CN101686690A - 用于调节免疫、增强疫苗效能、降低慢性fhv-1感染相关发病率以及预防或治疗结膜炎的组合物和方法 - Google Patents

用于调节免疫、增强疫苗效能、降低慢性fhv-1感染相关发病率以及预防或治疗结膜炎的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

用于在动物中调节免疫、增强疫苗效能、降低慢性FHV－1感染相关的发病率和/或预防或治疗结膜炎的组合物和方法。所述组合物包含有效量的益生肠球菌，所述方法包括向动物单独地、在补充物中或在食品组合物中施用适合预期目的的量的所述组合物。在某些实施方案中，益生生物是粪肠球菌菌株NCIMB 10415(SF68)，并且动物是猫科动物。

Description

用于调节免疫、增强疫苗效能、降低慢性FHV-1感染相关发病率以及预防或治疗结膜炎的组合物和方法
相关申请
[0001]本专利申请要求2007年5月24日提交的美国第11/805,813号专利申请的优先权，其是要求2006年10月6日提交的美国第11/544,120号专利申请的权益的部分继续申请，所述第11/544,120号专利申请要求2005年10月6日提交的第60/724,214号美国临时专利申请的优先权，其全部公开内容在此引入作为参考。
发明背景
发明领域
[0002]概括而言，本发明涉及益生生物，特别是改善固有和适应性免疫、增强疫苗效能、降低慢性FHV-1感染相关发病率，以及预防或治疗结膜炎的益生生物的使用。
相关技术的描述
[0003]益生生物可被定义为当适量施用时对宿主健康有益的活微生物。理论上益生生物可通过增加粘膜表面对病原菌定植的抵抗力(定植抵抗力)或通过对肠相关淋巴组织(GALT)直接起作用来促进免疫调节物质的产生，从而行使其有益健康的作用。
[0004]益生生物在人药物中曾用于调控多种感染性疾病的进程。相反，在兽医学方面已进行的研究很少。大多数兽医学研究在大型动物中进行，其中益生生物用于尝试改变粪便病原体的释放或改良生产参数，例如体重增加、饲料转换率和死亡率的减少。
[0005]在一个动物研究中，用粪肠球菌(Enterococcus faecium)菌株NCEMB 10415(SF68)饲喂已接种犬瘟热病毒(CDV)的幼犬组，并与仅接受接种的对照组相比。与对照幼犬相比，补充SF68的幼犬具有增加的血清和粪便的总IgA浓度、增加的CDV特异性IgG和IgA血清浓度和增加的循环B淋巴细胞的百分数，证明该益生生物可诱导免疫增强效应。
[0006]猫疱疹病毒1(FHV-1)感染在猫中常见，并且在猫之间传染性极强。在世界范围内，FHV-1在猫中经常导致严重的临床疾病。在感染的急性相，可出现发热、打喷嚏、流涕、结膜炎、咳嗽、呼吸困难和死亡。初次感染后，FHV-1以潜伏感染持续存在。虽然感染FHV-1的猫在临床上可正常一段时间，但感染可被聚集、其它并发症和其它应激形式激活。复发的结膜炎、角膜炎、打喷嚏和流涕是常见表现。而且，激活期间，FHV-1释放率高，潜在地导致其它猫的感染。
[0007]猫瘟病毒(FPV)是导致的病毒血症随后引起的严重的胃肠道疾病的病毒。已证实，已适当接种的小猫具有消除性免疫。猫鼻气管炎病毒(FHV-1)和猫杯状病毒(FCV)是综合征中涉及的两种病毒病原体。而在接种病原性攻击株后，与未接种疫苗的对照相比，接种FCV疫苗诱导＞95％的相对效能，接种FHV-1疫苗仅诱导大约60％的相对保护。因此，尽管FHV-1是普遍接种的疫苗，其仍然具有显著的问题。先前提高疫苗接种效能方面的尝试包括鼻内给药。但是，这种给药方式导致更大的副作用和强毒株的基因操纵，从而导致疾病的严重程度下降，但是没有降低病毒携带状态的传播。病毒携带状态可导致宿主复发或再感染，以及传播给同住者。曾尝试过多种用于治疗慢性FHV-1感染的方法，包括干扰素α、环钻术、抗病毒药物、鼻切开术、糖皮质激素、局部减充血剂和针对继发细菌感染的抗生素。然而，施用包含FHV-1的疫苗不能预防感染，而且目前没有从体内清除FHV-1的药物。用于口服治疗的药物价格昂贵，可能无效，并且可能是有毒的。这些治疗都不能清除慢性病毒感染。因此，常见病毒释放和临床疾病复发。认为细胞介导的免疫应答和IgA粘膜免疫应答在预防和控制α-疱疹病毒感染中都是很重要的。
[0008]结膜炎(“红眼”或“马德拉斯眼(Madras Eye)”)是结膜炎症。结膜炎通常由变态反应或细菌性或病毒性物质感染引起。睑结膜炎是结膜炎与睑缘炎(眼睑炎症)的结合。角膜结膜炎是结膜炎和角膜炎(角膜炎症)的结合。
[0009]虽然有几种已知的影响免疫、疫苗效能和FHV-1感染的方法，但仍需要改善固有和适应性免疫、增强疫苗效能和降低慢性FHV-1感染相关发病率的新的组合物和方法。此外，仍需要用于预防或治疗动物结膜炎的组合物和方法。
发明概述
[0010]因此，本发明的目的是提供调节免疫、增强疫苗效能、降低慢性FHV-I感染相关发病率和预防或治疗结膜炎的方法和组合物。
[0011]本发明另一个目标是提供用于预防或治疗结膜炎的方法。
[0012]本发明另一个目标是以药盒的形式提供包含益生生物、食物、化合物和装置的产品，其用于在动物中改善固有和适应性免疫、增强疫苗效能、降低慢性FHV-1感染相关发病率和预防或治疗结膜炎。
[0013]这些其他的目的中的一个或多个目的通过向动物施用对在动物中改善固有和适应性免疫、增强疫苗效能、降低慢性FHV-1感染相关发病率和预防或治疗结膜炎中的一种或多种有效的量的益生生物而达到。本发明中有用的益生生物包括至少一种单独的肠球菌属菌种(Enterococcusspp.)，或其与其它益生生物如链球菌属菌种(Streptococcus spp.)、乳杆菌属菌种(Lactobacillus spp.)、乳球菌属菌种(Lactococcus spp.)、芽孢杆菌属菌种(Bacillus spp.)、双歧杆菌属菌种(Bifidobacterium spp.)或酵母菌属菌种(Saccharomyces spp.)的组合。在优选的实施方案中，益生生物是粪肠球菌NCIMB 10415(SF68)。
