CN101703802B - 催化内源no前体释放no的纳米纤维人工血管及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管及制备方法，人工血管由内外两层纳米纤维形成的三维网状无纺膜管结构组成，用下述方法制成：将明胶和抗坏血酸、亚硝酸钠溶解水中，制成溶液；与交联剂的水溶液混匀使其预交联，加入肝素钠水溶液，制成纺丝原液，纺丝成形的纤维收集在收集辊上，形成纳米纤维无纺膜管；将聚氨酯和铜盐螯合物溶解于四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，制成聚氨酯纺丝原液，纺丝，在收集有纳米纤维无纺膜管的收集辊上继续收集，形成聚氨酯纤维无纺膜管；浸泡后交联剂的水溶液中处理。本发明的血管可长时间催化释放NO，利于在人工血管内抑制血小板聚集。本发明的方法简单，交联度易于控制。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料生物医学应用领域，涉及一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管及制备方法。
背景技术
人体血管严重损伤由于自体修复能力差而成为困扰医学界的难题，自1952年用维纶制造人工血管获得临床成功，人们陆续开发出多种材料的人工血管。现在普遍采用的移植血管主要是由涤纶、尼龙和聚四氟乙烯等材料制成，但这些材料不支持人体内皮细胞的粘附和生长，使得植入人体的血管难以充分内皮化，对血管的长期适应性造成障碍。因此该类血管目前只能用作病变血管的替代品，且口径较粗，而口径在6mm以下的血管因容易造成血栓，在临床上发现畅通率较低，不能满足临床医学需要。
正常内皮细胞所包含的抗凝血功能分子有一氧化氮(NO)、前裂腺素、血栓调节素、肝素等。其中一氧化氮不仅能够有效地抑制血小板聚集，而且还具有抑制血管平滑肌细胞增生和细菌粘附以及促进创伤愈合等作用。NO的扩张血管的特性还用于气囊血管成形术后再狭窄的治疗，尤其是它的半衰期相对短，可减少出血等副作用。现有NO释放血液接触材料制备繁琐困难，血液接触材料仍只有固定的NO储存量，因此限制了NO持续长期的释放，不能够长时间控制NO释放，可控性较差。
目前组织工程血管的研究内容主要是选用具有良好生物性能的天然及合成高聚物，通过不同的方法构建成纳米纤维血管，体外引导种子细胞增殖、扩展和分化，体内移植后最终实现自体血管的再生。静电纺丝法能够直接形成所需口径的管状结构，并且能够模仿细胞外基质的组成和结构，为细胞的粘附和生长提供良好的生物环境，为自体血管的再生和重建提供了可能性。
人工血管的材料可分为天然生物材料与合成材料。采用天然材料与合成材料相结合，将双方优势进行互补与结合，制备能够同时具有良好的力学性能和生物学性能的复合纳米纤维组织工程血管，所得人工血管即具有优异的物理机械性能，又有良好的血液相容性。经过内层修饰的人工血管植入人体后，随着内皮细胞的粘附，逐渐生长出自体细胞和组织，最终使其结构和功能趋近于自体血管，从而获得理想的中远期通畅率和抗感染性能。其中明胶、胶原等物质作为修饰材料时，因其降解速度过快，不能满足实际需要，人们通过交联的方法来降低降解速度，包括物理交联方法和化学交联方法。物理交联方法是经过X-射线以及电弧放电照射后，使明胶转化为不溶的物质。化学交联方法是利用含有两个或两个以上官能团的交联剂使明胶发生交联，常用的交联剂有戊二醛、京尼平等。其中化学交联的方法更为常用。但明胶膜交联后剧烈收缩、卷曲，不利于得到平展的明胶膜，并且这一问题尚未得到有效解决。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种具有良好的组织相容性和力学性能的催化释放一氧化氮的纳米纤维血管。
本发明的第二个目的是提供一种催化释放一氧化氮的纳米纤维血管的制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管，由内外两层纳米纤维形成的三维网状无纺膜管结构组成，用下述方法制成：
(1)按质量比为100∶0.001-5∶0.001-1的比例，将明胶、胶原、丝素蛋白、弹性蛋白或纤维蛋白和抗坏血酸、亚硝酸钠溶解水中，制成明胶、胶原、丝素蛋白、弹性蛋白或纤维蛋白的质量分数为15％～30％的溶液；
(2)取步骤(1)制备的溶液20mL，与0.001～1.5mL质量百分浓度为10％-60％的交联剂的水溶液混匀使其预交联，加入5mL-10mL的质量浓度为0.9％～3.0％的肝素钠水溶液，制成纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的纤维收集在收集辊上，形成纳米纤维无纺膜管；
