CN101708167A - 眼内用纳米粒冻干粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种眼内用纳米粒冻干粉,包括聚乳酸PLA或聚乳酸聚乙醇酸PLGA和具干扰促新生血管生成基因转录作用的质粒,首先,将具干扰促新生血管生成基因转录作用的质粒溶于Tris-EDTA缓冲液作为内水相,在冰浴条件下将其滴加入含可生物降解聚合物PLA或PLGA的二氯甲烷中,同时进行乳化形成油包水型初乳,其次,滴加入外水相,形成均匀的水包油包水型复乳;最后,在通风橱内搅拌,挥发有机相,离心后收集、洗涤沉淀,蒸馏水洗除掉游离的基因及聚乙烯醇PVA,制备成冻干粉、保存;具有载药量大、大小分布均匀、可缓慢释放外源基因、减少反复玻璃体腔给药次数和眼部并发症发生的特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种眼内用纳米粒冻干粉及其制备方法。
背景技术
在基因治疗中,利用RNA干扰技术可特异性地阻断细胞内促新生血管生成基因转录,从而抑制眼内的新生血管。然而,基因治疗存在的一个问题是如何确保基因在体内高水平表达。裸露的外源基因难以进入细胞且容易被机体或细胞降解,难以高效、稳定地表达,仅能短暂地抑制新生血管生成过程,因此导致新生血管在眼内给药后复发。为了获得有效药物浓度,必须在较长的一段时期内反复给予玻璃体腔注射,这一有创性操作不可避免的导致某些眼部并发症发生,如玻璃体出血、视网膜脱离或眼内炎等。由于新生血管生长是一个较为长期的过程,采用玻璃体腔药物注射治疗眼部新生血管需要借助新型基因载体携带基因进入细胞,并持续释放表达产物来发挥其治疗作用。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种眼内用纳米粒冻干粉及其制备方法,具有载药量大、大小分布均匀、可缓慢释放外源基因、减少反复玻璃体腔给药次数和眼部并发症发生的特点。
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案是:一种眼内用纳米粒冻干粉,其包括如下成分:
聚乳酸PLA或聚乳酸聚乙醇酸共聚物PLGA的质量百分比为95%~99%;
具干扰促新生血管生成基因转录作用的质粒的质量百分比为1%~5%,所说的具干扰促新生血管生成基因转录作用的质粒为缺氧诱导因子-1α短发卡式小干扰RNA质粒pshHIF-1α或血管内皮生长因子短发卡式小干扰RNA质粒pshVEGF。
一种眼内用纳米粒冻干粉的制备方法,包括如下步骤:
首先,将具干扰促新生血管生成基因转录作用的质粒80μg~120μg溶于100μl~200μl三(羟基甲基)氨基甲烷Tris-EDTA缓冲液作为内水相,在冰浴条件下将其滴加入1ml~2ml含有2%(重量比)可生物降解聚合物聚乳酸PLA或聚乳酸聚乙醇酸共聚物PLGA的二氯甲烷中,进行乳化形成油包水型初乳,同时高速搅拌30000转~40000转/分钟进行乳化60秒~90秒,形成油包水型初乳,此时从外观看呈白色均匀、不挂壁的乳液,略泛蓝色乳光,静置观察在1小时内无分层;所说的具干扰促新生血管生成基因转录作用的质粒为缺氧诱导因子-1α短发卡式小干扰RNA质粒pshHIF-1α或血管内皮生长因子短发卡式小干扰RNA质粒pshVEGF;
其次,将形成的油包水型初乳滴加入6ml~20ml的1%(w/v)的聚乙烯醇PVA外水相,油相∶外水相=1∶6~1∶10,高速搅拌3分钟~5分钟,其转速为30000转/分钟~40000转/分钟,形成均匀的水包油包水型复乳;