[0014]本发明其它和进一步的目的、特征和优点对本领域技术人员将是显而易见的。
附图简述
[0015]图1.每天补充150mg鸡肉消化液PO(安慰剂组，n＝9)或150mg混合5×108cfu/天的粪肠球菌菌株NCIMB 10415(SF68)的鸡肉消化液(治疗组，n＝9)的小猫从第7周龄开始到27周龄相对于时间的体重(a)和粪便评分(b)。在第9和12周龄给小猫皮下接种商业上可获得的减毒活FHV-1疫苗d。方框和虚线代表最小值、最大值、中位数和第25及第75百分位数。在所有时间点p＞0.05。
[0016]图2.补充(治疗组)或未补充(安慰剂组)SF68的小猫血清(a)和唾液(b)中的FHV-1特异性的IgA结果。方框和虚线代表最小值、最大值、中位数和第25及第75百分位数。在所有时间点p＞0.05。
[0017]图3.补充(治疗组)或未补充(安慰剂组)SF68的小猫血清中的FHV-1特异性的IgG结果。方框和虚线代表最小值、最大值、中位数和第25及第75百分位数。在所有时间点p＞0.05。
[0018]图4.补充(治疗组)或未补充(安慰剂组)SF68的小猫中的FCV特异性的IgG结果。方框和虚线代表最小值、最大值、中位数和第25及第75百分位数。在所有时间点p＞0.05。
[0019]图5.补充(治疗组)或未补充(安慰剂组)SF68的小猫中的FPV特异性的IgG结果。方框和虚线代表最小值、最大值、中位数和第25及第75百分位数。在所有时间点p＞0.05。
[0020]图6.补充SF68(治疗组)或未补充SF68(安慰剂组)的小猫粪便提取物中的总IgG(a)和IgA(b)。方框和虚线代表最小值、最大值、中位数和第25及第75百分位数。在所有时间点p＞0.05。
[0021]图7.通过流式细胞计数得到的补充(治疗组)或未补充(安慰剂组)SF68的小猫外周血中CD4(a)和CD8(b)阳性的设门圈出的淋巴细胞的百分数。方框和虚线代表最小值、最大值、中位数和第25及第75百分位数。＊表示治疗组显著高于安慰剂组的时间点。
发明详述
定义
[0022]在说明书和实施例中可能用到的缩写如下：FHV-1，猫鼻气管炎病毒；FCV，猫杯状病毒；FPV，猫瘟病毒；spp.，种；ELISA，酶联免疫吸附测定；DM，干物质；CFU，集落形成单位；kg，千克；BW，体重。
[0023]“动物”意思是任何可获益于改善固有和适应性免疫、增强疫苗效能或降低慢性FHV-I感染相关发病率的动物，或易感或患有结膜炎的任何动物。本发明的方法和组合物可用于多种人和非人动物，包括鸟类动物、牛类动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、山羊类动物、鼠科动物、绵羊类动物和猪类动物，尤其可用于陪伴动物如犬科动物和猫科动物，包括狗和猫。
[0024]“适应性免疫”或“适应性免疫应答”可以互换使用，并且此处为广义使用，指对抗原攻击的免疫应答，包括免疫记忆的发生。适应性免疫应答包括(不限于)体液和细胞免疫。
[0025]“细胞免疫”或“细胞免疫应答”或“细胞介导的免疫”在此处可以互换使用，意思是应答抗原攻击而激活的细胞毒性T淋巴细胞或辅助T淋巴细胞、单核细胞和细胞因子。该术语包括所有不能转化为抗体初始受体的适应性免疫。
[0026]“陪伴动物”意思是任何驯化的动物，包括(不限于)猫、狗、兔、豚鼠、雪貂、仓鼠、小鼠、沙鼠、马、奶牛、山羊、绵羊、驴、猪等。最优选狗和猫，并且此处以猫作为示例。
[0027]“完全和营养平衡的宠物或动物食品”意思是包含基于动物营养领域公认的权威所推荐的合适量和比例的所有已知的必需营养素的食品，且因此其能够作为维持生命或促进生产的饮食摄入的唯一来源，而不需附加补充的营养源。营养平衡的宠物食品和动物食品组合物是本领域已知和广泛使用的。
[0028]“结膜炎药物”意思是除本发明组合物以外，用于预防或治疗结膜炎的任何化合物、组合物或药物。
[0029]“饮食补充物”意思是计划在动物的正常饮食外摄入的产品。
[0030]“有效量”意思是有效地获得特定的生物学结果的一定量的化合物、材料或组合物。这种结果包括但是不限于在动物中调节免疫、增强疫苗效能或降低慢性FHV-1感染相关发病率。这种有效的活性可例如通过向动物施用本发明的组合物来获得。
[0031]“为人消耗配制的食物产品”是计划由人摄入的任何组合物。
[0032]“体液免疫”或“体液免疫应答”在本文可以互换使用，意思是应答抗原攻击而产生免疫球蛋白分子。
[0033]“联合”意思是本发明的一种或多种益生生物或其他化合物或组合物(1)在食品组合物或补充物中一起，或(2)分别以相同或不同的频率、用相同或不同的施用途径、在大约同时或周期性地施用于动物。“周期性地”意思是以对特定的药物而言可接受的剂量时间表施用药物，以及向动物常规地施用益生生物，其视该特定动物的情况而定。“大约同时”通常意思是益生生物和药物同时施用或彼此在大约72小时内施用。“联合”尤其包括施用方案，其中药物在规定的期限施用，且益生生物不确定限期地施用。
[0034]“固有免疫”意思是机体对抗病原体的非特异性机制，并不由于随后特定抗原的攻击而增强。
[0035]“调节免疫”或“免疫调节”意思是任何增强或抑制机体对抗原攻击产生固有或适应性免疫应答的能力，其可以通过本领域内任何合适方法测量。
[0036]“宠物食品”或“宠物食品组合物”或“动物食品”或“动物食品组合物”意思是计划由动物、优选陪伴动物摄取的组合物。
