雷酚内酯(29)。进一步以7-酮-雷酚内酯(29)为原料，在硼氢化钠的作用下，生成7-β-羟基-雷酚内酯(30)，然后经过高碘酸钠的氧化作用，生成化合物9，11，12，13-脱氧-9(11)，12(13)-二烯-雷公藤内酯酮(31)，再在双氧水的作用下，氧化Δ12，13双键得到9，11-脱氧-Δ9，11-烯-雷公藤内酯酮(32)。在双羟化试剂的氧化作用下，将9，11-脱氧-Δ9，11-烯-雷公藤内酯酮(32)中C9和C11之间的双键进行双羟化生成化合物(5S，7S，8S，9S，10S，11S，12S，13S)-9，11-脱氧-9β，11β-双羟基-7，8-β-环氧-12，1-α-环氧-雷公藤内酯酮(12)，将其C12位的羟基与甲磺酰氯(MsCl)反应得到化合物(43)，其中Ms表示甲磺酰基。在碱性条件下，用试剂R1-Y1与化合物(43)进行亲核取代反应即可得到通式(XIV)所示的化合物，其中，R1表示氢、钠、钾或锂，而Y1表示卤素、C1-10优选C1-6烷氧基、C1-10优选C1-6的烷胺基、氨基、巯基、C1-10优选C1-6烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6。
代表
或者
反应流程式(F)
通式(VIII)化合物合成方法：
例如，如反应流程式(G)所示，将化合物(32)还原得到一对异构体(5R，7S，8S，10S，12S，13R，14R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酯醇(10)和(5R，7S，8S，10S，12S，13R，14S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-表雷公藤内酯醇(11)，将化合物(10)和(11)分别与三氟甲磺酸酐反应得到化合物(44)(化合物(44)为一对异构体的混合物，其中OTf表示三氟甲磺酸酯基)。在碱性条件下，用试剂R1-Z2与化合物(44)进行亲核取代反应即可得到通式(XV)所示的化合物，其中，R1表示氢、钠、钾或锂，而Z2表示卤素、C1-10优选C1-6烷氧基、C1-10优选C1-6烷胺基、氨基、巯基、C1-10优选C1-6烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6。
代表
或者
反应流程式(G)
上述制备方法中，所用的氧化剂可以选自二水合重铬酸钠、重铬酸钾、三氧化铬、重铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、四氧化钌、硝酸铈铵、Collins试剂(三氧化铬二吡啶盐)等；还原反应中可用的还原剂选自硼氢化钠和硼氢化钾等；环氧化试剂可以选自双氧水(H2O2)、间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过硫酸氢钾(KHSO5)、过氧三氟乙酸(CF3CO3H)、过氧叔丁醇；双羟化试剂可以选自高锰酸钾(KMnO4)、四氧化锇(OsO4)、二水合锇酸钾(K2OsO4.(H2O)2)、四氧化钌(RuO4)；所述碱性条件使用的碱可以选自咪唑、三乙胺、吡啶、碳酸钾、NaH或KH等。
在上述制备方法中所使用的氧化剂、还原剂、环氧化试剂、双羟化试剂、保护试剂、甲磺酰化试剂等均为示例性的，不构成对本发明的限制。本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的实质和精神的范围内，结合本领域中的基本常识，可以对上述试剂进行修改或替换。
体外肿瘤抑制实验结果表明，根据本发明的通式(I)的本发明的松香烷型二萜衍生物具有良好的抗癌活性，能有效地抑制卵巢癌和前列腺癌细胞的增殖。
因此，本发明还提供了该类松香烷型二萜衍生物制备用于治疗肿瘤，特别是生殖系统肿瘤的药物中的应用。
本发明提供了一种治疗肿瘤的药物组合物，其包含治疗有效量的根据本发明的新型松香烷型二萜衍生物和药学上可接受的常规辅料。
本说明书中所用的术语具有如下意义。
“烷氧基”可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等，优选甲氧基和乙氧基。
“烷胺基”可为甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、仲丁胺基、叔丁胺基、戊胺基、异戊胺基、叔戊胺基、叔戊胺基、新戊胺基等烷基伯胺基，或二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、二异丁胺基等烷基仲胺基，优选为甲胺基、乙胺基、二甲胺基和二乙胺基。
“烷巯基”可为甲巯基、乙巯基、丙巯基、异丙巯基、丁巯基、异丁巯基、仲丁巯基、叔丁巯基、戊巯基、异戊巯基、叔戊巯基、新戊巯基、2-甲基丁巯基、1，2-二甲基丙巯基、1-乙基丙巯基、己巯基等，优选甲巯基和乙巯基。
有益效果
本发明提供了一类新型的松香烷型二萜衍生物，其能有效抑制卵巢和前列腺肿瘤的增殖。体外药效结果显示：(5R，7S，8R，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酰胺酮(8)和(5S，7S，8S，9S，10S，11S，12S，13S)-7，8，9，11-双-β-环氧-12，1-α-环氧-雷公藤内酰胺酮(9)虽然将以往认为是活性必需基团的五元不饱和内酯环替换为五元不饱和内酰胺环；而(5R，7S，8S，10S，12S，13R，14R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酯醇(10)却将以往认为是活性必需基团的9，11-β-环氧改造为9，11-烯双键，却依然表现出了非常强的体外抗肿瘤作用。
具体实施方式
下面结合实例对本发明进行进一步阐述，但这些实施例不能理解为是对本发明的限制，本发明的保护范围仅由权利要求书决定。
制备实施例
所用仪器及主要实验材料如下：
Fisher-Johns显微熔点仪，JASCODIP-181旋光仪，BrukerAM-400型和Varian Mercuryplus-400型核磁共振仪，MAT-711和MAT-95型质谱仪，H及200-300目柱层析用硅胶(青岛海洋化工厂)，HSGF254TLC板(烟台市化工研究院)。
起始原料：雷酚内酯甲醚(即化合物(13))用如中国专利申请CN 200910200582.7中描述的方法制备。
制备实施例1雷酚内酰胺甲醚(23)和5β-雷酚内酯甲醚(14)
将化合物(13)(6g，18.4mmol)放入封管中，加入100mL的浓氨水和30mg氯化铵，在60℃下反应10小时，加入EtOAc萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶2)，得到白色固体雷酚内酰胺甲醚(23)(1.8g)和白色固体5β-雷酚内酯甲醚(14)(4g)，收率分别为30％和66.6％。
雷酚内酰胺甲醚(23)：mp 215-217℃；(c 0.450，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(brs，1H)，3.93(s，2H)，3.73(s，3H)，3.30(sept，J＝3.3Hz，1H)，3.09-2.86(m，2H)，2.65(d，J＝13.5Hz，1H)，2.55-1.64(m，6H)，1.23(d，J＝3.3Hz，3H)，1.21(d，J＝2.7Hz，3H)，1.01(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ175.2，155.3，155.3，144.7，138.9，130.1，128.2，123.9，120.2，60.5，46.7，41.2，36.4，32.8，26.1，23.9，23.8，22.8，22.1，20.0，18.2；LRMS(EI，70eV)m/z(％)325(M+，85)，310(100)；HRMS(EI)C21H27NO2(M+)计算值：325.2042，实测值：325.2046.