最后,将上步中制得的水包油包水型复乳在常压下搅拌3~4小时,挥发掉有机相,离心机的转速为13000转/分钟~15000转/分钟,离心时间为20分钟~25分钟,温度为3℃~4℃,离心后收集、洗涤沉淀,蒸馏水洗除掉游离的基因及聚乙烯醇PVA,制备成冻干粉,在温度3℃~4℃下保存。
本方法发明有益效果是,采用复乳一溶剂挥发法将具有干扰新生血管生成的质粒包被于可生物降解聚合物中形成载质粒纳米粒,实用有效、简便易行;由于载质粒纳米粒体积小,利于基因渗透入深层组织,到达靶细胞并被细胞吸收;通过选择聚合物分子量、亲水性的比率等理化特性,可延长包载的基因物质在细胞内的释放速率,从而延长基因的转染时间;同时纳米囊对基因的包裹或纳米颗粒表面长的侧链对吸附基因的遮蔽使包载在聚合物基质内的核酸片段免受核酸内切酶的作用;具备一定的细胞转染率;可通过表面修饰达到靶向化目的(为预测有益效果);可生物降解聚合物在体内降解代谢为H2O和CO2,对活体组织无毒性,具有生物降解性、生物相容性。
附图说明
图1为本发明新型载pshHIF-1αPLGA纳米粒的粒径分布图。
图2为本方法发明新型载pshHIF-1αPLGA纳米粒的透射电镜图。
图3为本方法发明新型载pshHIF-1αPLGA纳米粒在体外的质粒释放-时间曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1:
一种眼内用纳米粒冻干粉,其包括如下成分:
聚乳酸聚乙醇酸共聚物PLGA的质量百分比为98.98%;
缺氧诱导因子-1α短发卡式小干扰RNA质粒pshHIF-1α的质量百分比为1.02%。
一种眼内用纳米粒冻干粉的制备方法,采取复乳-溶剂挥发法,包括如下步骤:
首先,将具干扰促新生血管生成基因转录作用的100μg缺氧诱导因子-1α短发卡式小干扰RNA质粒pshHIF-1α溶于200μl三(羟基甲基)氨基甲烷Tris-EDTA缓冲液作为内水相,在冰浴条件下将其滴加入2ml含有2%(重量比)聚乳酸聚乙醇酸共聚物PLGA的二氯甲烷中进行乳化形成油包水型初乳,同时高速搅拌,搅拌速度为30000转/分钟进行乳化60秒,此时从外观看呈白色均匀、不挂壁的乳液,略泛蓝色乳光,静置观察在1小时内无分层;
其次,将形成的油包水型初乳滴加入12ml的1%(w/v)聚乙烯醇PVA外水相,油相∶外水相=1∶6,用搅拌器搅拌4分钟,其转速为30000转/分钟,形成均匀的水包油包水型复乳;
最后,将上步中制得的水包油包水型复乳在通风橱内常压下搅拌4小时,挥发有机相,离心机的转速为13000转/分钟,离心时间为20分钟,温度为4℃,离心后收集、洗涤沉淀,蒸馏水洗除掉游离的基因及聚乙烯醇PVA制备成冻干粉,保存温度为4℃。
离心和洗涤过程中同时收集所有上清液,用于检测游离pshHIF-1α的含量。
激光粒度分析及Zeta电位分析:用0.22μm滤膜滤过的蒸馏水适量悬浮少量的纳米粒,进行激光粒度测定和Zeta电位分析(25±0.1)℃。
透射电镜观察纳米粒表面形态和粒径范围:蒸馏水适当稀释载pshHIF-1αPLGA纳米粒混悬液,磷钨酸负染,滴于镀膜的铜网上晾干,透射电镜下观察并拍照。
纳米粒中pshHIF-1α含量的测定:精确称量载pshHIF-1αPLGA纳米粒冻干粉10mg,加入500μL氯仿至溶解完全,再加入500μLTris-EDTA缓冲液,充分振荡30分钟,12000rpm离心3分钟,取上清,反复洗3次。将3份上清混合均匀,紫外分光光度计在波长260nm处测定吸光值,根据公式(1):载药率%=上清中pshHIF-1α量/纳米粒量×100%计算基因含量。
纳米粒包封率的测定:取制备时的上清以及洗涤液混合均匀,精确测定溶液体积,并用紫外分光光度计测定溶液吸光值,计算游离pshHIF-1α含量,根据公式(2):包封率%=(总pshHIF-1α量-上清中pshHIF-1α量)/总pshHIF-1α量×100%计算包封率。