[0037]“益生生物”意思是对宿主动物发挥有益作用(例如增加健康或对抗疾病)的任何生物，尤其是微生物。益生生物可以展现一种或多种如下非限制性特征：对宿主无病原性或无毒性；以有活力的细胞存在，优选以大量数目存在；在消化道环境中能够存活、代谢和持续(例如抵抗低pH和胃酸和分泌物)；黏附于上皮细胞，尤其是胃肠道上皮细胞；有对病原细菌的杀微生物或杀菌活性或效应；抗癌活性；免疫调节活性，尤其是增强免疫；对内源菌群的调控活性；增强泌尿生殖道健康；在创伤内或创伤周围的抗菌活性和促进创伤愈合；减少腹泻；减少变态反应；减少新生儿坏死性小肠结肠炎；减少炎症性肠疾病；和减少肠渗透性。
[0038]“单个包装”意思是药盒的组分是物理上联合为一个或多个容器或与一个或多个容器在物理上联合，被认为是生产、分配、销售或使用的单元。容器包括(但不限于)袋、盒、瓶、收缩包装包、装订的或其它附属的组分，或其组合。单个包装可以是物理上相关的单独益生生物、食品组合物等的容器，以致认为它们是生产、分配、销售或使用的单元。
[0039]“疫苗效能”意思是疫苗在动物上针对特异性病原体产生预期治疗或预防效应的能力。“增强的疫苗效能”指疫苗在动物上针对特异性病原体产生预期治疗或预防效应的能力方面的任何改善，其通过本领域内任何合适的方法测量。
[0040]“虚拟包装”意思是药盒的组分通过一个或多个物理的或虚拟的药盒组分上的说明指导使用者如何获得其它的组分而相关联，如，在袋子中包含一种组分和说明，指导使用者去网站、联系录音信息、浏览可视信息或联系看护者或指导者以获得怎样使用药盒的使用说明。
[0041]除非另有特别说明，本文表述的所有的百分比是在干物质的基础上以组合物的重量计。术语“在干物质的基础上”意思是组合物中组分的浓度在组合物中水分完全去除之后测定。
[0042]由于其可根据情况改变，本发明不限于此处所述的特定的方法、流程和试剂。而且，本文所使用的专门用语仅是为了描述特定的实施方案，不是为了限制本发明的范围。如本文和所附的权利要求中所使用的单数形式“一个”、“一种”、“该”，除非上下文另有明确指示，包括复数指代。类似地，词“包含”、“包括”、“含有”将解释为包含在内而不是排他的。
[0043]除非另有说明，本文所用的所有的技术和科学术语及任何缩略语与本发明领域普通技术人员通常理解的具有相同的意思。尽管与本文所述那些相似或等价的任何组合物、方法、产品或其它手段或材料可用于本发明的实施中，优选的组合物、方法、产品或其它手段或材料在本文叙述。
[0044]本文引用或提及的所有的专利、专利申请、出版物和其它参考文献在法律允许的范围内在此引入作为参考。讨论这些参考文献只是为了总结其中提出的主张。并不承认任何这些专利、专利申请、出版物或其它参考文献或其任何部分是本发明的相关现有技术，特别保留质疑这些专利、专利申请、出版物或其它参考文献的准确性和相关性的权利。
发明
[0045]一方面，本发明提供了适于在动物中调节免疫、增强疫苗效能、降低慢性FHV-1感染相关发病率和/或预防或治疗结膜炎的组合物。所述组合物包含一种或多种对在动物中调节免疫(例如改善固有和适应性免疫)、增强疫苗效能、降低慢性FHV-1感染相关发病率或预防或治疗结膜炎有效的量的益生生物。
[0046]不被理论约束，认为向动物施用益生生物如粪肠球菌NCIMB10415(SF68)增加CD4+淋巴细胞的数量，并影响免疫和某些感染和疾病的进程。
[0047]本发明中有用的益生生物包括至少一种单独的任何合适的肠球菌属(Enterococcus)菌株或亚种，或与其它益生生物的组合，包括如链球菌属(Streptococcus.)、乳杆菌属(Lactobacillus.)、乳球菌属(Lactococcus.)、芽孢杆菌属(Bacillus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)或酵母菌属(Saccharomyce)中的益生生物。肠球菌属的菌种包括(不限于)粪肠球菌、特别是粪肠球菌(E.faecium)菌株NCIMB 10415(SF68)，和其它肠球菌如粪肠球菌DSM 10663(M74)、粪肠球菌GHR 017DSM 7134、粪肠球菌CECT4515、粪肠球菌CL15/ATCC 19434、粪肠球菌NCIMB 11181/DSM 5464、粪肠球菌IMB 52/DSM 3530、粪肠球菌CNCM MA 17/5U、粪肠球菌202DSM 4788/ATCC53519、粪肠球菌301DSM 4789/ATCC 55593、粪肠球菌ATCC 19434、粪肠球菌EF-101ATCC 19434和粪肠球菌AK 2205BCCM/LMG S-16555。链球菌属的菌种包括(不限于)粪链球菌(Streptococcus faecium)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)和唾液链球菌(Streptococcus salivarus)。