CN101701051B - 一种pH和温度敏感性水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于高分子材料技术领域，涉及一种敏感性水凝胶，特别是一种具有pH和温度双敏感性水凝胶及其制备方法。本发明通过羟丙基纤维素与丙烯酸或丙烯酰氯合成丙烯酸纤维素酯，由制得的丙烯酸纤维素酯与丙烯酸单体共聚形成水凝胶。该水凝胶由pH和温度敏感的羟丙基纤维素链段和pH敏感的丙烯酸链段组成。同时具备pH敏感性，温度敏感性与可降解性，且对pH有灵敏的响应性，能快速发生体积膨胀或收缩，并具有良好的机械性能。温度敏感性受溶液pH值影响，有良好的智能性，并且合成方法简单易行。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料技术领域，涉及一种敏感性水凝胶，特别是一种具有pH和温度双敏感性水凝胶及其制备方法。
背景技术
高分子水凝胶材料是指能迅速吸收及并保持大量水分而又不溶于水的低交联度材料，具有高分子电解质特性和三维网络结构，是一类集吸水、保水、缓释于一体并且发展迅速的功能高分子材料。
环境敏感性高分子水凝胶又称智能型水凝胶，是一类对外界刺激能产生敏感响应的水凝胶，外界刺激可以是温度、pH值、溶剂、盐浓度、光、化学物质等。根据对外界刺激的响应情况，智能型水凝胶分为：温度响应性水凝胶、pH响应性水凝胶、光响应性水凝胶、压力响应性水凝胶、生物分子响应性水凝胶、电场响应性水凝胶等。其中最常用于应用的是pH及温度响应性水凝胶体系(Dual thermo-and pH-sensitivepoly(N-isopropylacrylamide-co-acrylic acid)hydrogels with rapid response behaviors，JieZhang，Liang-Yin Chu，Yuan-Ke Li，Young Moo Lee，Polymer 48(2007)1718-1728)。
pH敏感水凝胶含有大量易水解或质子化的酸、碱基团，如羧基和氨基。这些基团的解离受外界pH的影响：当外界pH变化时，这些基团的解离程度相应改变，造成内外离子浓度改变；另外，这些基团的解离还会破坏凝胶内相应的氢键，使凝胶网络的交联点减少，造成凝胶网络结构发生变化，引起凝胶溶胀。
温度敏感性水凝胶是指能随环境温度变化发生体积突变现象的凝胶。这种凝胶具有一定比例的疏水和亲水基团，温度的变化可影响这些基团的疏水作用以及大分子链间的氢键作用，从而使凝胶结构改变，发生体积变化。
聚丙烯酸(PAA)为pH敏感性聚合物，在高pH(中性或碱性)下易溶解，而在低pH(酸性)下不易溶解。由PAA合成的水凝胶因其pH敏感性可以方便地调节和控制凝胶内药物的扩散和释放速率。以水凝胶作为载体可以保护，并且使这类药物在条件相对温和的位置释放，从而实现药物释放的有效性，控制性。
大多数温度敏感性水凝胶以已温度敏感性的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)为温敏材料聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)的最低临界转变温度为32℃，但由于丙烯酰胺类单体具有神经毒性，而以异丙基丙烯酰胺为单体制备的水凝胶体系中，异丙基丙烯酰胺呈网状结构的多聚体，其生物安全性仍有争议。聚异丙基丙烯酰胺主链以碳碳键相连，无降解性。
本发明采用羟丙基纤维素作为水凝胶体系的温敏性材料。羟丙基纤维素(HPC)是一种天然高分子改性材料，无毒无害，可降解，具有良好的生物兼容性，被美国食品，药品管理委员会批准可用于食品药品中。HPC是一种温度及pH双敏感性材料，其在碱性条件下，溶解性下降，而在中性及酸性水溶液中有较好溶解性。HPC分子中的羟基与水分子可以形成氢键，使其有一定水溶性，而HPC分子中同样存在一部分疏水官能团，具有疏水作用。温度的变化可影响这些基团的疏水作用以及羟基与水分子间的氢键作用，从而使凝胶结构改变，发生体积变化。HPC具有一个最低临界转变温度(LCST)为42℃，42℃以下HPC溶解于水，而在42℃以上HPC不溶于水。