5β-雷酚内酯甲醚(14)：mp 176-178℃；
(c 0.505，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.10(s，2H)，4.89(d，J＝17.7Hz，1H)，4.70(d，J＝17.7Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.27(sept，J＝3.6Hz，1H)，2.85-2.65(m，2H)，2.51(d，J＝7.2Hz，1H)，2.30-2.00(m，4H)，1.82-1.70(m，2H)，1.32(s，3H)，1.21(d，J＝3.6Hz，3H)，1.19(d，J＝3.6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.6，162.9，154.1，141.0，138.1，128.6，125.9，124.1，122.5，70.5，60.2，41.1，36.3，34.0，28.5，23.5，23.4，22.3，21.8，19.2，17.4；LRMS(EI，70eV)m/z(％)326(M+，100)，311(80)。
制备实施例27-酮-雷酚内酰胺甲醚(24)
将三氧化铬(36mg，0.36mmol)溶于2mL醋酸和0.2mL的水中，分两次将此溶液加入到化合物(23)(30mg，0.09mmol)的醋酸溶液(1mL)中，室温搅拌反应4小时后，加入CHCl3和饱和食盐水，萃取分层，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：丙酮∶环己烷＝1∶3)，得到白色固体7-酮-雷酚内酰胺甲醚(24)(10.9mg)，收率为35％。
7-酮-雷酚内酰胺甲醚(24)：
(c 1.1，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.47(d，J＝6.3Hz，1H)，7.22(d，J＝6.3Hz，1H)，6.44(brs，1H)，3.91(s，2H)，3.83(s，3H)，3.41(sept，J＝5.1Hz，1H)，3.12(d，J＝10.5Hz，1H)，2.86-2.35(m，5H)，1.83(m，1H)，1.26(d，J＝5.1Hz，3H)，1.21(d，J＝5.1Hz，3H)，1.11(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ195.9，174.3，158.3，152.4，151.4，141.8，131.9，131.0，125.0，118.9，62.7，46.4，40.0，38.4，36.7，32.1，25.9，23.8，23.2，21.4，17.8；LRMS(EI，70eV)m/z(％)339(M+，45)，324(100)。
制备实施例37-酮-雷酚内酰胺(25)
将化合物(24)(72mg，0.212mmol)溶于2mL二氯甲烷中，冷却至-78℃，向其中缓慢滴加BBr3(0.03mL，0.318mmol)，反应2小时后加入饱和NaHCO3溶液，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：丙酮∶环己烷＝1∶3)，得到白色固体7-酮-雷酚内酰胺(25)(63.5mg)，收率为92％。
7-酮-雷酚内酰胺(25)：mp 254-256℃；
(c 0.135，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.09(s，1H)，7.41(d，J＝6.0Hz，1H)，7.35-7.18(br，1H)，6.89(d，J＝6.3Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.33(sept，J＝5.7Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.82-2.32(m，5H)，1.78(m，1H)，1.24(d，J＝5.7Hz，3H)，1.22(d，J＝5.1Hz，3H)，1.11(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ203.1，174.7，161.6，152.0，149.9，135.6，133.5，131.3，114.8，113.5，46.6，40.5，36.9，36.5，31.7，26.1，22.2，22.1，21.5，17.8；LRMS(EI，70eV)m/z(％)325(M+，52)，310(100)。
制备实施例47-β-羟基-雷酚内酰胺(26)
将化合物(25)(100mg，0.307mmol)溶于2mL甲醇中，向其中加入NaBH4(9.3mg，0.246mmol)，反应0.5小时后加入饱和NH4Cl溶液，CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：丙酮∶环己烷＝1∶3)，得到白色固体7-β-羟基-雷酚内酰胺(26)(91.3mg)，收率为91％。
7-β-羟基-雷酚内酰胺(26)：mp 219-221℃；
(c 0.11，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.73(s，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，5.19(m，1H)，4.65(d，J＝8.4Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.31(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.73(d，J＝13.5Hz，1H)，2.42-1.52(m，6H)，1.25(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ175.5，154.5，154.4，143.8，133.7，130.7，125.7，121.6，115.4，69.1，47.0，40.5，36.5，32.7，30.5，26.4，22.8，22.6，22.5，17.9.LRMS(EI，70eV)m/z(％)327(M+，1)，309(60)，294(70)，252(100)。
制备实施例59，11，12，13-脱氧-9(11)，12(13)-二烯-雷公藤内酰胺酮(27)
将化合物(26)(30mg，0.092mmol)溶于1mL甲醇中，0℃下向其中加入溶有NaIO4(21.6mg，0.10mol)的蒸馏水(1mL)，反应0.5小时后加入饱和食盐水，CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：丙酮∶环己烷＝1∶3)，得到白色固体9，11，12，13-脱氧-9(11)，12(13)-二烯-雷公藤内酰胺酮(27)(25.4mg)，收率为85％。
9，11，12，13-脱氧-9(11)，12(13)-二烯-雷公藤内酰胺酮(27)：mp 214-216℃；
(c 0.4，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.97(d，J＝6.6Hz，1H)，6.77(brs，1H)，6.41(d，J＝6.6Hz，1H)，4.07(d，J＝5.7Hz，1H)，3.83(s，2H)，2.92(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.60-1.56(m，7H)，1.13(s，3H)，1.09(d，J＝6.9Hz，3H)，1.07(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ194.4，174.6，152.5，151.2，141.9，135.2，130.6，120.7，67.2，57.2，46.5，44.0，38.3，33.0，26.1，24.6，21.6，21.4，17.5，16.6；LRMS(EI，70eV)m/z(％)325(M+，60)，310(100)；HRMS(EI)C20H23NO3(M+)计算值：325.1678，实测值：325.1678。
制备实施例6(5R，7S，8R，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，1-α-环氧-雷公藤内酰胺酮(8)
将化合物(27)(30mg，0.092mmol)溶于2mL甲醇中，向其中加入K2CO3(25.4mg，0.184mmol)和30％的双氧水(0.12mL)，在60℃下反应0.5小时后加入饱和食盐水，CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱粗分离(洗脱剂：丙酮∶环己烷＝1∶3)，进一步用C18为填料的半制备液相分离(甲醇∶水＝1∶1)得到白色固体(5R，7S，8R，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，1-α-环氧-雷公藤内酰胺酮(8)(12.5mg)，收率为40％。
(5R，7S，8R，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酰胺酮(8)：
(c 0.18，CH3OH)；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ6.50(d，J＝3.9Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.87(d，J＝5.7Hz，1H)，3.83(d，J＝4.5Hz，1H)，2.55-1.92(m，7H)，1.65(m，1H)，1.08(s，3H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ201.6，177.0，156.2，149.0，131.2，125.0，65.4，63.7，58.8，56.2，48.4，43.2，39.5，35.2，28.0，25.6，19.2，19.0，17.9，16.8；LRMS(EI，70eV)m/z(％)341(M+，20)，242(100)；HRMS(EI)C20H23NO4(M+)计算值：341.1627，实测值：341.1625。
制备实施例7(5S，7S，8S，9S，10S，11S，12S，13S)-7，8，9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酰胺酮(9)