乳杆菌属菌种包括(不限于)嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、纤维二糖乳杆菌(Lactobacillus cellobiosus)、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)、弯曲乳杆菌(Lactobacillus curvatus)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、GG乳杆菌(Lactobacillus GG)(鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)或干酪乳杆菌鼠李糖亚种(Lactobacillus casei subspecies rhamnosus))、戈氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、约汉逊氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarus)、路氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、约汉逊氏乳杆菌LAl、嗜酸乳杆菌NCFB1748、干酪乳杆菌代田株(Lactobacillus casei Shirota)、嗜酸乳杆菌NCFM、嗜酸乳杆菌DDS-1、戴尔布吕克氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)戴尔布吕克亚种(delbrueckii)、戴尔布吕克氏乳杆菌保加利亚亚种(bulgaricus)2038型、嗜酸乳杆菌SBT-2062、唾液乳杆菌UCC 118、类干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)ST11和类干酪乳杆菌类干酪亚种(paracasei)F19。乳球菌属菌种包括(不限于)乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)和植物乳球菌(Lactococcus plantarum)。芽孢杆菌属菌种包括(不限于)枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)。双歧杆菌属菌种包括(不限于)青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、嗜热双歧杆菌(Bifidobacteriumthermophilum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、假长双歧杆菌(Bifidobacterium pseudolongum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)和乳酸双歧杆菌(Bifidobacteriumlactis)。酵母菌属菌种包括(不限于)布拉氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)(酵母(cerevisiae))。益生生物可以是原核生物、真核生物或古细菌。
[0048]在一个实施方案中，本发明组合物是宠物或动物食品组合物。这些有利地包括旨在供给必需饮食需要的食物，和补充饮食的食物例如零食(treats)和玩具(toys)。任选地，宠物或动物食品组合物可以是干的组合物、半湿组合物、湿的组合物或其任何混合物。在特定实施方案中，组合物是为猫科动物消耗所配制，包括(但不限于)家猫。
[0049]在另一个实施方案中，本发明的组合物是为人消耗所配制的食物产品。这些有利地包括旨在供给人必需饮食需要的食品和营养素，和其他人饮食补充物。在一个详细的实施方案中，为人消耗所配制的食物产品是完全的和营养均衡的。
[0050]在另一个实施方案中，组合物是饮食补充物，如肉汁、饮用水、饮料、浓缩液体、酸乳酪、粉末、颗粒、糊剂、悬浮液、咀嚼剂、小片食物(morsel)、零食、点心、小丸(pellet)、丸剂、胶囊、片剂或任何其它递送方式。饮食补充物可以是为特定动物消耗特别配制的，如陪伴或非陪伴动物，特别是猫科动物或人。在一个详细的实施方案中，饮食补充物可包含高浓度益生生物，因而添加剂可以小量向动物施用，或者作为选择，可以稀释后向动物施用。在向动物施用前，饮食补充物可能需要与水混合。在一个实施方案中，添加剂是在小袋中，其是单独的或与其它益生生物或其它材料混合。
[0051]组合物可以是冷藏的或冷冻的。益生生物可以预先与组合物的其他组分调和从而提供所需要的有益量，可以涂布到宠物食品组合物、饮食补充物或为人消耗所制备的食物产品上，或可以在例如使用粉末或混合物添加到组合物中之后提供给动物。
[0052]本发明组合物包含对改善固有和适应性免疫、增强疫苗效能、降低慢性FHV-1感染相关发病率和/或预防或治疗结膜炎有效的量的益生生物。宠物食品和为人消耗所配制的食品可以配制成每克组合物含有约102到约1011范围内菌落形成单位(CFU)的益生生物。饮食补充物可配制成含有高几倍浓度的益生生物，从而可以以片剂、胶囊、浓缩液体或其他类似剂型的形式施用于动物，或者在施用前稀释，例如用水稀释、喷雾或洒水到宠物食品上，或其他类似的施用方式。
[0053]在一个实施方案中，组合物中益生生物的浓度是调控免疫功能所必需的量的函数，包括动物血中CD4+淋巴细胞的比例和/或数目的增加。在另一实施方案中，组合物中益生生物的浓度是增加在血清、粪便、分泌物(例如乳汁、泪液和唾液)中针对特异病原体的抗原而反应的免疫球蛋白浓度所必需的量的函数。动物血清、粪便、分泌物(例如乳汁、泪液和唾液)中CD4+淋巴细胞的水平和免疫球蛋白浓度可以通过本领域内技术人员所公认和理解的方法测定。
[0054]本发明的组合物可任选地包含补充物质，例如矿物质、维生素、盐类、香料、色素和防腐剂。添加矿物质的非限制性实例包括钙、磷、钾、钠、铁、氯化物、硼、铜、锌、镁、锰、碘、硒等等。添加维生素的非限制性实例包括维生素A、多种维生素B、维生素C、维生素D、维生素E和维生素K。也可以包括另外的饮食补充物，例如烟酸、泛酸、菊粉、叶酸、维生素H、氨基酸等等。
