CN101693733B - 3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的合成方法，具有以下步骤：①将3羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物、甲酸以及含氮供氢体试剂在105℃～130℃的温度下反应8h～24h，然后减压浓缩蒸除甲酸，将反应物逐渐加入到冰水中搅拌2h～3h析出结晶，过滤干燥得到3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物粗品；②将步骤①得到的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品。本发明的方法原料易得，成本较低，反应步骤少，反应条件温和，适合工业化大批量生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种甾族药物中间体的合成方法，特别是一类3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的合成方法。
背景技术
良性前列腺增生症(Benign Prostatic Hyperplasia，BPH)是中老年男性的常见病，一直受到人们的普遍关注。双氢睾酮学说一直作为良性前列腺增生症的发病机理，根据此理论，在寻找BPH治疗药物的过程中，5α还原酶成为筛选药物的作用靶点，其抑制剂亦成为药物研发的热点。5α还原酶(5e-reductase)是依赖还原型辅酶II(NADPH)的膜蛋白酶，其功能为催化睾酮(T)转化为双氢睾酮(DHT)，当DHT在前列腺和皮肤内积累到较高水平后会引起诸多病理变化，如BPH、痤疮、男性秃发、女性多毛等。已知人的5a还原酶有I型和II型两种同功酶。I型酶主要分布于皮肤，II型酶主要分布于前列腺体，通过抑制该酶活性，减少DHT产生，是BHP非手术治疗的主要途径，也是雄激素依赖性疾病的有效治疗手段。非那雄胺和度他雄胺是5α还原酶抑制剂的代表药物，而3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物则是合成5α还原酶抑制剂的重要中间体。
中国专利文献CN101456897A公开了一种3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的制备方法，该文献中的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的结构式如下：
其中R为羟基、甲氧基、叔丁胺基、二乙胺基或者2，5-二三氟甲基苯胺。
该文献是将3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾烯化合物与甲酸以及供氢体试剂在61～101℃的温度下进行氢化反应，该供氢体试剂为甲酸盐，包括甲酸铵、甲酸钾、甲酸钠或者甲酸三乙胺盐。该方法的缺点在于原料3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾烯化合物较难得到，且价格较高。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种原料易得、成本较低、反应步骤少、反应条件温和、适合工业化大批量生产的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的合成方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的合成方法，具有以下步骤：①将3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物、甲酸以及含氮供氢体试剂在105℃～130℃的温度下反应8h～24h，然后减压浓缩蒸除甲酸，将反应物逐渐加入到冰水中搅拌2h～3h析出结晶，过滤干燥得到3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物粗品；②将步骤①得到的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品。
反应式如下：
式中：I表示3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物；II表示3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物；I与II中的R相同，且R为羟基、甲氧基或者叔丁胺基。
上述步骤①中所述的含氮供氢体试剂为甲酸铵、甲胺、苯胺、乙醇胺或者甲基肼。
上述步骤①中所述的含氮供氢体试剂为甲胺或者苯胺。
上述步骤②中所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯、丙酮或者N，N’-二甲基甲酰胺。
上述步骤①中所述的3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物与甲酸的重量体积比(g/ml)为1∶10～1∶40；优选1∶25。
本发明具有积极的效果：本发明采用的原料3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物较3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾烯化合物更容易得到，且价格更低，采用的供氢体试剂均为含氮化合物，这样同时提供了氢元素和N元素，使3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物经过一步反应即可制得3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物，反应步骤少，反应条件温和，适合工业化大批量生产。
具体实施方式
(实施例1)
本实施例为N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺的制备方法，步骤如下：
①将N-叔丁基-3羧酸-A-失碳-3，5-开裂-5-羰基-雄甾-17β-甲酰胺10g、苯胺7g以及甲酸250ml加入干燥的反应瓶中，搅拌升温至116℃进行环合加氢反应24h。然后减压浓缩去除甲酸，将反应物冲入到150ml的冰水中析出结晶，过滤，烘干后得粗品8.9g。
②将粗品加入到乙酸乙酯中回流溶解后，在0～5℃重结晶得7.5g白色结晶，用HPLC(高效液相色谱)法测定成品中α体为98.5％。
(实施例2～实施例6)
其余与实施例1相同，不同之处见表1。
表1
| 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | |
| 3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物 | 3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸 | 3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯 | N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺 | 3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸 | N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺 |
| 3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物 | 3羧酸-A-失碳-3，5-开裂-5-羰基-雄甾-17β-羧酸10g | 3羧酸-A-失碳-3，5-开裂-5-羰基-雄甾-17β-羧酸甲酯10g | N-叔丁基-3羧酸-A-失碳-3，5-开裂-5-羰基-雄甾-17β-甲酰胺10g | 3羧酸-A-失碳-3，5-开裂-5-羰基-雄甾-17β-羧酸10g | N-叔丁基-3羧酸-A-失碳-3，5-开裂-5-羰基-雄甾-17β-甲酰胺10g |
| 含氮供氢体试剂 | 甲胺3.2g | 甲酸铵5.1g | 苯胺7.3g | 甲胺2.9g | 甲酸铵5.5g |
| 甲酸ml | 100 | 300 | 250 | 250 | 400 |
| 温度℃ | 130 | 120 | 115 | 127 | 105 |
| 时间h | 16 | 15 | 11 | 8 | 20 |
| 粗品重量g | 9.1 | 8.8 | 9.2 | 8.7 | 8.9 |
| 重结晶溶剂 | N，N’-甲基甲酰胺 | 乙酸乙酯 | N，N’-甲基甲酰胺 | 乙酸乙酯 | 丙酮 |
| 成品重量g | 7.2 | 7.4 | 7.6 | 7.1 | 7.5 |
| HPLC测α体 | 98.3％ | 98.5％ | 99％ | 98.8％ | 98.6％ |
Claims (4)
1.一种3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的合成方法，其特征在于具有以下步骤：
①将3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物、甲酸以及含氮供氢体试剂在105℃～130℃的温度下反应8h～24h，然后减压浓缩蒸除甲酸，将反应物逐渐加入到冰水中搅拌2h～3h析出结晶，过滤干燥得到3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物粗品；所述的含氮供氢体试剂为甲胺或者苯胺；
②将步骤①得到的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品；
反应式如下：
式中：I表示3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物；II表示3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物；I与II中的R相同，且R为羟基、甲氧基或者叔丁胺基。
2.根据权利要求1所述的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的合成方法，其特征在于：步骤②中所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯、丙酮或者N，N’-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的合成方法，其特征在于：步骤①中所述的3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物与甲酸的重量体积比(g/ml)为1∶10～1∶40。
4.根据权利要求3所述的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的合成方法，其特征在于：所述的3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物与甲酸的重量体积比(g/ml)为1∶25。
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