将化合物(8)(30mg，0.088mmol)溶于2mL二氯甲烷和1mL去离子水中，向其中加入70％的间氯过氧苯甲酸(108mg，0.44mmol)和Na2CO3(37mg，0.352mmol)，反应10小时后加入饱和食盐水，CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：丙酮∶环己烷＝1∶3)，得到白色固体(5S，7S，8S，9S，10S，11S，12S，13S)-7，8，9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酰胺酮(9)(14.1mg)，收率为45％。
(5S，7S，8S，9S，10S，11S，12S，13S)-7，8，9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酰胺酮(9)：
(c 0.055，CH3OH)；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ4.20(d，J＝2.7Hz，1H)，4.00(d，J＝2.7Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.39(d，J＝5.4Hz，1H)，2.85(m，1H)，2.38-1.86(m，6H)，1.48(m，1H)，1.02(s，3H)，0.98(d，J＝7.2Hz，3H)，0.89(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ200.6，176.9，155.8，131.5，68.0，67.1，63.3，62.8，61.2，57.9，48.5，42.3，36.8，32.2，27.9，25.0，18.8，18.6，17.1，14.5；HRMS(ESI)m/z C20H23NO5Na计算值：380.1474，实测值：380.1484。
制备实施例87-β-羟基-5β-雷酚内酯甲醚(15)
将化合物(14)(100mg，0.307mmol)溶于3mL乙腈和3mL去离子水中，向其中加入硝酸铈铵(336.5mg，0.614mmol)，反应3小时后加入饱和食盐水，CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶3)，得到白色固体7-β-羟基-5β-雷酚内酯甲醚(15)(84mg)，收率为80％。
7-β-羟基-5β-雷酚内酯甲醚(15)：mp 108-110℃；
(c 0.15，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，5.03(t，J＝7.5Hz，1H)，4.93(m，2H)，3.82(s，3H)，3.27(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.98(brs，1H)，2.85(d，J＝10.2Hz，1H)，2.28-2.13(m，3H)，1.87-1.74(m，3H)，1.28(s，3H)，1.26(d，J＝7.2Hz，3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.8，163.7，155.0，142.5，139.2，129.8，127.1，125.2，123.4，70.9，62.3，62.1，36.3，36.0，33.2，32.4，26.3，26.0，24.0，23.4，17.8；LRMS(EI，70eV)m/z(％)342(M+，80)，232(100)。；
制备实施例97-β-乙酰氧基-5β-雷酚内酯甲醚(16)
将化合物(15)(100mg，0.292mmol)溶于2mL乙酸酐和3mL吡啶中，向其中加入对甲苯磺酸(5mg)，反应3小时后加入饱和食盐水，CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶10)，得到白色固体7-β-乙酰氧基-5β-雷酚内酯甲醚(16)(109.8mg)，收率为98％。
白色固体7-β-乙酰氧基-5β-雷酚内酯甲醚(16)：mp 145-147℃；
(c 0.15，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.25(t，J＝5.7Hz，1H)，4.75(m，2H)，3.74(s，3H)，3.29(sept，J＝5.7Hz，1H)，2.70(d，J＝12.0Hz，1H)，2.40-2.16(m，3H)，2.10(s，3H)，1.87-1.65(m，3H)，1.31(s，3H)，1.25(d，J＝5.7Hz，3H)，1.23(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.6，170.2，162.8，155.6，144.2，139.5，128.1，125.4，125.4，123.3，70.9，64.4，62.2，36.2，35.9，32.0，32.0，26.0，25.5，23.8，23.8，21.5，17.9；LRMS(EI，70eV)m/z(％)384(M+，18)，341(100)。
制备实施例107-β-羟基-5β-雷酚内酯(17)
将化合物(16)(100mg，0.26mmol)溶于2mL二氯甲烷中，冷却至-78℃，向其中加入BBr3(0.036mL，0.39mmol)，反应1小时后加入饱和食盐水，CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶5)，得到白色固体7-β-羟基-5β-雷酚内酯(17)(51mg)，收率为60％。
7-β-羟基-5β-雷酚内酯(17)：mp 80-82℃；
(c 0.16，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.41(brs，1H)，7.16(d，J＝6.3Hz，1H)，6.88(d，J＝6.3Hz，1H)，4.96-4.69(m，3H)，3.23(sept，J＝4.8Hz，1H)，3.10(d，J＝4.5Hz，1H)，2.73(brs，1H)，2.27-1.95(m，5H)，1.71(m，1H)，1.32(s，3H)，1.23(d，J＝4.8Hz，3H)，1.22(d，J＝4.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ174.0，162.7，152.5，140.3，132.7，126.7，126.4，122.0，118.2，70.9，64.8，38.5，36.6，33.6，32.8，28.8，26.5，22.5，22.5，17.6；LRMS(EI，70eV)m/z(％)328(M+，6)，310(100)。
制备实施例119，11，12，13-脱氧-9(11)，12(13)-二烯-5β-雷公藤内酯酮(18)
将化合物(17)(30mg，0.092mmol)溶于1mL甲醇中，0℃下向其中加入溶有NaIO4(21.6mg，0.10mol)的蒸馏水(1mL)，反应0.5小时后加入饱和食盐水，CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶5)，得到白色固体9，11，12，13-脱氧-9(11)，12(13)-二烯-5β-雷公藤内酯酮(18)(28.8mg)，收率为96％。
9，11，12，13-脱氧-9(11)，12(13)-二烯-5β-雷公藤内酯酮(18)：
(c 0.45，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.97(d，J＝6.9Hz，1H)，6.54(d，J＝6.9Hz，1H)，4.85-4.59(m，2H)，3.94(d，J＝3.3Hz，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.40-2.21(m，3H)，1.88-1.79(m，2H)，1.62(m，1H)，1.15(s，3H)，1.09(d，J＝1.2Hz，3H)，1.06(d，J＝1.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ193.5，173.2，161.5，152.0，141.4，135.1，125.2，124.6，70.8，64.3，57.8，37.8，35.6，30.6，28.6，26.1，26.0，21.5，21.4，17.3；LRMS(EI，70eV)m/z(％)326(M+，60)，311(100)；HRMS(EI)C20H22O4(M+)计算值：326.1518，实测值：326.1509。
制备实施例12(5S，7S，8R，10S，12R，13R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8，12，13-双-β-环氧-5β-雷公藤内酯酮(1)
将化合物(18)(30mg，0.092mmol)溶于2mL甲醇中，向其中加入K2CO3(25.4mg，0.184mmol)和30％的双氧水(0.12mL)，反应0.5小时后加入饱和食盐水，CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶5)，得到白色固体(5S，7S，8R，10S，12R，13R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8，12，13-双-β-环氧-5β-雷公藤内酯酮(1)(19.5mg)，收率为62％。
(5S，7S，8R，10S，12R，13R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8，12，13-双-β-环氧-5β-雷公藤内酯酮(1)：
(c 0.55，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.49(d，J＝4.2Hz，1H)，4.82-4.57(m，2H)，3.84(d，J＝3.9Hz，1H)，3.69(d，J＝4.8Hz，1H)，2.80(d，J＝12.9Hz，1H)，2.48(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.42-2.19(m，3H)，1.87-1.60(m，3H)，1.12(s，3H)，1.03(d，J＝6.9Hz，3H)，0.96(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ198.4，173.2，161.2，148.3，126.2，125.3，70.8，63.2，60.8，57.9，54.6，38.0，35.8，31.7，28.1，26.2，25.9，18.4，17.3，16.2；LRMS(EI，70eV)m/z(％)342(M+，4)，243(100)；HRMS(EI)C20H22O5(M+)计算值：342.1467，实测值：342.1475。