本发明的水凝胶体系以有良好生物兼容性，可降解的HPC为温敏性链段，以聚丙烯酸为pH敏感性链段，所以具有温度与pH双敏感性，并具有降解性与良好的生物兼容性和机械性能。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种具有pH和温度敏感性的水凝胶。
本发明的目的之二在于提供该水凝胶的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种可生物降解的pH和温度敏感性水凝胶，其特征在于该水凝胶由羟丙基纤维素、聚丙烯酸链段和水组成，其中羟丙基纤维素和聚丙烯酸链段的质量比为1％-99％。水凝胶由pH和温度敏感的羟丙基纤维素链段和pH敏感的丙烯酸链段组成。由于水凝胶中有对pH敏感的单元，在pH值较低时水凝胶几乎不溶胀，随着pH值的上升其溶胀率逐渐增大，在pH为中性时溶胀率达到最大，随着pH值的继续上升溶胀率又逐渐缩小。本水凝胶体系在转变温度以下为无色透明，当温度超过转变温度，水凝胶渐变为白色不透明且溶胀率明显缩小。转变温度与水凝胶体系中羟丙基纤维素链段与丙烯酸链段比例有关，也与水溶液pH值有关。水凝胶体系中丙烯酸链段比例越高，转变温度越高。水溶液的pH值越低(pH＜7)转变温度越低。具体实验步骤及凝胶结构如下：
本发明制备羟丙基纤维素与丙烯酸水凝胶体系包括两个步骤：
1.羟丙基纤维素与丙烯酸或丙烯酰氯合成丙烯酸纤维素酯
a.将羟丙基纤维素溶解在氯仿溶液中，加入羟丙基纤维素物质的量1％-30％的丙烯酸，并加入与丙烯酸等物质的量的N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)及丙烯酸物质的量10％的4-二甲氨基吡啶，常温缩合24-72小时。产物过滤后，用沉淀剂(乙醚)沉淀出聚合物，真空干燥24-48小时。得到丙烯酸纤维素酯。
b将羟丙基纤维素溶解在氯仿溶液中，加入与将要加入的丙烯酸等物质的量的三乙胺，羟丙基纤维素物质的量1％-30％的丙烯酰氯0℃下用恒压滴液漏斗缓慢滴入溶液中，滴完后0℃反应6-12小时。产物用冷的乙醚沉降，再用氯仿溶解乙醚沉降，至少三次，再真空抽干。
2.由步骤1制得的丙烯酸纤维素酯与丙烯酸单体共聚形成水凝胶
将由步骤①制得的丙烯酸纤维素酯与丙烯酸单体共400mg(其中丙烯酸质量百分比为1％-99％)溶解在4ml水或二甲基亚砜中，通氩气30分钟，加入20mg过硫酸铵或过硫酸钾及10ul四甲基乙二胺，密封常温反应12-24小时。
本发明制备的水凝胶体系由亲水性聚合物交联而成在pH2.0(与人体胃内pH值相近)的水溶液中溶胀率很低，而在pH6.8(与人体小肠内pH值相近)的水溶液中溶胀率很高，从而可以实现药物的可控缓释。
本发明制备的水凝胶体系丙烯酸链段与羟丙基纤维素链段由酯键相连，因而可以降解，降解后的纤维素可以被人体排出体外，而聚丙烯酸对人体无毒无害，可以排出体外。
本发明合成丙烯酸纤维素酯，可以用丙烯酸与羟丙基纤维素在有机溶剂中DCC缩合，也可以用EDC缩合，还可以用丙烯酰氯与羟丙基纤维素反应制备。
本发明丙烯酸纤维素酯与丙烯酸单体交联合成水凝胶可以在水溶液中反应，也可在DMSO中反应。所用的引发剂是水溶性的过硫酸胺，过硫酸钾等。
本发明制备的羟丙基纤维素与丙烯酸水凝胶体系，同时具备pH敏感性，温度敏感性与可降解性，且对pH有灵敏的响应性，能快速发生体积膨胀或收缩，并具有良好的机械性能。温度敏感性受溶液pH值影响，有良好的智能性，并且合成方法简单易行。
附图说明
附图1为不同组成(AA质量百分比)HPC-AA水凝胶在不同pH值时平衡溶胀率变化曲线；
附图2为不同组成(AA质量百分比)HPC-AA水凝胶在pH7.0时随温度变化的相转变曲线；
附图3为AA质量百分比5％的HPC-AA水凝胶在不同pH值随温度变化的相转变曲线。
具体实施方式
以下实施是为了帮助本领域技术人员更好的理解和实施本发明所揭示的技术，而不代表本发明的适用范围，不可将其作为对本发明适用范围的限定。
实施例1
羟丙基纤维素与丙烯酸共聚pH与温度双敏感性水凝胶