[0055]本发明的组合物可任选包含一种或多种改善或维持健康的免疫系统或进一步调节免疫的补充物质。在一个实施方案中，本发明的组合物进一步包含一种或多种在动物中有效调节免疫、增强疫苗效能或降低慢性FHV-I感染相关发病率的物质。所述物质包括(不限于)L-精氨酸、类固醇例如7-氧代脱氢表雄酮(7-氧代DHEA)、类胡萝卜素例如α-和β-胡萝卜素、抗氧化剂和草药或草药提取物例如黄芪属和紫锥花属(echinacea)。
[0056]在多种实施方案中，本发明的动物食品或饮食补充物组合物的干物质可以包含以组合物重量计约15％到约50％的粗蛋白质。粗蛋白质物质可包含植物蛋白质(例如大豆、棉籽和花生)或动物蛋白质(例如酪蛋白、白蛋白和肉蛋白质)。此处所用肉蛋白质的非限制性实例包括猪肉、羊肉、马、家禽、鱼和其混合物。
[0057]组合物的干物质还可以包含以组合物重量计从约5％到约40％重量的脂肪。组合物还可以包含碳水化合物源。组合物的干物质可以包含以组合物重量计约15％到约60％重量的碳水化合物。此类碳水化合物的非限制性实例包括谷物或粮食，例如稻、玉米、高粱、苜蓿、大麦、大豆、油菜、燕麦、小麦和其混合物。组合物也可以任选地包含其他物质，例如干乳清和其他牛奶副产品。
[0058]组合物还可包含至少一种不超过最终食物组合物1％的纤维源。可以利用本领域内普通技术人员已知的多种可溶或不可溶的纤维。纤维源可以是甜菜果肉(来源于甜菜)、阿拉伯胶、塔尔哈胶(gnm talha)、蚤草、米糠、角豆胶、柑橘果肉、果胶、短链寡聚果糖外附加的低聚果糖、甘露糖寡聚果糖、大豆纤维、羽扇豆纤维、阿拉伯半乳聚糖、半乳寡聚糖、阿拉伯木聚糖或其混合物。或者，纤维源可以是可发酵纤维。如先前所述可发酵纤维有益于陪伴动物的免疫系统。还可以在组合物中掺入本领域技术人员已知的提供可促进肠内益生微生物生长的益生元组合物的可发酵纤维或其他组合物，从而帮助增强本发明对动物免疫系统的有益作用。
[0059]在一个实施方案中，组合物是完全的和营养均衡的宠物或动物食品。在本文中，宠物食品可以是湿食品、干食品或含水量中等的食品，正如宠物食品配制和生产领域技术人员所认可的那样。“湿食品”描述通常以罐或箔袋装售卖的宠物食品，其含水量通常在约70％到约90％范围内。“干食品”描述与湿食品组分相似的宠物食品，但是其含水量有限，通常在约5％到约15％范围，并且因此例如以小的饼干状粗粒形式存在。组合物和饮食补充物可以为成年动物或老年或年幼动物，例如“幼犬”、“小猫”或“老年”配方特别地配制。通常，特定的配方包含适合动物不同发育阶段或年龄所需的能量和营养。
[0060]本发明的某些方面优选用于与完全和均衡的食品(例如在国家研究委员会，2006，Nutritional Requirements for Dogs and Cats(狗和猫的营养需求)，国家学术出版社，华盛顿，或美国饲料控制协会，官方出版物1996中所描述的)组合使用。即包含根据本发明某方面的益生生物的组合物优选与高质量商品化食品组合使用。此处所用“高质量商品化食品”指经加工产生的主要营养物的消化率达80％或更高的饮食，例如上述国家研究委员会为狗和猫所推荐的，或美国饲料控制协会所制定的。对于其他动物也使用类似的高营养标准。
[0061]熟练的技术人员应该理解如何确定在给定组合物中加入合适量的益生生物。应该考虑到的因素包括组合物的类型(例如宠物食品组合物、饮食补充物或为人消耗所配制的食物产品)、不同动物对特定类型组合物的平均消耗和制备组合物的制造条件。可以基于动物的能量和营养需求来计算加入组合物的益生生物浓度。根据本发明的某些方面，可以在制造和/或加工组合物过程中的任何时间加入益生生物。这包括(不限于)作为宠物食品组合物、饮食补充物或为人消耗所配制的食物产品的配方的组成部分，或作为涂布于宠物食品组合物、饮食补充物或为人消耗所配制的食物产品上的包被物而加入。
[0062]可以根据本领域内任何合适方法制备组合物，例如在WalthamBook of Dog and Cat Nutrition，ATB Edney编辑，由A.Rainbird编写的章节，标题为“A Balanced Diet(均衡饮食)”，在57到74页，Pergamon PressOxford中所描述。
[0063]在组合物的各种实施方案中，益生生物是作为组分或添加物处于组合物中，或在组合物上，例如喷在组合物上。
[0064]另一方面，本发明提供了用于在动物中调节免疫、增强疫苗效能和降低慢性FHV-1感染相关发病率的方法。该方法包括向动物施用一种或多种对调节免疫、增强疫苗效能和/或降低慢性FHV-1感染相关发病率有效的量的益生生物。
[0065]使用任何用于施用益生生物的方法向动物施用益生生物。在一个实施方案中，使用本发明组合物口服施用益生生物，所述组合物包括宠物或动物食品组合物、饮食补充物或为人消耗所配制的食物产品。
[0066]其中指导人向动物饲喂组合物，所述指导可能是指示和/或告知人使用组合物可能和/或将提供所提及的益处，例如在动物中调节免疫或增加疫苗效能。此类指导可以是口头指导(例如通过如医师、兽医或其他健康专家的口头指导，或广播或电视媒体(即广告)，或书面指导(例如通过如医师、兽医或其他健康专家的书面指导(例如处方))、销售专业人士或组织(例如通过如销售宣传册、小册子或其他教育性附件)、书面媒体(例如互联网、电子邮件或其他计算机相关媒体)和/或组合物的包装(例如储存组合物的容器上的标签)。
[0067]可以以基于需要或期望的基础施用，例如一月一次、一周一次、每天一次或每天多次。同样，可以隔天、隔周或隔月、每三天、每三周或每三月、每四天、每四周或每四月等施用。可以每天多次施用。当作为通常饮食需求的补充物使用时，组合物可以直接施用于动物或者另外与每目的饲料或食品接触或混合。当作为每日饲料或食品使用时，此种施用是普通技术人员所熟知的。