制备实施例13(5R，7S，8S，9R，10S，11R，12R，13R)-7，8，12，13-双-β-环氧-9，11-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(4)
将化合物(1)(30mg，0.088mmol)溶于2mL二氯甲烷和1mL去离子水中，向其中加入70％的间氯过氧苯甲酸(108mg，0.44mmol)和Na2CO3(37mg，0.352mmol)，反应10小时后加入饱和食盐水，CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶2)，得到白色固体(5R，7S，8S，9R，10S，11R，12R，13R)-7，8，12，13-双-β-环氧-9，11-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(4)(19.5mg)，收率为62％。
(5R，7S，8S，9R，10S，11R，12R，13R)-7，8，12，13-双-β-环氧-9，11-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(4)：
(c 0.1，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.70(m，2H)，3.85(s，2H)，3.53(d，J＝2.7Hz，1H)，2.76(d，J＝12.3Hz，1H)，2.43-1.46(m，7H)，0.98(d，J＝6.9Hz，3H)，0.89(d，J＝6.9Hz，3H)，0.81(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ196.9，173.0，162.1，124.8，77.2，70.5，66.3，63.9，59.5，58.7，56.7，35.7，35.2，28.3，27.7，25.8，18.6，18.0，17.1，16.2；LRMS(EI，70eV)m/z(％)358(M+，22)，343(32)，287(39)，113(100)；HRMS(EI)C20H22O6(M+)计算值：358.1416，实测值：358.1426。
制备实施例14(5S，7S，8R，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(2)
将化合物(18)(30mg，0.092mmol)溶于2mL苯中，向其中加入25％的四甲基氢氧化铵水溶液(0.1mL)和70％的叔丁醇过氧化氢水溶液(0.2mL)，在45℃下反应2小时后加入饱和食盐水，EtOAc萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶5)，得到白色固体(5S，7S，8R，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(2)(18.8mg)，收率为60％。
(5S，7S，8R，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(2)：
(c 0.09，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.46(d，J＝4.5Hz，1H)，4.70(m，2H)，4.01(d，J＝1.5Hz，1H)，3.67(d，J＝4.2Hz，1H)，2.59-1.53(m，8H)，1.14(s，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ199.4，173.3，162.3，148.0，127.6，124.7，70.6，66.5，57.2，54.8，54.4，35.8，34.0，31.0，28.1，25.9，25.8，18.1，17.6，16.2；LRMS(EI，70eV)m/z(％)342(M+，2)，243(100)；HRMS(EI)C20H22O5(M+)计算值：342.1467，实测值：342.1471。
制备实施例15(5R，7S，8S，9R，10S，11R，12S，13S)-7，8-β-环氧-9，11，12，13-双-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(5)
将化合物(2)(30mg，0.088mmol)溶于2mL二氯甲烷和1mL去离子水中，向其中加入70％的间氯过氧苯甲酸(108mg，0.44mmol)和Na2CO3(37mg，0.352mmol)，反应10小时后加入饱和食盐水，CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶2)，得到白色固体(5R，7S，8S，9R，10S，11R，12S，13S)-7，8-β-环氧-9，11，12，13-双-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(5)(17.6mg)，收率为56％。
(5R，7S，8S，9R，10S，11R，12S，13S)-7，8-β-环氧-9，11，12，13-双-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(5)：
(c 0.225，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.70(m，2H)，3.97(d，J＝3.9Hz，1H)，3.87(d，J＝2.7Hz，1H)，3.70(d，J＝3.0Hz，1H)，2.75(d，J＝12.6Hz，1H)，2.42-2.26(m，3H)，2.05-1.93(m，2H)，1.40(m，1H)，1.13(m，1H)，1.10(s，3H)，0.98(d，J＝7.2Hz，3H)，0.90(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ196.8，173.1，160.9，126.0，70.6，66.7，63.7，59.3，56.9，54.2，54.1，35.4，34.7，26.7，25.7，24.7，24.3，17.9，16.2，16.1；LRMS(EI，70eV)m/z(％)358(M+，2)，287(100)，113(100)；HRMS(EI)C20H22O6(M+)计算值：358.1416，实测值：358.1417。
制备实施例16(5S，7S，8S，10S，12S，13R，14R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-5β-雷公藤内酯醇(3)
将化合物(2)(30mg，0.088mmol)溶于2mL甲醇中，向其中加入NaBH4(3.3mg，0.088mmol)，反应2小时后加入饱和食盐水，CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶2)，得到白色固体(5S，7S，8S，10S，12S，13R，14R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，1-α-环氧-5β-雷公藤内酯醇(3)(28.7mg)，收率为95％。
(5S，7S，8S，10S，12S，13R，14R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-5β-雷公藤内酯醇(3)：(c 0.32，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.37(d，J＝4.8Hz，1H)，4.70(m，2H)，4.15(d，J＝11.7Hz，1H)，3.46(t，J＝4.2Hz，1H)，3.36(d，J＝4.8Hz，1H)，2.45-1.77(m，8H)，1.40(m，1H)，1.13(s，3H)，1.11(d，J＝6.9Hz，3H)，0.89(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.5，163.7，144.9，128.0，124.2，70.6，66.7，66.6，55.3，52.3，51.3，35.0，34.3，30.7，28.1，28.1，24.4，19.2，17.7，16.1；LRMS(EI，70eV)m/z(％)344(M+，3)，273(100)；HRMS(EI)C20H24O5(M+)计算值：344.1623，实测值：344.1625。
制备实施例177-酮-5β-雷酚内酯甲醚(19)
0℃环境中将吡啶(3.912mL)溶于CH2Cl2(60mL)溶剂中搅拌，分两次加入CrO3(2.426g，24.264mmol)氧化剂，在冰浴环境下搅拌5分钟后逐渐升高体系温度至室温继续搅拌10分钟即制备好了Collins试剂。将溶有反应底物(15)(2.351g，6.874mmol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液滴加进入制备好的Collins试剂内，搅拌反应1小时TLC检测发现原料消失，停止反应。滤除其中不溶固体，旋干其中大部分溶剂，CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶5)，得到白色固体7-酮-5β-雷酚内酯甲醚(19)(2.091g)，收率为89％。
7-酮-5β-雷酚内酯甲醚(19)：mp 165-167℃；
(c 0.295，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，4.86-4.65(m，2H)，3.74(s，3H)，3.37(sept，J＝3.9Hz，1H)，3.12(m，1H)，2.97(br，1H)，2.66-1.76(m，5H)，1.48(s，3H)，1.21(d，J＝4.2Hz，3H)，1.19(d，J＝3.9Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ195.0，173.3，160.7，157.0，147.1，141.7，132.6，127.2，125.2，122.4，70.2，62.5，41.9，40.7，37.9，34.6，28.7，25.7，23.4，23.3，17.8；LRMS(EI，70eV)m/z(％)340(M+，20)，325(100)。
制备实施例177-酮-5β-雷酚内酯(20)
将化合物(19)(72mg，0.212mmol)溶于2mL二氯甲烷中，冷却至-78℃，向其中缓慢滴加BBr3(0.03mL，0.318mmol)，反应2小时后加入饱和NaHCO3溶液，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶5)，得到白色固体7-酮-5β-雷酚内酯(20)(66.3mg)，收率为96％。