1g羟丙基纤维素与0.01g丙烯酸溶于30ml氯仿，加入N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC)0.028g，4-二甲氨基吡啶0.0016g，常温缩合72小时。反应产物离心分离取清液，再用G4砂心漏斗真空抽虑，得到的溶液用冷的乙醚沉降，产物再用氯仿溶解乙醚沉降，再真空抽干。得到的丙烯酸纤维素酯4mg与396mg丙烯酸单体溶于4ml去离子水，通入氩气30分钟后，加入20mg过硫酸铵(APS)，10ul四甲基乙二胺(TEMED)，25℃反应24小时。反应后，将反应物放入装有一升去离子水的烧杯中，6小时换一次水，持续240小时，把水倒出，冷冻干燥。
实施例2
羟丙基纤维素与丙烯酸共聚pH与温度双敏感性水凝胶
1g羟丙基纤维素与0.29g丙烯酸溶于30ml氯仿，加入N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC)0.84g，4-二甲氨基吡啶0.05g，常温缩合72小时。反应产物离心分离取清液，再用G4砂心漏斗真空抽虑，得到的溶液用冷的乙醚沉降，产物再用氯仿溶解乙醚沉降，再真空抽干。得到的丙烯酸纤维素酯4mg与396mg丙烯酸单体溶于4ml去离子水，通入氩气30分钟后，加入20mg过硫酸铵(APS)，10ul四甲基乙二胺(TEMED)，25℃反应24小时。反应后，将反应物放入装有一升去离子水的烧杯中，6小时换一次水，持续240小时，把水倒出，冷冻干燥。。
实施例3
羟丙基纤维素与丙烯酸共聚pH与温度双敏感性水凝胶
1g羟丙基纤维素与0.29g丙烯酸溶于30ml氯仿，加入N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC)0.84g，4-二甲氨基吡啶0.25g，常温缩合72小时。反应产物离心分离取清液，再用G4砂心漏斗真空抽虑，得到的溶液用冷的乙醚沉降，产物再用氯仿溶解乙醚沉降，再真空抽干。得到的丙烯酸纤维素酯396mg与4mg丙烯酸单体溶于4ml去离子水，通入氩气30分钟后，加入20mg过硫酸铵(APS)，10ul四甲基乙二胺(TEMED)，25℃反应24小时。反应后，将反应物放入装有一升去离子水的烧杯中，6小时换一次水，持续240小时，把水倒出，冷冻干燥。。
实施例4
羟丙基纤维素与丙烯酸共聚pH与温度双敏感性水凝胶
1g羟丙基纤维素与0.01g丙烯酸溶于30ml氯仿，加入N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC)0.028g，4-二甲氨基吡啶0.0016g，常温缩合72小时。反应产物离心分离取清液，再用G4砂心漏斗真空抽虑，得到的溶液用冷的乙醚沉降，产物再用氯仿溶解乙醚沉降，再真空抽干。得到的丙烯酸纤维素酯396mg与4mg丙烯酸单体溶于4ml去离子水，通入氩气30分钟后，加入20mg过硫酸铵(APS)，10ul四甲基乙二胺(TEMED)，25℃反应24小时。反应后，将反应物放入装有一升去离子水的烧杯中，6小时换一次水，持续240小时，把水倒出，冷冻干燥。。
实施例5
羟丙基纤维素与丙烯酸共聚pH与温度双敏感性水凝胶
1g羟丙基纤维素与0.1g丙烯酸溶于30ml氯仿，加入N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC)0.28g，4-二甲氨基吡啶0.016g，常温缩合72小时。反应产物离心分离取清液，再用G4砂心漏斗真空抽虑，得到的溶液用冷的乙醚沉降，产物再用氯仿溶解乙醚沉降，再真空抽干。得到的丙烯酸纤维素酯200mg与200mg丙烯酸单体溶于4ml去离子水，通入氩气30分钟后，加入20mg过硫酸铵(APS)，10ul四甲基乙二胺(TEMED)，25℃反应24小时。反应后，将反应物放入装有一升去离子水的烧杯中，6小时换一次水，持续240小时，把水倒出，冷冻干燥。。
实施例6
羟丙基纤维素与丙烯酸共聚pH与温度双敏感性水凝胶