[0068]也可以基于常规基础施用，例如作为动物饮食的一部分。饮食可以包含动物有规则地摄入由一种或多种对在动物中调节免疫或增强疫苗效能有效的量的益生生物组成的组合物。有规则摄入基于每日或每周可以是每天一次，或两次、三次、四次，或更多次。同样，有规则施用可以是每两天或周、每三天或周、每四天或周、每五天或周或每六天或周，并且此类饮食可以每天多次施用。有规则施用的目的是向动物提供如此处举例的优选每日剂量的益生生物。
[0069]根据本发明的方法，包含一种或多种益生生物的组合物的施用，包括作为饮食部分的施用，可以跨越动物从妊娠期到整个生命期的范围。
[0070]在一个实施方案中，益生生物调节动物固有免疫。在另一个中，益生生物调节动物适应性免疫应答。在另一个实施方案中，益生生物增强向动物施用的疫苗的效能。在另一个实施方案中，益生生物降低慢性FHV-1感染相关发病率。在另一个实施方案中，益生生物预防或治疗结膜炎。在优选的实施方案中，益生生物增强动物疫苗抗FHV-1、FCV和FPV的效能。
[0071]在某些实施方案中，疫苗是针对猫瘟病毒、猫鼻气管炎病毒或猫杯状病毒。
[0072]另一方面，本发明提供了在动物中预防或治疗结膜炎的方法。该方法包括向动物施用包含一种或多种预防或治疗结膜炎有效量的益生肠球菌属细菌。
[0073]本发明方法中使用的益生生物为至少一种单独的肠球菌属菌种、优选粪肠球菌、最优选NCIMB 10415(SF68)菌株，或其与另外的益生生物的组合，所述另外的益生生物包括本文所述的一种或多种链球菌属菌种、乳杆菌属菌种、乳球菌属菌种、芽孢杆菌属菌种、双歧杆菌属菌种或酵母菌属菌种。
[0074]可以以每个动物每天所施用的菌落形成单位(CFU)的方式来测量益生生物的每日剂量。益生生物的每日剂量可以在约105到约1012CFU/天的范围。更优选地，益生生物的每日剂量为约107到约109CFU/天。更优选地，益生生物的每日剂量为约108到约109CFU/天。最优选地，益生生物的每日剂量为约108CFU/天。在一个实施方案中，益生生物与一种或多种结膜炎药物一起施用。
[0075]特别地，本发明各种方法涉及猫科成员，在可以有效实现将益生组合物施用于猫的情况(例如在动物园、兽医实验室、野生动物保护区等)下，可将本发明应用于所述猫科动物。除家猫(Felis cattus)以外，猫科包括以下各属的成员：(1)猎豹属(Acinonyx)，例如猎豹(A.jubatus)，(2)云豹属(Neofelis)，例如云豹(N.nebulosa)，(3)豹属(Panthera)，例如狮(P.leo)、美洲虎(P.onca)、豹(P.pardus)、虎(P.tigris)；(3)雪豹属(Uncia)，例如雪豹(U.uncial)；(4)美洲狮(puma)，例如美洲豹、山狮或美洲狮(P.concolor)和(5)非家猫属(Felis)的各个种，包括(但不限于)婆罗洲金猫(F.badia)、山猫(F.caracal)、中国山猫(F.bieti)、丛林猫(F.chaus)、沙猫(F.margarita)、黑足猫(F.nigripes)、野猫(F.sylvestris，F.lybica)、豹猫(F.yagouraroundi)、虎猫(F.pardalis)、小斑虎猫(F.tigrina)、长尾猫(F.wieldi)、薮猫(F.serval)、猞猁(F.lynx)、短尾猫(F.rufus)、南美草原猫(F.colocolo)、乔氏猫(F.geoffroyi)、安第斯山猫(F.jacobita)、兔狲(F.manul)、南美林猫(F.guigna)、美洲豹猫(F.bengalensis，F.iriomotensis)、扁头猫(F.planiceps)、锈斑猫(F.rubiginosus)、渔猫(F.viverrina)和非洲金猫(F.aurata)。除非另外说明，本文所用术语“猫科动物”指猫科的成员。
[0076]另一方面，本发明提供了用于在动物中调节免疫、增强疫苗效能、降低慢性FHV-1感染相关发病率和/或预防或治疗结膜炎的药盒。药盒包含在单个包装中的单独容器中或在虚拟包装中的单独容器中(视药盒组分的情况而定)的益生肠球菌属细菌和至少一种的(1)一种或多种不同的益生肠球菌属细菌、(2)一种或多种适合动物消耗的组分、(3)一种或多种适合施用于动物的疫苗、(4)一种或多种其它类型的益生生物、(5)一种或多种结膜炎药物、(6)一种或多种益生元、(7)关于如何联合益生生物和其它药盒组分用于在动物中调节免疫、增强疫苗效能、降低慢性FHV-1感染相关发病率和/或预防或治疗结膜炎的使用说明，以及(8)关于如何使用益生生物和其它药盒组分的使用说明，特别是用于在动物中调节免疫、增强疫苗效能、降低慢性FHV-1感染相关发病率或预防或治疗结膜炎。
[0077]当药盒包含虚拟包装时，所述药盒限于在虚拟环境中的说明以及一个或多个物理药盒组分。该药盒包含益生生物和其他组分，其以足以用于在动物中调节免疫、增强疫苗效能、降低慢性FHV-1感染相关发病率或预防或治疗结膜炎的量存在。通常，益生生物和其它适合的药盒组分只是在被动物消耗或使用之前组合或混合。药盒可以包含在任何的各种组合和/或混合物中的药盒组分。在一个实施方案中，该药盒包含一种或多种益生生物和具有用于动物消耗的食品的容器的包装。所述药盒可包含另外的产品，例如用于混合益生生物和各组分的装置，或用于容纳混合物的装置，如食盆。在另一个实施方案中，益生生物与另外的营养补充物如维生素和矿物质混合，所述补充物在动物中促进身体健康。在另一个实施方案中，药盒包含益生元。