7-酮-5β-雷酚内酯(20)：mp 219-221℃；
(c 0.235，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ12.7(s，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.31(sept，J＝1.5Hz，1H)，3.23-1.76(m，7H)，1.47(s，3H)，1.22(d，J＝1.5Hz，3H)，1.20(d，J＝1.5Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ201.4，173.2，160.4，160.4，145.4，135.3，134.1，127.6，116.4，115.2，70.2，41.2，38.0，37.3，34.1，28.6，26.1，22.1，22.0，17.8；LRMS(EI，70eV)m/z(％)326(M+，48)，311(100)。
制备实施例187-α-羟基-5β-雷酚内酯(21)
将化合物(20)(100mg，0.307mmol)溶于2mL甲醇中，向其中加入NaBH4(9.3mg，0.246mmol)，反应0.5小时后加入饱和NH4Cl溶液，CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶5)，得到白色固体7-α-羟基-5β-雷酚内酯(21)(82.5mg)，收率为82％。
7-α-羟基-5β-雷酚内酯(21)：mp 145-147℃；(c 0.255，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.15(brs，1H)，7.16(d，J＝4.2Hz，1H)，6.86(d，J＝4.2Hz，1H)，5.12(m，1H)，5.02(d，J＝7.8Hz，1H)，4.67(d，J＝8.4Hz，1H)，3.26(sept，J＝3.0Hz，1H)，3.21(brs，1H)，2.48(d，J＝5.1Hz，1H)，2.38-1.77(m，6H)，1.23(s，3H)，1.23(d，J＝3.0Hz，3H)，1.22(d，J＝3.0Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ174.2，163.1，152.9，141.2，133.0，126.2，125.5，121.8，118.3，71.3，67.6，39.3，36.5，34.2，33.3，27.3，26.4，22.6，22.4，17.8；LRMS(EI，70eV)m/z(％)328(M+，6)，310(100)，295(96)。
制备实施例199，11，12，13-脱氧-9(11)，12(13)-二烯-7，8-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(22)
将化合物(21)(30mg，0.092mmol)溶于1mL甲醇中，0℃下向其中加入溶有NaIO4(21.6mg，0.10mol)的蒸馏水(1mL)，反应0.5小时后加入饱和食盐水，CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶5)，得到白色固体9，11，12，13-脱氧-9(11)，12(13)-二烯-7，8-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(22)(26.9mg)，收率为90％。
9，11，12，13-脱氧-9(11)，12(13)-二烯-7，8-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(22)：mp 205-207℃；
(c 0.135，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.92(d，J＝6.6Hz，1H)，6.58(d，J＝6.6Hz，1H)，4.70(m，2H)，4.11(d，J＝1.5Hz，1H)，2.87(sept，J＝3.6Hz，1H)，2.46-2.14(m，6H)，1.68(m，1H)，1.27(s，3H)，1.08(d，J＝3.6Hz，3H)，1.06(d，J＝3.6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ194.2，174.0，164.4，148.0，141.4，134.5，125.5，122.9，70.6，61.4，54.2，38.3，37.7，34.9，31.4，26.2，24.0，21.6，21.3，17.4；LRMS(EI，70eV)m/z(％)326(M+，55)，311(100)；HRMS(EI)C20H22O4(M+)计算值：326.1518，实测值：326.1510。
制备实施例20(5S，7R，8S，10S，12R，13R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-α-环氧-12，13-β-环氧-5β-雷公藤内酯酮(6)和(5S，7R，8S，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8，12，13-双-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(7)
将化合物(22)(30mg，0.092mmol)溶于2mL甲醇中，向其中加入K2CO3(25.4mg，0.184mmol)和30％的双氧水(0.12mL)，反应0.5小时后加入饱和食盐水，CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶5)，得到白色固体(5S，7R，8S，10S，12R，13R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-α-环氧-12，13-β-环氧-5β-雷公藤内酯酮(6)(18.8mg，收率为60％)和(5S，7R，8S，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8，12，13-双-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(7)(4.7mg，收率为15％)。
(5S，7R，8S，10S，12R，13R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-α-环氧-12，13-β-环氧-5β-雷公藤内酯酮(6)：(c 0.165，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.58(d，J＝4.2Hz，1H)，4.70(m，2H)，4.10(d，J＝2.1Hz，1H)，3.64(d，J＝4.2Hz，1H)，2.48-2.17(m，7H)，1.67(m，1H)，1.23(s，3H)，1.02(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ198.2，174.1，164.1，143.3，127.6，123.1，70.6，64.2，58.6，53.7，53.0，38.4，37.2，34.0，31.2，26.2，23.6，18.5，17.4，15.8；LRMS(EI，70eV)m/z(％)342(M+，5)，314(100)；HRMS(EI)C20H22O5(M+)计算值：342.1467，实测值：342.1453。
(5S，7R，8S，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8，12，13-双-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮(7)：
(c 0.15，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.41(d，J＝4.5Hz，1H)，4.70(m，2H)，3.98(s，1H)，3.66(d，J＝4.5Hz，1H)，2.41-2.21(m，7H)，1.70(m，1H)，1.19(s，3H)，0.97(d，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ200.4，173.9，163.5，144.3，127.1，123.4，70.5，64.9，55.9，55.2，54.3，37.6，36.1，33.8，29.7，25.6，23.0，17.7，17.3，16.6；LRMS(EI，70eV)m/z(％)342(M+，5)，314(77)，187(100)；HRMS(EI)C20H22O5(M+)计算值：342.1467，实测值：342.1477。
制备实施例217-酮-雷酚内酯甲醚(28)
将三氧化铬(36mg，0.36mmol)溶于2mL醋酸和0.2mL的水中，分两次将此溶液加入到化合物(13)(30mg，0.09mmol)的醋酸溶液(1mL)中，室温搅拌反应4小时后，加入CHCl3和饱和食盐水，萃取分层，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶3)，得到白色固体7-酮-雷酚内酯甲醚(28)(10.9mg)，收率为35％。
7-酮-雷酚内酯甲醚(28)：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，4.76(m，2H)，3.82(s，3H)，3.40(sept，J＝7.2Hz，1H)，3.15(m，1H)，1.26(d，J＝7.2Hz，3H)，1.20(d，J＝7.2Hz，3H)，1.12(s，3H)。
制备实施例227-酮-雷酚内酯(29)
在-78℃环境温度下，将化合物(28)(0.6775g，1.993mmol)溶于CH2Cl2(10mL)溶剂中，向其中缓缓滴加BBr3(0.284mL，3.004mmol)，逐渐升高反应体系温度至室温，反应2小时后TLC检测发现原料消失，停止反应。CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶3)，得到白色固体7-酮-雷酚内酯(29)(0.630g)，收率为97％。
化合物(29)：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ13.05(s，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，4.79(m，2H)，3.35(sept，J＝6.4Hz，1H)，3.19(m，1H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(s，3H).