(3)按质量比为100∶0.001-5的比例将聚氨酯和铜盐螯合物溶解于质量比为100∶25-300的四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，制成聚氨酯质量分数为8％～25％的聚氨酯纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的聚氨酯纤维在收集有纳米纤维无纺膜管的收集辊上继续收集，形成含有铜盐螯合物的聚氨酯纤维无纺膜管；收集辊的轴垂直于纺丝喷嘴开口方向，所述收集辊沿轴做匀速转动；
(4)将覆盖有聚氨酯纤维无纺膜管的纳米纤维无纺膜管从所述收集辊上取下后浸泡于质量百分浓度为1％-50％的后交联剂的水溶液中1-10小时或置于蒸汽中10-24小时进行处理，即制成一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管。
所述聚氨酯为CorethaneTM、80A、
90A、Chronoflex AR、ChronoflexCL、
Elast Eon、Cardiothane
Cardiomat或Avcothane。
所述铜盐螯合物为所述铜盐螯合物为二价铜盐与含氮多齿配体反应获得。
所述二价铜盐为氯化铜、硝酸铜或硫酸铜，所述含氮多齿配体为1，4，7，10-四氮杂环十二烷、1，4，8，11-四氮杂环十四烷、1，4，8，12-四氮杂环十五烷或二苯并[e，k]-2，3，8，9-四苯基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，3，7，9-四烯。
所述交联剂为戊二醛、碳化二亚胺、京尼平、二乙烯基砜、甲醛、乙二醛、丙二醛、丁二醛、己二醛、庚二醛、辛二醛、壬二醛、癸二醛、葡萄糖、葡聚糖、氧化葡萄糖或氧化葡聚糖，所述后交联剂为戊二醛、碳化二亚胺、京尼平、二乙烯基砜、甲醛、乙二醛、丙二醛、丁二醛、己二醛、庚二醛、辛二醛、壬二醛、癸二醛、葡萄糖、葡聚糖、氧化葡萄糖或氧化葡聚糖。
一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管的制备方法，由如下步骤组成：
(1)按质量比为100∶0.001-5∶0.001-1的比例，将明胶、胶原、丝素蛋白、弹性蛋白或纤维蛋白和抗坏血酸、亚硝酸钠溶解水中，制成明胶、胶原、丝素蛋白、弹性蛋白或纤维蛋白的质量分数为15％～30％的溶液；
(2)取步骤(1)制备的溶液20mL，与0.001～1.5mL质量百分浓度为10％-60％的交联剂的水溶液混匀使其预交联，加入5mL-10mL的质量浓度为0.9％～3.0％的肝素钠水溶液，制成纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的纤维收集在收集辊上，形成纳米纤维无纺膜管；
(3)按质量比为100∶0.001-5的比例将聚氨酯和铜盐螯合物溶解于质量比为100∶25-300的四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，制成聚氨酯质量分数为8％～25％的聚氨酯纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的聚氨酯纤维在收集有纳米纤维无纺膜管的收集辊上继续收集，形成含有铜盐螯合物的聚氨酯纤维无纺膜管；收集辊的轴垂直于纺丝喷嘴开口方向，所述收集辊沿轴做匀速转动；
(4)将覆盖有聚氨酯纤维无纺膜管的纳米纤维无纺膜管从所述收集辊上取下后浸泡于质量百分浓度为1％-50％的后交联剂的水溶液中1-10小时或置于蒸汽中10-24小时进行处理，即制成一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管。
所述聚氨酯为CorethaneTM、
80A、
90A、Chronoflex AR、ChronoflexCL、
Elast Eon、Cardiothane
Cardiomat或Avcothane。
所述铜盐螯合物为所述铜盐螯合物为二价铜盐与含氮多齿配体反应获得。
所述二价铜盐为氯化铜、硝酸铜或硫酸铜，所述含氮多齿配体为1，4，7，10-四氮杂环十二烷、1，4，8，11-四氮杂环十四烷、1，4，8，12-四氮杂环十五烷或二苯并[e，k]-2，3，8，9-四苯基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，3，7，9-四烯。