[0078]另一方面，本发明提供用于沟通有关以下各项中一种或多种的信息或针对以下各项中一种或多种的说明的手段：(1)使用益生肠球菌属细菌调节免疫、(2)使用益生肠球菌属细菌增强疫苗效能、(3)使用益生肠球菌属细菌降低慢性FHV-1感染相关发病率、(4)使用益生肠球菌属细菌预防或治疗结膜炎、(5)将益生生物与本发明其它组分混合、(6)向动物单独施用益生生物，或将其与本发明其它组分联合施，和(7)使用本发明药盒在动物中调节免疫、增强疫苗效能、降低慢性FHV-1感染相关发病率或预防或治疗结膜炎。所述手段包括含有信息或说明的文件、数字存储介质、光存储介质、音频显示或视觉显示。在某些实施方案中，沟通手段是包含所述信息或说明的显示的网站、视觉显示亭、宣传手册、产品标签、包装说明书、广告、散发材料、公告、录音带、录像带、DVD、CD-ROM、计算机可读芯片、计算机可读的卡、计算机可读的磁盘、计算机内存或其组合。有用的信息包括一种或多种(1)用于组合和施用益生生物和/或其它药盒组分的方法和技术，和(2)如有关于本发明及其使用的问题时，供动物或它们的看护者使用的联系信息。有用的说明包括用于混合的量和施用的量和频率。沟通手段用于指导使用本发明的益处，以及沟通用于向动物施用本发明的认可的方法。
[0079]另一方面，本发明提供了包含一种或多种益生肠球菌属细菌的组合物在制备药物中的应用。另一方面，本发明提供了所述组合物在制备用于在动物中调节免疫、增强疫苗效能、降低慢性FHV-1感染相关发病率和/或预防或治疗结膜炎的药物中的应用。通常，通过将一种或多种本发明益生生物与适合向动物施用的技术人员已知的可用于制备药物和配制药物的赋形剂、缓冲剂、粘合剂、增塑剂、着色剂、稀释剂、压缩剂、润滑剂、矫味剂、润湿剂和其它组分混合来制备药物。所述药物包含用于在动物中调节免疫、增强疫苗效能、降低慢性FHV-1感染相关发病率和/或预防或治疗结膜炎的量的益生生物。
实施例
[0080]尽管应当理解除非另有特别说明所包括的这些实施例仅仅意在说明而不是要限制本发明的范围，但是，本发明可通过以下实施例进一步阐述。
实施例1
动物和实验参数
[0081]猫科动物研究群体。20只6周龄的SPF小猫购自Liberty实验室(Liberty，NY)。经ELISA鉴定，小猫为猫白血病病毒抗原和猫免疫缺陷病病毒抗体血清阴性。(Snap Combo，IDEXX实验室，波特兰，ME)。
[0082]实验设计。10天平衡期之后，将小猫随机分为两组，每组10只，从7周龄开始治疗研究。将0.25-0.28g(～5×109CFU，基于稀释液的计数测定)的LBC ME5PET粪肠球菌NCIMB 10415(SF68)(Cerbios-Pharma SA，瑞士)加入到单个50mL圆锥底聚丙烯离心管中，盖紧，并在研究期间储存于4℃。也同样制备增味剂(使用了包含作为主要成分的肝消化物的通常的宠物食品包被物)的等分试样，每管150mg。将等分试样进行吸水的测定，如果益生生物或增味剂出现任何凝集则丢弃。在临施用之前，将增味剂的一个等分试样转移到一个储存SF68的管中(治疗组)或空管中(安慰剂组)，并用室温的水稀释至总体积为10mL。将内容物涡旋至少3分钟，吸入12cc注射器。悬浮液涡旋后，立即向适合的小猫口服施用1ml SF68(日总剂量每天5×108CFU)或单独的增味剂(对照小猫)，一直到27周龄。两组均随意喂养干的猫食(符合所有AAFCO需求的常用猫生长配方，使用鸡肉和稻米作为主要成分)，并分置于两个分离的房间从而避免益生生物的交互污染。在9和12周龄，所有的小猫皮下接种由美国猫医生协会推荐的用于猫疱疹病毒-1、嵌杯状病毒和猫瘟病毒的减毒活组合疫苗(辉瑞动物健康，Exton，PA)。(Richards J等(2001))。
[0083]统计评估。在每个样本日，测定所有测量参数的组平均值。用适合重复测量实验的混合ANOVA模型分析益生生物治疗组和安慰剂组之间的差异。模型中包括的时间为连续变量。计算各组猫在研究期间对产气荚膜杆菌(C.perfringens)肠毒素或难辨梭菌(C.difficile)毒素A或B阳性的猫样本的百分比和细胞表面标记阳性的设门圈出的细胞的百分比，并以双尾t检验来比较。(GRAPHPAD Prism，GRAPHPAD软件公司，San Diego，CA)。认为p＜0.05具有统计学显著性。
实施例2
样品收集和临床监测
[0084]研究过程中每天监测小猫的态度和行为。每周测量体重。在第7周龄和第9、15、21和27周龄，开始补充益生生物或增味剂之前，收集所有小猫的血、唾液和粪便。另外，收集28周龄的治疗组小猫的粪便。对于各组小猫，每天随机从公用垃圾中选出5个粪便样品，用标准图表评分卡进行评分，并测定每日组平均值。根据Benyacoub J等(2003)描述的方法测量粪便提取物中的总IgA和总IgG。所有样品储存于-80℃直到成批测定。
[0085]在补充的早期阶段(7周龄)，所有小猫的粪便都是正常的。由于与研究不相关的原因从各组移除一只小猫，因此其也从最终数据分析中移除。在整体时间或在任何个别时间点，两组的体重和粪便评分没有统计学差异(图1)。
[0086]在研究过程中，两组猫之间的全血细胞计数、生化参数和体重相似。两组之间粪便评分也相似，说明使用此处所述剂量的SF68没有诱导显著临床差异。
实施例3
粪便测定