制备实施例237-β-羟基-雷酚内酯(30)
将化合物(29)(0.947g，2.9mmol)溶于甲醇(10mL)，加入NaBH4(0.2194g，5.8mmol)反应1小时，此时悬浊液澄清，TLC检测原料消失，停止反应。CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离，得到白色固体7-β-羟基-雷酚内酯(30)(0.9338g)，收率为98％。
7-β-羟基-雷酚内酯(30)：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.04(s，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，5.25(dd，J＝8.4，18.0Hz，1H)，4.78(m，2H)，3.30(sept，J＝6.8Hz，1H)，2.79(d，J＝14.0Hz，1H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ174.4，162.1，154.3，143.2，133.9，126.0，125.5，121.0，115.5，70.5，69.0，40.3，36.5，32.6，30.3，26.5，23.1，22.6，22.4，17.9。
制备实施例249，11，12，13-脱氧-9(11)，12(13)-二烯-雷公藤内酯酮(31)
将化合物(30)(0.164g，0.5mmol)溶于甲醇(4.0mL)，0℃加入溶有NaIO4(0.118g，0.55mmol)的蒸馏水(1.0mL)，反应1小时TLC检测原料消失，停止反应。EtOAc萃取，合并有机层，用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱分离，得到淡黄色固体9，11，12，13-脱氧-9(11)，12(13)-二烯-雷公藤内酯酮(31)(0.119g)，收率为73％。
9，11，12，13-脱氧-9(11)，12(13)-二烯-雷公藤内酯酮(31)：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.97(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，6.41(d，J＝6.8Hz，1H)，4.69(m，2H)，4.08(d，J＝5.0Hz，1H)，2.92(sept，J＝6.1Hz，1H)，2.61(m，1H)，1.15(s，3H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)。
制备实施例259，11-脱氧-Δ9，11-烯-雷公藤内酯酮(32)
将化合物(31)(1.00g，3.07mmol)溶于22mL甲醇，加入30％H2O2(1.23mL，9.20mmol)加入其中，然后加入固体氢氧化钠(0.152g，3.68mmol)室温下反应5h后，TLC检测原料消失，停止反应。饱和氯化铵水溶液(5.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。首先用硅胶柱层析过柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶5)，进而用C18为填料的半制备液相分离(甲醇∶水＝1∶1)得到白色固体9，11-脱氧-Δ9，11-烯-雷公藤内酯酮(32)(588mg)，收率为56％。
9，11-脱氧-Δ9，11-烯-雷公藤内酯酮(32)：
(c 0.09，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.38(d，J＝4.2Hz，1H)，4.65(m，2H)，3.86(d，J＝5.1Hz，1H)，3.68(d，J＝4.2Hz，1H)，2.58-1.58(m，8H)，1.08(s，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ198.6，173.3，159.9，146.5，125.1，123.1，69.9，63.8，61.3，57.0，54.3，41.2，38.0，33.3，25.9，23.8，18.4，17.4，17.0，16.1；LRMS(EI，70eV)m/z(％)342(M+，15)，327(5)，243(100)，121(32)；HRMS(EI)C20H22O5(M+)计算值：342.1467，实测值：342.1463。
制备实施例26(5S，7S，8S，9S，10S，11S，12S，13S)-9，11-脱氧-9β，11β-双羟基-7，8-β-环氧-12，1-α-环氧-雷公藤内酯酮(12)
将化合物(32)(34.2mg，0.1mmol)与NMO(14mg，0.12mmol)溶解于3mL丙酮中，将1mg K2OsO4·(H2O)2溶于1.5mL水中滴加入反应体系中，之后加入吡啶(0.01mL，0.12mmol)，与80℃水浴下回流反应48h，加入NaS2O3淬灭反应。减压蒸出大部分溶剂，残留物用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后的粗产品经柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶2)得到白色固体(5S，7S，8S，9S，10S，11S，12S，13S)-9，11-脱氧-9β，11β-双羟基-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酯酮(12)(24.4mg)，收率为65％。
(5S，7S，8S，9S，10S，11S，12S，13S)-9，11-脱氧-9β，11β-双羟基-7，8-β-环氧-12，1-α-环氧-雷公藤内酯酮(12)：
(c 0.065，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.70(m，2H)，4.40(d，J＝8.7Hz，1H)，3.71(d，J＝8.7Hz，1H)，3.59(s，1H)，3.34(d，J＝5.4Hz，1H)，3.29(s，1H)，2.70(br，1H)，2.42-2.32(m，2H)，2.20-2.06(m，2H)，1.96-1.55(m，3H)，1.06(s，3H)，1.01(d，J＝6.9Hz，3H)，0.91(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ199.2，173.5，160.1，125.6，78.1，70.2，66.1，65.3，65.3，63.4，60.5，41.0，36.7，29.1，25.3，22.6，17.8，17.0，16.1.12.9；LRMS(EI，70eV)m/z(％)376(M+，18)，299(68)，151(100)；HRMS(EI)C20H24O7(M+)计算值：376.1522，实测值：376.1529。
制备实施例27(5R，7S，8S，10S，12S，13R，14R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酯醇(10)和(5R，7S，8S，10S，12S，13R，14S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-表雷公藤内酯醇(11)
将化合物(32)(30mg，0.088mmol)溶于2mL甲醇中，向其中加入NaBH4(3.3mg，0.088mmol)，反应2小时后加入饱和食盐水，CH2Cl2萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得产物。硅胶柱层析过柱粗分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶2)，进一步用填料为C18的半制备液相(甲醇∶水＝45∶55)分离得到白色固体(5R，7S，8S，10S，12S，13R，14R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酯醇(10)(7mg，收率为23％)和白色固体(5R，7S，8S，10S，12S，13R，14S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-表雷公藤内酯醇(11)(21.8mg，收率为72％)。
(5R，7S，8S，10S，12S，13R，14R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酯醇(10)：
(c 0.125，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.34(d，J＝4.2Hz，1H)，4.67(m，2H)，3.99(d，J＝6.9Hz，1H)，3.61(d，J＝5.7Hz，1H)，3.36(d，J＝4.2Hz，1H)，2.51-1.91(m，8H)，1.58(m，1H)，1.05(s，3H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.4，160.3，144.5，125.3，124.7，69.9，69.1，64.1，60.1，58.3，51.5，41.0，37.3，32.5，27.1，23.6，18.4，17.5，17.4，17.4；LRMS(EI，70eV)m/z(％)344(M+，4)，326(18)，311(100)；HRMS(EI)C20H24O5(M+)计算值：344.1624，实测值：344.1627。