所述交联剂为戊二醛、碳化二亚胺、京尼平、二乙烯基砜、甲醛、乙二醛、丙二醛、丁二醛、己二醛、庚二醛、辛二醛、壬二醛、癸二醛、葡萄糖、葡聚糖、氧化葡萄糖或氧化葡聚糖，所述后交联剂为戊二醛、碳化二亚胺、京尼平、二乙烯基砜、甲醛、乙二醛、丙二醛、丁二醛、己二醛、庚二醛、辛二醛、壬二醛、癸二醛、葡萄糖、葡聚糖、氧化葡萄糖或氧化葡聚糖。
本发明的优点：
实验证明本发明的一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管，内层纤维直径为50～300nm；外层纤维直径为280～800nm。
1.本发明所提供的一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管，利用体内抗坏血酸或硫醇阴离子可以将二价铜离子还原为一价铜离子，一价铜离子可以催化还原亚硝酸盐或硫醇产生NO的原理，可长时间催化释放NO，NO利于在人工血管内抑制血小板聚集。
2.本发明采用在静电纺丝前对明胶、胶原、丝素蛋白、弹性蛋白或纤维蛋白等物质的溶液进行预交联处理，提高溶液黏度，控制纺丝前后交联反应条件，可以消除先纺丝再交联的传统方法得到的纤维膜收缩和卷曲率过大的弊端，从而保证其作为人工血管修饰内层的尺寸和形态等方面的要求。
3.本发明的催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管的两层结构，可以通过交联度和纤维直径等结构参数，控制一氧化氮释放和扩散。
4.交联的天然高分子构成的内层，可以避免外层中的铜盐螯合物直接和血液接触。
5.纤维结构可以提高比表面，提高催化释放一氧化氮能力。
6.本发明所提供的交联纤维膜管结构加工简单，交联度易于控制。
附图说明
图1为本发明的血管植入狗心脏动脉搭桥手术照片。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管，由内外两层纳米纤维形成的三维网状无纺膜管结构组成，用下述方法制成：
(1)按质量比为100∶3∶0.001的比例，将明胶和抗坏血酸、亚硝酸钠溶解水中，制成明胶质量分数为20％的溶液；
(2)取步骤(1)制备的溶液20mL，与1.0mL质量百分浓度为55％的戊二醛水溶液混匀使其预交联，加入8mL的质量浓度为2.0％的肝素钠水溶液，制成纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的纤维收集在收集辊上，形成纳米纤维无纺膜管；
(3)按质量比为100∶0.05的比例将聚氨酯CorethaneTM和铜盐螯合物溶解于质量比为100∶100的四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，制成聚氨酯质量分数为20％的聚氨酯纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的聚氨酯纤维在收集有纳米纤维无纺膜管的收集辊上继续收集，形成含有铜盐螯合物的聚氨酯纤维无纺膜管；铜盐螯合物为二价铜盐氯化铜与1，4，7，10-四氮杂环十二烷反应获得；
(4)将覆盖有聚氨酯纤维无纺膜管的纳米纤维无纺膜管从所述收集辊上取下后浸泡于质量百分浓度为30％的戊二醛水溶液中5小时进行处理，即制成一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管。
实施例2
一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管，由内外两层纳米纤维形成的三维网状无纺膜管结构组成，用下述方法制成：
(1)按质量比为100∶3∶0.01的比例，将明胶和抗坏血酸、亚硝酸钠溶解水中，制成明胶质量分数为20％的溶液；
(2)取步骤(1)制备的溶液20mL，与1.0mL质量百分浓度为55％的戊二醛水溶液混匀使其预交联，加入8mL的质量浓度为2.0％的肝素钠水溶液，制成纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的纤维收集在收集辊上，形成纳米纤维无纺膜管；
(3)按质量比为100∶0.1的比例将聚氨酯CorethaneTM和铜盐螯合物溶解于质量比为100∶100的四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，制成聚氨酯质量分数为20％的聚氨酯纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的聚氨酯纤维在收集有纳米纤维无纺膜管的收集辊上继续收集，形成含有铜盐螯合物的聚氨酯纤维无纺膜管；铜盐螯合物为二价铜盐氯化铜与1，4，7，10-四氮杂环十二烷反应获得；