载pshHIF-1αPLGA纳米粒体外释放试验:载pshHIF-1αPLGA纳米粒体外释放在含0.02%叠氮化钠(NaN3)的磷酸盐缓冲液(PBS)中进行。精确称量20mg纳米粒,加入1mL PBS溶液中形成均匀的悬浮液,置于恒温摇床,其温度为37℃,转速为100转/分钟,每24小时取100μL用紫外分光光度计测定吸光值,同时用同等体积新鲜缓冲液更换释放液。计算释放量并绘制累积释放曲线。
结果显示载pshHIF-1αPLGA纳米粒大小均匀,平均粒径为284nm,呈窄分布。质粒包封率为60.2%,载药量为1.02%,体外缓慢释放达4周。
参见图1,实施例1载pshHIF-1αPLGA纳米粒的粒径分布图。横坐标为纳米粒粒径(nm),纵坐标为纳米粒相对含量,条图描述了各粒径范围包含的纳米粒相对含量。图中显示约78.17%的载pshHIF-1αPLGA纳米粒集中分布在164~342nm,呈窄分布,平均粒度为284nm。
参见图2,实施例1载pshHIF-1αPLGA纳米粒的透射电镜图。透射电镜结果显示载pshHIF-1αPLGA纳米粒呈圆形或椭圆形粒子,直径为100~300nm,与光粒度分析结果相符。(Bar=100nm)
参见图3,实施例1载pshHIF-1αPLGA纳米粒在体外的质粒释放-时间曲线图。横坐标为释放时间(d),纵坐标为释放质粒的相对含量,蓝线和黄线显示了两个不同样本在30天内累积释放质粒的百分比。曲线图显示,在体外最初5d为突释相,约有70%的质粒DNA释放,随后的23d呈稳态缓释,质粒含量维持在70%以上。
实施例2
一种眼内用纳米粒冻干粉,其包括如下成分:
聚乳酸PLA的质量百分比为97%;
缺氧诱导因子-1α短发卡式小干扰RNA质粒pshHIF-1α的质量百分比为3%。
一种眼内用纳米粒冻干粉及其制备方法,采取复乳-溶剂挥发法,包括如下步骤:
首先,将具干扰促新生血管生成基因转录作用的100μg缺氧诱导因子-1α短发卡式小干扰RNA质粒pshHIF-1α溶于200μl三(羟基甲基)氨基甲烷Tris-EDTA缓冲液作为内水相,在冰浴条件下将其滴加入2ml含2%聚乳酸PLA的二氯甲烷中同时高速搅拌,搅拌速度为30000转/分钟,进行乳化形成油包水型初乳,此时从外观看呈白色均匀、不挂壁的乳液,略泛蓝色乳光,静置观察在1小时内无分层;
其次,将形成的油包水型初乳滴加入16ml的1%(v/w)聚乙烯醇PVA外水相,油相∶外水相=1∶8,在搅拌器搅拌4分钟,其转速为30000转/分钟,形成均匀的水包油包水型复乳;
最后,将上步中制得的水包油包水型复乳在通风橱内常压下搅拌3.5小时,挥发有机相,离心机的转速为13000转/分钟,离心时间为20分钟,温度为4℃,离心后收集、洗涤沉淀,蒸馏水洗除掉游离的基因及聚乙烯醇PVA制备成冻干粉,保存温度4℃。
实施例3
一种眼内用纳米粒冻干粉,其包括如下成分:
聚乳酸聚乙醇酸共聚物PLGA的质量百分比为99%;
血管生长因子VEGF短发卡式小干扰RNA质粒pshVEGF的质量百分比为1%。
一种眼内用纳米粒冻干粉及其制备方法,采取复乳-溶剂挥发法,包括如下步骤:
首先,将pshVEGF质粒100μg溶于200μl三(羟基甲基)氨基甲烷Tris-EDTA缓冲液作为内水相,在冰浴条件下将其滴加入2ml含有2%(重量比)聚乳酸聚乙醇酸共聚物PLGA的二氯甲烷中,同时以30000转/分钟的转速高速搅拌进行乳化60秒形成油包水型初乳,此时从外观看呈白色均匀、不挂壁的乳液,略泛蓝色乳光,静置观察在1小时内无分层;
其次,将形成的油包水型初乳滴加入12ml的1%(v/w)聚乙烯醇PVA外水相,油相∶外水相=1∶6,在搅拌器搅拌4分钟,其转速为30000转/分钟,形成均匀的水包油包水型复乳;