(5R，7S，8S，10S，12S，13R，14S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-表雷公藤内酯醇(11)：
(c 0.2，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.34(d，J＝3.6Hz，1H)，4.70(m，2H)，3.57(d，J＝6.6Hz，1H)，3.49(d，J＝3.9Hz，1H)，3.42(d，J＝9.3Hz，1H)，2.82(d，J＝9.3Hz，1H)，2.55-1.45(m，8H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(s，3H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ173.5，160.5，146.2，125.3，122.9，70.3，70.1，63.9，59.6，57.2，55.1，40.2，36.0，32.7，31.8，23.1，20.2，17.5，17.0，16.5；LRMS(EI，70eV)m/z(％)344(M+，11)，315(100)；HRMS(EI)C20H24O5(M+)计算值：344.1624，实测值：344.1628。
药理实验实施例人体外肿瘤细胞的增殖抑制作用实验
以下实施例中，受试化合物由本发明化学合成实施例提供。
试剂材料
PC-3人前列腺癌细胞株和SK-OV-3人卵巢癌细胞株购自美国ATCC(American TypeCulture Collection)。
方法
肿瘤细胞用RPMI 1640或DMEM培养基(Gibco)培养，内含10％胎牛血清，培养条件为37℃，5％CO2。肿瘤细胞接种于96-孔板，24小时后，加入受试化合物。每个浓度设三复孔。并设相应浓度的溶媒对照及无细胞调零孔。受试化合物用二甲基亚砜配制成适当浓度，培养基中受试化合物的终浓度为0.0001-100μM；培养基中二甲基亚砜的终浓度不超过0.1％。用受试化合物处理72小时后，弃去培养液，用冷三氯醋酸固定细胞。然后用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)溶液染色。洗去未结合SRB后，用Tris溶解与蛋白结合的SRB，用酶标仪在520nm波长下测定OD值，以下列公式计算细胞生长抑制率：
抑制率＝(OD值对照孔-OD值给药孔)/OD值对照孔×100％
根据各浓度抑制率，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50。
表一、体外培养肿瘤细胞的细胞毒性作用
| 化合物 | 细胞株 | 肿瘤类型 | IC50(μM) | 细胞株 | 肿瘤类型 | IC50(μM) |
| 1 | SK-OV-3 | 卵巢癌 | 10 | PC-3 | 前列腺癌 | 10 |
| 2 | SK-OV-3 | 卵巢癌 | 66 | PC-3 | 前列腺癌 | 29 |
| 6 | SK-OV-3 | 卵巢癌 | 20 | PC-3 | 前列腺癌 | 130 |
| 7 | SK-OV-3 | 卵巢癌 | 4.6 | PC-3 | 前列腺癌 | 110 |
| 8 | SK-OV-3 | 卵巢癌 | 0.11 | PC-3 | 前列腺癌 | 0.12 |
| 9 | SK-OV-3 | 卵巢癌 | 0.05 | PC-3 | 前列腺癌 | 0.1 |
| 10 | SK-OV-3 | 卵巢癌 | ＜0.001 | PC-3 | 前列腺癌 | 0.01 |
| 11 | SK-OV-3 | 卵巢癌 | 0.5 | PC-3 | 前列腺癌 | 29 |
注：IC50为待测化合物对肿瘤细胞生长抑制达半数50％时的浓度。
根据上述结果，多个受试化合物对体外培养的肿瘤细胞具有明显的细胞毒性，特别是化合物10的细胞毒性尤为明显，IC50为小于1nM。所以本发明含顺式A/B环或者五元不饱和内酰胺环等结构新颖的松香烷型二萜衍生物能有效地抑制生殖系统肿瘤的增殖。
Claims (8)
1.如通式(I)所示的松香烷型二萜衍生物：
其中，
W表示O或者NH；
C9和C11之间的
表示双键或单键；
Z表示羟基、卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷胺基、氨基、巯基、C1-10烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6；或者Z为氧代基团；且
当C9和C11以单键相连并且同时W表示O时，C5位上的氢为α或者β构型，X和Y一起形成环氧或者X只表示β构型的羟基而Y表示羟基、卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷胺基、氨基、巯基、C1-10烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6；且当C5位上的氢为α构型时，X和Y不能一起形成环氧；
或者，当C9和C11以单键相连并且同时W表示NH时，C5位上的氢为α构型，X和Y一起形成环氧或者X只表示β构型的羟基而Y表示羟基、卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷胺基、氨基、巯基、C1-10烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6；
或者，当C9和C11以双键相连并且同时W表示O时，C5位上的氢为α构型或者β构型，X不存在，Y为氢；且当C5位上的氢为α构型时，Z不为氧代基团；
或者，当C9和C11以双键相连并且同时W表示NH时，C5位上的氢为α构型，X不存在，Y为氢。
2.如权利要求1所述的通式(I)所示的松香烷型二萜衍生物，其为：
具有以下通式(II)所示结构的化合物：
其中，各自独立地代表
或者
Z表示α或β构型的羟基、卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷胺基、氨基、巯基、C1-10烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6；或者Z为氧代基团；或者
为具有以下通式(III)所示结构的化合物：
其中，
和Z的定义与通式(II)中相同；或者
为具有以下通式(IV)所示结构的化合物：
其中，和Z的定义与通式(II)中相同；或者
为具有以下通式(V)所示结构的化合物：
其中，和Z的定义与通式(II)中相同；或者
为具有以下通式(VI)所示结构的化合物：
其中，
和Z的定义与通式(II)中相同；或者
为具有以下通式(VII)所示结构的化合物：
其中，的定义与通式(II)中相同；Y为羟基、卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷胺基、氨基、巯基、C1-10烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6；或者
为具有以下通式(VIII)所示结构的化合物：
其中，的定义与通式(II)中相同；Z1表示羟基、卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷胺基、氨基、巯基、C1-10烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6。
3.如权利要求1或2所述的松香烷型二萜衍生物，其选自以下化合物中：
(a)(5S，7S，8R，10S，12R，13R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8，12，13-双-β-环氧-5β-雷公藤内酯酮
(b)(5S，7S，8R，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮
(c)(5S，7S，8S，10S，12S，13R，14R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-5β-雷公藤内酯醇
(d)(5R，7S，8S，9R，10S，11R，12R，13R)-7，8，12，13-双-β-环氧-9，11-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮
(e)(5R，7S，8S，9R，10S，11R，12S，13S)-7，8-β-环氧-9，11，12，13-双-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮
(f)(5S，7R，8S，10S，12R，13R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-α-环氧-12，13-β-环氧-5β-雷公藤内酯酮