(4)将覆盖有聚氨酯纤维无纺膜管的纳米纤维无纺膜管从所述收集辊上取下后浸泡于质量百分浓度为30％的戊二醛水溶液中5小时进行处理，即制成一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管。
实施例3
一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管，由内外两层纳米纤维形成的三维网状无纺膜管结构组成，用下述方法制成：
(1)按质量比为100∶3∶0.02的比例，将明胶和抗坏血酸、亚硝酸钠溶解水中，制成明胶质量分数为20％的溶液；
(2)取步骤(1)制备的溶液20mL，与1.0mL质量百分浓度为55％的戊二醛水溶液混匀使其预交联，加入8mL的质量浓度为2.0％的肝素钠水溶液，制成纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的纤维收集在收集辊上，形成纳米纤维无纺膜管；
(3)按质量比为100∶0.2的比例将聚氨酯CorethaneTM和铜盐螯合物溶解于质量比为100∶100的四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，制成聚氨酯质量分数为20％的聚氨酯纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的聚氨酯纤维在收集有纳米纤维无纺膜管的收集辊上继续收集，形成含有铜盐螯合物的聚氨酯纤维无纺膜管；铜盐螯合物为二价铜盐氯化铜与1，4，7，10-四氮杂环十二烷反应获得；
(4)将覆盖有聚氨酯纤维无纺膜管的纳米纤维无纺膜管从所述收集辊上取下后浸泡于质量百分浓度为30％的戊二醛水溶液中5小时进行处理，即制成一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管。
实施例4
一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管，由内外两层纳米纤维形成的三维网状无纺膜管结构组成，用下述方法制成：
(1)按质量比为100∶0.01∶0.005的比例，将胶原和抗坏血酸、亚硝酸钠溶解水中，制成胶原质量分数为15％的溶液；
(2)取步骤(1)制备的溶液20mL，与0.01mL质量百分浓度为50％的己二醛的水溶液混匀使其预交联，加入6mL的质量浓度为2.0％的肝素钠水溶液，制成纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的纤维收集在收集辊上，形成纳米纤维无纺膜管；
(3)按质量比为100∶0.01的比例将聚氨酯
80A和铜盐螯合物溶解于质量比为100∶200的四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，制成聚氨酯质量分数为15％的聚氨酯纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的聚氨酯纤维在收集有纳米纤维无纺膜管的收集辊上继续收集，形成含有铜盐螯合物的聚氨酯纤维无纺膜管；铜盐螯合物为二价铜盐硝酸铜与1，4，8，11-四氮杂环十四烷反应获得；
(4)将覆盖有聚氨酯纤维无纺膜管的纳米纤维无纺膜管从所述收集辊上取下后浸泡于质量百分浓度为1％的己二醛的水溶液中10小时进行处理，即制成一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管。
实施例5
一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管，由内外两层纳米纤维形成的三维网状无纺膜管结构组成，用下述方法制成：
(1)按质量比为100∶0.1∶1的比例，将丝素蛋白和抗坏血酸、亚硝酸钠溶解水中，制成丝素蛋白质量分数为30％的溶液；
(2)取步骤(1)制备的溶液20mL，与0.001mL质量百分浓度为60％的丁二醛的水溶液混匀使其预交联，加入9mL的质量浓度为1.0％的肝素钠水溶液，制成纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的纤维收集在收集辊上，形成纳米纤维无纺膜管；