最后,将上步中制得的水包油包水型复乳在通风橱内常压下搅拌3小时,挥发有机相,离心机的转速为13000转/分钟,离心时间为20分钟,温度为4℃,离心后收集、洗涤沉淀,蒸馏水洗除掉游离的基因及聚乙烯醇PVA制备成冻干粉,保存温度3℃。
毒性药理试验:
本发明新型实施例1中载pshHIF-1αPLGA纳米粒冻干粉混悬液可经玻璃体内注射给药在眼内发挥抑制新生血管作用。为证实本发明在眼内的治疗效率水平以及毒性,通过免疫组化、脉络膜铺片、荧光素眼底血管造影和组织病理学等方法观察载质粒纳米粒在眼内新生血管模型(如激光诱导大鼠脉络膜新生血管、高氧诱导早产儿视网膜病变模型)中的组织分布及转染情况,评价其对新生血管的抑制效率。结果显示,载pshHIF-1αPLGA纳米粒能够转染眼内细胞并缓慢释放外源基因,显著抑制了实验性大鼠眼内新生血管的生长。利用视觉电生理和透射电镜评价纳米粒对视网膜功能和结构的毒性作用,证实其对视网膜功能和超微结构无明显毒性作用,具有临床治疗视网膜和脉络膜新生血管疾病的发展潜能。
Claims (8)
1.一种眼内用纳米粒冻干粉,其特征在于,包括如下成分:聚乳酸PLA或聚乳酸聚乙醇酸PLGA的质量百分比为95%~99%;
具干扰促新生血管生成基因转录作用的质粒的质量百分比为1%~5%;所说的具干扰促新生血管生成基因转录作用的质粒为缺氧诱导因子-1α短发卡式小干扰RNA质粒pshHIF-1α或血管内皮生长因子短发卡式小干扰RNA质粒pshVEGF。
2.根据权利要求1所述的一种眼内用纳米粒冻干粉,其特征在于,包括如下成分:
聚乳酸聚乙醇酸PLGA的质量百分比为98.98%;
缺氧诱导因子-1α短发卡式小干扰RNA质粒pshHIF-1α的质量百分比为1.02%。
3.根据权利要求1所述的一种眼内用纳米粒冻干粉,其特征在于,包括如下成分:
聚乳酸PLA的质量百分比为97%;
缺氧诱导因子-1α短发卡式小干扰RNA质粒pshHIF-1α的质量百分比为3%。
4.根据权利要求1所述的一种眼内用纳米粒冻干粉,其特征在于,包括如下成分:
聚乳酸聚乙醇酸PLGA的质量百分比为99%;
血管生长因子VEGF短发卡式小干扰RNA质粒pshVEGF的质量百分比为1%。
5.一种眼内用纳米粒冻干粉及其制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
首先,将具干扰促新生血管生成基因转录作用的质粒80μg~120μg溶于100~200μl三(羟基甲基)氨基甲烷Tris-EDTA缓冲液作为内水相,在冰浴条件下将其滴加入1ml~2ml含有2%(重量比)可生物降解聚合物聚乳酸PLA或聚乳酸聚乙醇酸共聚物PLGA的二氯甲烷中,进行乳化形成油包水型初乳,同时高速搅拌30000转/分钟~40000转/分钟进行乳化60秒~90秒,形成油包水型初乳,此时从外观看呈白色均匀、不挂壁的乳液,略泛蓝色乳光,静置观察在1小时内无分层;所说的具干扰促新生血管生成基因转录作用的质粒为缺氧诱导因子-1α短发卡式小干扰RNA质粒pshHIF-1α或血管内皮生长因子短发卡式小干扰RNA质粒pshVEGF;
其次,将形成的油包水型初乳滴加入6ml~20ml的1%(w/v)的聚乙烯醇PVA外水相,油相∶外水相=1∶6~1∶10,高速搅拌3分钟~5分钟,其转速为30000转/分钟~40000转/分钟,形成均匀的水包油包水型复乳;
最后,将上步中制得的水包油包水型复乳在常压下搅拌3小时~4小时,挥发掉有机相,离心机的转速为13000转/分钟~15000转/分钟,离心时间为20分钟~25分钟,温度为3℃~4℃,离心后收集、洗涤沉淀,蒸馏水洗除掉游离的基因及聚乙烯醇PVA,制备成冻干粉,在温度3℃~4℃下保存。