1g羟丙基纤维素与0.1g丙烯酸溶于30ml氯仿，加入N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC)0.28g，4-二甲氨基吡啶0.016g，常温缩合72小时。反应产物离心分离取清液，再用G4砂心漏斗真空抽虑，得到的溶液用冷的乙醚沉降，产物再用氯仿溶解乙醚沉降，再真空抽干。得到的丙烯酸纤维素酯340mg与60mg丙烯酸单体溶于4ml二甲基亚砜(DMSO)，通入氩气30分钟后，加入20mg过硫酸铵(APS)，10ul四甲基乙二胺(TEMED)，25℃反应24小时。反应后，将反应物放入装有一升去离子水的烧杯中，6小时换一次水，持续240小时，把水倒出，冷冻干燥。
实施例7
羟丙基纤维素与丙烯酸共聚pH与温度双敏感性水凝胶
0.3g羟丙基纤维素与0.4ml三乙胺溶于30ml氯仿，0.1ml丙烯酰氯0℃下用恒压滴液漏斗缓慢滴入溶液中，滴完后0℃反应6小时。产物用冷的乙醚沉降，再用氯仿溶解乙醚沉降，至少三次再真空抽干。得到的丙烯酸纤维素酯80mg与320mg丙烯酸单体溶于4ml去离子水中，通入氩气30分钟后，加入20mg过硫酸铵(APS)，10ul四甲基乙二胺(TEMED)，25℃反应24小时。反应后，将反应物放入装有一升去离子水的烧杯中，6小时换一次水，持续240小时，把水倒出，冷冻干燥。
实施例8
羟丙基纤维素与丙烯酸共聚pH与温度双敏感性水凝胶
1g羟丙基纤维素与0.1g丙烯酸溶于30ml氯仿，加入0.26g1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)，4-二甲氨基吡啶0.016g，常温缩合24小时。，得到的溶液用冷的乙醚沉降，产物再用氯仿溶解乙醚沉降，至少三次再真空抽干。得到的丙烯酸纤维素酯60mg与340mg丙烯酸单体溶于3ml二甲基亚砜(DMSO)，通入氩气30分钟后，加入20mg过硫酸铵(APS)，10ul四甲基乙二胺(TEMED)，25℃反应24小时。反应后，将反应物放入装有一升去离子水的烧杯中，6小时换一次水，持续240小时，把水倒出，冷冻干燥。
Claims (2)
1.一种pH和温度敏感性水凝胶的制备方法，其特征是包括两个步骤：
(1)羟丙基纤维素与丙烯酸或丙烯酰氯合成丙烯酸纤维素酯
方法一.将羟丙基纤维素溶解在氯仿溶液中，加入羟丙基纤维素物质的量1％-30％的丙烯酸，并加入与丙烯酸等物质的量的N，N-二环己基碳酰亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐及丙烯酸物质的量10％的4-二甲氨基吡啶，常温缩合24-72小时，产物过滤后，用沉淀剂乙醚沉淀出聚合物，真空干燥24-48小时，得到丙烯酸纤维素酯；
方法二.将羟丙基纤维素溶解在氯仿溶液中，加入与将要加入的丙烯酰氯等物质的量的三乙胺及羟丙基纤维素物质的量1％-30％的丙烯酰氯，0℃下用恒压滴液漏斗缓慢滴入溶液中，滴完后0℃反应6-12小时，产物用冷的乙醚沉降，再用氯仿溶解乙醚沉降，至少三次，再真空抽干，得到丙烯酸纤维素酯；
(2)由步骤(1)制得的丙烯酸纤维素酯与丙烯酸单体共聚形成水凝胶
将由步骤(1)制得的丙烯酸纤维素酯与丙烯酸单体共400mg，其中丙烯酸质量百分比为1％-99％，溶解在4ml水或二甲基亚砜中，通氩气30分钟，加入20mg过硫酸铵或过硫酸钾及10ul四甲基乙二胺，密封常温反应12-24小时。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征是具体步骤如下：
1g羟丙基纤维素与0.01g丙烯酸溶于30ml氯仿，加入N，N-二环己基碳酰亚胺0.028g，4-二甲氨基吡啶0.0016g，常温缩合72小时；反应产物离心分离取清液，再用G4砂心漏斗真空抽虑，得到的溶液用冷的乙醚沉降，产物再用氯仿溶解乙醚沉降，再真空抽干，得到的丙烯酸纤维素酯4mg与396mg丙烯酸单体溶于4ml去离子水，通入氩气30分钟后，加入20mg过硫酸铵，10ul四甲基乙二胺，25℃反应24小时，反应后，将反应物放入装有一升去离子水的烧杯中，6小时换一次水，持续240小时，把水倒出，冷冻干燥，得到羟丙基纤维素与聚丙烯酸水凝胶。
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