(3)按质量比为100∶0.001的比例将聚氨酯
90A和铜盐螯合物溶解于质量比为100∶50的四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，制成聚氨酯质量分数为20％的聚氨酯纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的聚氨酯纤维在收集有纳米纤维无纺膜管的收集辊上继续收集，形成含有铜盐螯合物的聚氨酯纤维无纺膜管；铜盐螯合物为二价铜盐硫酸铜与1，4，8，12-四氮杂环十五烷或二苯并[e，k]-2，3，8，9-四苯基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，3，7，9-四烯反应获得；
(4)将覆盖有聚氨酯纤维无纺膜管的纳米纤维无纺膜管从所述收集辊上取下后浸泡于质量百分浓度为50％的丁二醛的水溶液中1小时进行处理，即制成一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管。
本实施例中后交联剂可以用碳化二亚胺、二乙烯基砜、甲醛、乙二醛、丙二醛、京尼平、庚二醛、辛二醛、壬二醛、癸二醛、葡萄糖、葡聚糖、氧化葡萄糖或氧化葡聚糖替代丁二醛制成一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管。
实施例6
一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管，由内外两层纳米纤维形成的三维网状无纺膜管结构组成，用下述方法制成：
(1)按质量比为100∶0.001∶0.01的比例，将弹性蛋白和抗坏血酸、亚硝酸钠溶解水中，制成弹性蛋白质量分数为25％的溶液；
(2)取步骤(1)制备的溶液20mL，与0.1mL质量百分浓度为30％的碳化二亚胺水溶液混匀使其预交联，加入10mL的质量浓度为0.9％的肝素钠水溶液，制成纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的纤维收集在收集辊上，形成纳米纤维无纺膜管；
(3)按质量比为100∶0.1的比例将聚氨酯Chronoflex AR和铜盐螯合物溶解于质量比为100∶25的四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，制成聚氨酯质量分数为8％的聚氨酯纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的聚氨酯纤维在收集有纳米纤维无纺膜管的收集辊上继续收集，形成含有铜盐螯合物的聚氨酯纤维无纺膜管；铜盐螯合物为二价铜盐氯化铜与1，4，7，10-四氮杂环十二烷反应获得；
(4)将覆盖有聚氨酯纤维无纺膜管的纳米纤维无纺膜管从所述收集辊上取下后置于蒸汽中10小时进行处理，即制成一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管。
实施例7
一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管，由内外两层纳米纤维形成的三维网状无纺膜管结构组成，用下述方法制成：
(1)按质量比为100∶5∶0.1的比例，将纤维蛋白和抗坏血酸、亚硝酸钠溶解水中，制成纤维蛋白质量分数为20％的溶液；
(2)取步骤(1)制备的溶液20mL，与1.5mL质量百分浓度为10％的京尼平水溶液混匀使其预交联，加入5mL的质量浓度为3.0％的肝素钠水溶液，制成纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的纤维收集在收集辊上，形成纳米纤维无纺膜管；
(3)按质量比为100∶5的比例将聚氨酯Chronoflex CL和铜盐螯合物溶解于质量比为100∶300的四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，制成聚氨酯质量分数为25％的聚氨酯纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的聚氨酯纤维在收集有纳米纤维无纺膜管的收集辊上继续收集，形成含有铜盐螯合物的聚氨酯纤维无纺膜管；铜盐螯合物为二价铜盐氯化铜与1，4，7，10-四氮杂环十二烷反应获得；
(4)将覆盖有聚氨酯纤维无纺膜管的纳米纤维无纺膜管从所述收集辊上取下后置于蒸汽中24小时进行处理，即制成一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管。