(g)(5S，7R，8S，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8，12，13-双-α-环氧-5β-雷公藤内酯酮
(h)(5R，7S，8R，10S，12S，13S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酰胺酮
(i)(5S，7S，8S，9S，10S，11S，12S，13S)-7，8，9，11-双-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酰胺酮
(j)(5R，7S，8S，10S，12S，13R，14R)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酯醇
(k)(5R，7S，8S，10S，12S，13R，14S)-9，11-脱氧-Δ9，11-烯-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-表雷公藤内酯醇
(1)(5S，7S，8S，9S，10S，11S，12S，13S)-9，11-脱氧-9β，11β-双羟基-7，8-β-环氧-12，13-α-环氧-雷公藤内酯酮
4.如权利要求1～3中任一项所述的松香烷型二萜衍生物的制备方法，其由选自如下制备方法中的一个或多个步骤制备：
制备方法1：
如反应流程式(A)所示，以化合物(13)为起始物，将其A/B环异构化，得到化合物(14)，氧化化合物(14)的卞位C7生成化合物(15)，然后用醋酸酐保护7β羟基得到化合物(16)；化合物(16)进一步在三溴化硼的作用下，同时脱去甲醚和乙酰基，生成化合物(17)；然后在高碘酸钠的作用下生成化合物(18)；一方面，在溶剂甲醇中，通过双氧水的氧化作用，氧化化合物(18)的Δ12，13双键生成化合物(1)；另一方面，在溶剂苯中，在叔丁醇过氧化氢的作用下，氧化化合物(18)的Δ12，13双键生成化合物(2)；将化合物(1)和(2)分别还原得到化合物(33)，其为多个异构体的混合物；将化合物(33)与三氟甲磺酸酐反应得到化合物(34)，其为多个异构体的混合物，其中OTf表示三氟甲磺酸酯基；用试剂R1-Z2与化合物(34)进行亲核取代反应即可得到通式(IX)所示的化合物，其中，R1表示氢、钠、钾或锂，而Z2表示卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷胺基、氨基、巯基、C1-10烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6，
各自独立地代表
或者
反应流程式(A)
制备方法2：
如反应流程式(B)所示，以化合物(15)为原料，将其氧化生成化合物(19)，进而在在三溴化硼的作用下，脱去甲醚生成化合物(20)，然后在硼氢化钠的作用下，生成化合物(21)；进一步以化合物(21)为原料，在高碘酸钠的作用下生成化合物(22)，然后在双氧水的作用下，生成化合物(6)和化合物(7)，将化合物(6)和(7)分别还原得到化合物(35)，其为多个异构体的混合物；将化合物(35)与三氟甲磺酸酐反应得到化合物(36)，其为多个异构体的混合物，其中OTf表示三氟甲磺酸酯基；用试剂R1-Z2与化合物(36)进行亲核取代反应即可得到通式(X)所示的化合物，其中，R1表示氢、钠、钾或锂，而Z2表示卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷胺基、氨基、巯基、C1-10烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6，
各自独立地代表
或者
反应流程式(B)
制备方法3：
如反应流程式(C)所示，将化合物(1)和(2)分别用间氯过氧苯甲酸进行环氧化，即得到化合物(4)和(5)；将化合物(4)和(5)分别还原得到化合物(37)，其为多个异构体的混合物；将化合物(37)与三氟甲磺酸酐反应得到化合物(38)，其为多个异构体的混合物，其中OTf表示三氟甲磺酸酯基；用试剂R1-Z2与化合物(38)进行亲核取代反应即可得到通式(XI)所示的化合物，其中，R1表示氢、钠、钾或锂，而Z2表示卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷胺基、氨基、巯基、C1-10烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6，
各自独立地代表
或者
反应流程式(C)
制备方法4：
如反应流程式(D)所示，以化合物(13)为起始物，在氯化铵-氨缓冲水溶液的作用下，生成化合物(23)和化合物(14)；然后以化合物(23)为原料，将其氧化生成化合物(24)；然后在三溴化硼的作用下，化合物(24)脱去甲醚而得到化合物(25)；进一步以化合物(25)为原料，在硼氢化钠的作用下，生成化合物(26)；然后化合物(26)经过高碘酸钠的氧化作用，生成化合物(27)；再在双氧水的作用下，氧化化合物(27)的Δ12，13双键得到化合物(8)；将化合物(8)还原得到化合物(39)，其为一对异构体的混合物；将化合物(39)与三氟甲磺酸酐反应得到化合物40，其为一对异构体的混合物，其中OTf表示三氟甲磺酸酯基；用试剂R1-Z2与化合物(40)进行亲核取代反应即可得到通式(XII)所示的化合物，其中，R1表示氢、钠、钾或锂，而Z2表示卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷胺基、氨基、巯基、C1-10烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6，
代表
或者
反应流程式(D)
制备方法5：
如反应流程式(E)所示，将化合物(8)进行环氧化生成化合物(9)；将化合物(9)还原得到化合物(41)，其为一对异构体的混合物；将化合物(41)与三氟甲磺酸酐反应得到化合物(42)，其为一对异构体的混合物，其中OTf表示三氟甲磺酸酯基；用试剂R1-Z2与化合物(42)进行亲核取代反应即可得到通式(XIII)所示的化合物，其中，R1表示氢、钠、钾或锂，而Z2表示卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷胺基、氨基、巯基、C1-10烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6，代表
或者
反应流程式(E)
制备方法6：
如反应流程式(F)所示，以化合物(13)为起始物，在三氧化铬的氧化下，得到化合物(28)；然后在三溴化硼的作用下，化合物(28)脱去甲醚而得到化合物；进一步以化合物(29)为原料，在硼氢化钠的作用下，生成化合物(30)；然后化合物(30)经过高碘酸钠的氧化作用，生成化合物(31)；再在双氧水的作用下，氧化化合物(31)的Δ12，13双键得到化合物(32)；将化合物(32)中的C9和C11之间的双键进行双羟化生成化合物(12)；将化合物(12)的C12位的羟基与甲磺酰氯反应得到化合物(43)，其中Ms表示甲磺酰基；用试剂R1-Y1与化合物(43)进行亲核取代反应即可得到通式(XIV)所示的化合物，其中，R1表示氢、钠、钾或锂，而Y1表示卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷胺基、氨基、巯基、C1-10烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)CnO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6，
代表
或者
反应流程式(F)
制备方法7：
例如，如反应流程式(G)所示，将化合物32还原并分离得到一对异构体化合物(10)和(11)；将化合物(10)和(11)分别与三氟甲磺酸酐反应得到化合物(44)，其为一对异构体的混合物，其中OTf表示三氟甲磺酸酯基；用试剂R1-Z2与化合物(44)进行亲核取代反应即可得到通式(XV)所示的化合物，其中，R1表示氢、钠、钾或锂，而Z2表示卤素、C1-10烷氧基、C1-10烷胺基、氨基、巯基、C1-10烷巯基、-OCOR、-OSO2OR或-OPO(OH)2，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1～6，
代表或者
反应流程式(G)
5.如权利要求1-3中任一项所述的松香烷型二萜衍生物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述肿瘤为生殖系统肿瘤。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述生殖系统肿瘤为卵巢癌和前列腺癌。
8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种如权利要求1-3中任一项所述的松香烷型二萜衍生物和药学上可接受的常规辅料。
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