6.根据权利要求5所述的一种眼内用纳米粒冻干粉的制备方法,采取复乳-溶剂挥发法,其特征在于,包括如下步骤:
首先,将具干扰促新生血管生成基因转录作用的100μg缺氧诱导因子-1α短发卡式小干扰RNA质粒pshHIF-1α溶于200μl三(羟基甲基)氨基甲烷Tris-EDTA缓冲液作为内水相,在冰浴条件下将其滴加入2ml含有2%(重量比)聚乳酸聚乙醇酸共聚物PLGA的二氯甲烷中进行乳化形成油包水型初乳,同时高速搅拌,搅拌速度为30000转/分钟进行乳化60秒,此时从外观看呈白色均匀、不挂壁的乳液,略泛蓝色乳光,静置观察在1小时内无分层;
其次,将形成的油包水型初乳滴加入12ml的1%(w/v)聚乙烯醇PVA外水相,油相∶外水相=1∶6,用搅拌器搅拌4分钟,其转速为30000转/分钟,形成均匀的水包油包水型复乳;
最后,将上步中制得的水包油包水型复乳在通风橱内常压下搅拌4小时,挥发有机相,离心机的转速为13000转/分钟,离心时间为20分钟,温度为4℃,离心后收集、洗涤沉淀,蒸馏水洗除掉游离的基因及聚乙烯醇PVA制备成冻干粉,保存温度为4℃。
7.根据权利要求5所述的一种眼内用纳米粒冻干粉及其制备方法,采取复乳-溶剂挥发法,其特征在于,包括如下步骤:
首先,将具干扰促新生血管生成基因转录作用的100μg缺氧诱导因子-1α短发卡式小干扰RNA质粒pshHIF-1α溶于200μl三(羟基甲基)氨基甲烷Tris-EDTA缓冲液作为内水相,在冰浴条件下将其滴加入2ml含2%聚乳酸PLA的二氯甲烷中同时高速搅拌,搅拌速度为30000转/分钟,进行乳化形成油包水型初乳,此时从外观看呈白色均匀、不挂壁的乳液,略泛蓝色乳光,静置观察在1小时内无分层;
其次,将形成的油包水型初乳滴加入16ml的1%(v/w)聚乙烯醇PVA外水相,油相∶外水相=1∶8,在搅拌器搅拌4分钟,其转速为30000转/分钟,形成均匀的水包油包水型复乳;
最后,将上步中制得的水包油包水型复乳在通风橱内常压下搅拌3.5小时,挥发有机相,离心机的转速为13000转/分钟,离心时间为20分钟,温度为4℃,离心后收集、洗涤沉淀,蒸馏水洗除掉游离的基因及聚乙烯醇PVA制备成冻干粉,保存温度4℃。
8.根据权利要求5所述的一种眼内用纳米粒冻干粉及其制备方法,采取复乳-溶剂挥发法,其特征在于,包括如下步骤:
首先,将pshVEGF质粒100μg溶于200μl三(羟基甲基)氨基甲烷Tris-EDTA缓冲液作为内水相,在冰浴条件下将其滴加入2ml含有2%(重量比)聚乳酸聚乙醇酸共聚物PLGA的二氯甲烷中,同时以30000转/分钟的转速高速搅拌进行乳化60秒形成油包水型初乳,此时从外观看呈白色均匀、不挂壁的乳液,略泛蓝色乳光,静置观察在1小时内无分层;
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最后,将上步中制得的水包油包水型复乳在通风橱内常压下搅拌3小时,挥发有机相,离心机的转速为13000转/分钟,离心时间为20分钟,温度为4℃,离心后收集、洗涤沉淀,蒸馏水洗除掉游离的基因及聚乙烯醇PVA制备成冻干粉,保存温度3℃。
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CN102008454B (zh) * | 2010-12-03 | 2012-07-04 | 上海交通大学 | 包载黄豆苷元的plga纳米颗粒及其制备方法 |
CN111712228A (zh) * | 2017-09-15 | 2020-09-25 | 奥叙拉尔有限公司 | 眼科药物组合物 |
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20100519 |