本实施例中的聚氨酯也可以用
Elast Eon、CardiothaneCardiomat或Avcothane替代，制成一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管。
本实施例中交联剂可以用二乙烯基砜、甲醛、乙二醛、丙二醛、庚二醛、辛二醛、壬二醛、癸二醛、葡萄糖、葡聚糖、氧化葡萄糖或氧化葡聚糖替代京尼平，制成一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管。
以上各实施例步骤(2)的静电纺丝方法中工艺参数为：电压15kV，接收距离10cm，流率为0.3～2.0mL/h，收集辊匀速转动，转速为50r/min或100r/min，针头为5号针或6号针，收集辊相对于纺丝喷嘴做轴向匀速运动。
步骤(3)的静电纺丝方法中工艺参数控制在：电压16～36kV，接收距离10～30cm，流率为0.3～2.0mL/h，收集辊转速为50～100r/min，针头可以选5号针或6号针。收集辊相对于纺丝喷嘴做轴向匀速运动。
各实施例制备的一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管口径或控制在3～6mm，长度为5～15cm，血管管壁厚度为0.3～0.7mm；按重量计，内层(纳米纤维无纺膜管)材料占20～50％。
实施例8
一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管体外一氧化氮释放量测定37度，pH＝7.4磷酸盐缓冲液中催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管(长度8厘米，内径5毫米，壁厚1毫米)体外一氧化氮释放量测定结果见表1。
表1
| 材料名称 | 释放2小时 | 释放24小时 | 释放72小时 |
| 不含铜盐螯合物的人工血管作为参照 | 0 | 0 | 0 |
| 实施例1，铜盐螯合物含量0.05％，亚硝酸钠0.001％ | 1×10-10摩尔 | 2.4×10-10摩尔 | 3.6×10-10摩尔 |
| 实施例2，铜盐螯合物含量0.1％，亚硝酸钠0.01％ | 2×10-10摩尔 | 5×10-10摩尔 | 1.1×10-9摩尔 |
| 实施例3，铜盐螯合物含量0.2％，亚硝酸钠0.02％ | 2.4×10-10摩尔 | 7×10-10摩尔 | 1.6×10-9摩尔 |
表1说明本发明制得的一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管具有可催化释放一氧化氮功能，其释放可长达3天，并且随着亚硝酸钠含量增加，释放量在提高，这可提高其血液相容性。
Claims (6)
1.一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管，由内外两层纳米纤维形成的三维网状无纺膜管结构组成，用下述方法制成：
(1)按质量比为100∶0.001-5∶0.001-1的比例，将明胶、胶原、丝素蛋白、弹性蛋白或纤维蛋白和抗坏血酸、亚硝酸钠溶解水中，制成明胶、胶原、丝素蛋白、弹性蛋白或纤维蛋白的质量分数为15％～30％的溶液；
(2)取步骤(1)制备的溶液20mL，与0.001～1.5mL质量百分浓度为10％-60％的交联剂的水溶液混匀使其预交联，加入5mL-10mL的质量浓度为0.9％～3.0％的肝素钠水溶液，制成纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的纤维收集在收集辊上，形成纳米纤维无纺膜管；
(3)按质量比为100∶0.001-5的比例将聚氨酯和铜盐螯合物溶解于质量比为100∶25-300的四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，制成聚氨酯质量分数为8％～25％的聚氨酯纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的聚氨酯纤维在收集有纳米纤维无纺膜管的收集辊上继续收集，形成含有铜盐螯合物的聚氨酯纤维无纺膜管；
(4)将覆盖有聚氨酯纤维无纺膜管的纳米纤维无纺膜管从所述收集辊上取下后浸泡于质量百分浓度为1％-50％的后交联剂的水溶液中1-10小时或置于蒸汽中10-24小时进行处理，即制成一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管；所述铜盐螯合物为二价铜盐与含氮多齿配体反应获得；所述交联剂为戊二醛、碳化二亚胺、京尼平、二乙烯基砜、甲醛、乙二醛、丙二醛、丁二醛、己二醛、庚二醛、辛二醛、壬二醛、癸二醛、葡萄糖、葡聚糖、氧化葡萄糖或氧化葡聚糖，所述后交联剂为戊二醛、碳化二亚胺、京尼平、二乙烯基砜、甲醛、乙二醛、丙二醛、丁二醛、己二醛、庚二醛、辛二醛、壬二醛、癸二醛、葡萄糖、葡聚糖、氧化葡萄糖或氧化葡聚糖。
2.根据权利要求1所述的一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管，其特征是所述聚氨酯为CorethaneTM、
80A、90A、Chronoflex AR、Chronoflex CL、Elast Eon、
Cardiomat或Avcothane。
3.根据权利要求1所述的一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管，其特征是所述二价铜盐为氯化铜、硝酸铜或硫酸铜，所述含氮多齿配体为1，4，7，10-四氮杂环十二烷、1，4，8，11-四氮杂环十四烷、1，4，8，12-四氮杂环十五烷或二苯并[e，k]-2，3，8，9-四苯基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，3，7，9-四烯。
4.一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管的制备方法，由如下步骤组成：
(1)按质量比为100∶0.001-5∶0.001-1的比例，将明胶、胶原、丝素蛋白、弹性蛋白或纤维蛋白和抗坏血酸、亚硝酸钠溶解水中，制成明胶、胶原、丝素蛋白、弹性蛋白或纤维蛋白的质量分数为15％～30％的溶液；
(2)取步骤(1)制备的溶液20mL，与0.001～1.5mL质量百分浓度为10％-60％的交联剂的水溶液混匀使其预交联，加入5mL-10mL的质量浓度为0.9％～3.0％的肝素钠水溶液，制成纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的纤维收集在收集辊上，形成纳米纤维无纺膜管；
(3)按质量比为100∶0.001-5的比例将聚氨酯和铜盐螯合物溶解于质量比为100∶25-300的四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，制成聚氨酯质量分数为8％～25％的聚氨酯纺丝原液，装入静电纺丝设备中，采用静电纺丝方法，将静电纺丝设备中纺丝喷嘴喷出并成形的聚氨酯纤维在收集有纳米纤维无纺膜管的收集辊上继续收集，形成含有铜盐螫合物的聚氨酯纤维无纺膜管；
(4)将覆盖有聚氨酯纤维无纺膜管的纳米纤维无纺膜管从所述收集辊上取下后浸泡于质量百分浓度为1％-50％的后交联剂的水溶液中1-10小时或置于蒸汽中10-24小时进行处理，即制成一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管；所述铜盐螯合物为所述铜盐螯合物为二价铜盐与含氮多齿配体反应获得；所述交联剂为戊二醛、碳化二亚胺、京尼平、二乙烯基砜、甲醛、乙二醛、丙二醛、丁二醛、己二醛、庚二醛、辛二醛、壬二醛、癸二醛、葡萄糖、葡聚糖、氧化葡萄糖或氧化葡聚糖，所述后交联剂为戊二醛、碳化二亚胺、京尼平、二乙烯基砜、甲醛、乙二醛、丙二醛、丁二醛、己二醛、庚二醛、辛二醛、壬二醛、癸二醛、葡萄糖、葡聚糖、氧化葡萄糖或氧化葡聚糖。
5.根据权利要求4所述的一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管的制备方法，其特征是所述聚氨酯为CorethaneTM、80A、
90A、Chronoflex AR、Chronoflex CL、
Elast Eon、Cardiothane
Cardiomat或Avcothane。
6.根据权利要求4所述的一种催化内源NO前体释放NO的纳米纤维人工血管的制备方法，其特征是所述二价铜盐为氯化铜、硝酸铜或硫酸铜，所述含氮多齿配体为1，4，7，10-四氮杂环十二烷、1，4，8，11-四氮杂环十四烷、1，4，8，12-四氮杂环十五烷或二苯并[e，k]-2，3，8，9-四苯基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，3，7，9-四烯。
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