[0087]在每个样品日，以8个系列的10倍稀释将来自各小猫的粪便涂布于KF链球菌琼脂平板上，在37℃需氧培养48小时。用无菌环挑取每个形态学类型的10个菌落，置于1.2mL脑心浸液培养基(BHI)(BectonDickinson，Franklin Lakes，NJ)中，在测定期间储存于-80℃。对于从各样品分离的细菌菌株进行RAPD-PCR，来确定治疗组小猫的粪便中是否存在有活力的粪肠球菌NCIMB 10415(SF68)，并评估益生生物是否意外地从治疗组小猫传递给安慰剂组小猫。热循环参数如下：95℃变性1分钟、40℃退火1分钟、72℃延伸4分钟，30个循环。25.5μL反应混合物包括2.45μL10×无镁缓冲液(100mM Tris-HCl，pH 8.3，500mM KCl)、3.22mMMgCl2、0.4μL(1个单位)JumpStart Taq DNA聚合酶(希格玛D-4184，希格玛-奥尔德里奇公司，圣路易斯，MO)、1.9μL dNTP混合物(2.5mM)、1μL引物(100μM)、15.47μL PCR水和1μL细菌培养物。所用引物的序列为5′-GGTTGGGTGAGAATTGCACG-3′。5-10μL的PCR产物在2％琼脂糖凝胶上电泳，将条带模式与阳性SF68对照相比较。使用商业上可获得的ELISA测定在所有小猫的粪便中是否存在产气荚膜杆菌肠毒素或难辨梭菌毒素A/B(产气荚膜杆菌(C.perfringens)(ELISA，试剂盒号92-000-22)和难辨梭菌(C.difficile)(ELISA，试剂盒号94-0150-KT)，Techlabs，Blacksburg，VA.)。粪便的沙门氏菌属菌种(Salmonella spp.)和弯曲杆菌属菌种(Campylobacter spp.)常规需氧培养由美国科罗拉多州大学诊断实验室进行。
[0088]9个治疗组猫中有7个的粪便在研究过程中的至少一个时间点呈现SF68阳性。然而，在停止补充之后一周(28周)，从任何治疗的猫的粪便中都不能扩增出SF68DNA。从粪便中也不能生长出沙门氏菌属菌种或弯曲杆菌属菌种。来自安慰剂组猫的所有样品经RAPD PCR都呈现SF68阴性。在研究期间两组之间的难辨梭菌毒素A/B或产气荚膜杆菌肠毒素的阳性样品数(表1)没有不同。
[0089]补充SF68并不能诱导沙门氏菌属菌种和弯曲杆菌属菌种的释放。在两组小猫中的几个粪便样品为难辨梭菌或产气荚膜杆菌肠毒素阳性；然而，组间的阳性样本数没有显著差异，并且阳性结果与腹泻不相关。在补充期间多数治疗组小猫的粪便中可检测到SF68，但是在停止补充之后的一周不再能检测到，这表明所述生物在猫中仅为短暂持续。因此，施用此处所述剂量的SF68没有有害作用，并且研究期间的施用是安全的。
实施例4
免疫测定
[0090]在科罗拉多州大学的临床病理学实验室进行全血细胞计数、血清生化检测和尿检验。通过使用适应性改变的先前公开的ELISA测定来测量血清FHV-1特异性IgG、FHV-1特异性IgA、FCV特异性IgG和血清中猫瘟特异性IgG，以及唾液中FHV-1特异性IgG和IgA水平，来评估抗原特异性体液免疫应答。(Lappin MR等(2002)；和Ditmer DA等(1998))。对于FHV-1特异性IgG和IgA，通过每个样品的三个测试孔的平均吸光度和通过计算ELISA单位百分数(测试样品的平均吸光度减去阴性对照样品平均吸光度/阳性对照样品平均吸光度减去阴性对照样品平均吸光度，再乘以100)来计算结果。对于FCV和FPV，使用平均吸光度。通过使用商业上可获得的ELISA测定或放射免疫扩散测定(Bethyl Laboaratories，Inc.，Montgomery，TX)来评价血清、粪便提取物和唾液中总IgG和IgA的浓度。
[0091]通过流式细胞计数和全血细胞增殖测定来评估细胞免疫应答。在收集血液后的12小时之内，用500μL抗凝血(EDTA)在红细胞裂解缓冲液(0.155M NH4Cl/0.010M KHCO3/5×10-4％酚红(0.5％))中室温培育，进行流式细胞计数。细胞用PBS洗两次，获得的细胞沉淀在含PBS、0.1％叠氮钠和2％胎牛血清的FACS缓冲液中重悬，可能得到浓度为1×106细胞/100μL的溶液。对于细胞不足的样品至少要用500μL的上述悬浮液来计数，并记录细胞浓度。将100μL各细胞悬浮液加入到圆底96孔板的各孔中，用于免疫染色。添加10％正常猫血清以阻断非特异性结合。(JacksonImmunoResearch Laboratories，Inc.，West Grove，PA)。免疫染色在4℃FACS缓冲液中于黑暗条件进行。染色表达CD4和CD8(vpg34；抗-CD4-FITC，vpg9；抗-CD8-RPE抗体；Serotec，Raleigh，NC(Oxford，UK))和表达CD44(IM7；抗-CD44-PE/CY 5抗体；Pharmingen，Franklin Lakes，NJ)的淋巴细胞。对于B细胞的分析，裂解的全血细胞用B220(ra3-b62；抗-B220-生物素化抗体；eBioscience，圣地亚哥，CA)、CD21(b-ly4；抗-CD21-APC抗体；BD-Biosciences，Franklin Lakes，NJ)、和II类MHC(抗-II类MHC-FITC抗体；克隆号CAG5-3D 1，Serotec，Raleigh，NC(Oxford，UK))交叉反应抗体进行免疫染色。基于向前和侧向散射的特性对活的淋巴细胞群进行设门圈出用于分析的细胞。用Cyan MLE cytometerp收集数据，并用Summit软件进行分析。(Dako-Cytomation，柯林斯堡，CO)。
[0092]进行三次增殖测定，使用10μL全肝素化血液，其通过在100μL完全肿瘤培养基中于37℃、5％CO2培育30分钟而预先准备，然后加入促细胞分裂剂或抗原。(完全肿瘤培养基：补充必需和非必需氨基酸的改良Eagle′s培养基+10％FBS)。细胞只保持在培养基中(非刺激)，或用刀豆球蛋白A(10μg/mL：Con A，希格玛-奥尔德里奇公司，圣路易斯，MO)，或FHV-1抗原制品(1μL/孔，在研究开始前制备并分装保存于-80℃)在37℃、5％CO2条件下刺激96小时。(Veir JK等(2005))。用每孔1μCi氚化胸腺嘧啶脉冲标记细胞，并于18小时后收集到纤维玻璃滤器上。(Wallac-Microbeta Perkin-Elmer，波士顿，MA)。用MicroBetas液体闪烁计数器读数。计算所有样品的平均刺激指数(每个刺激样品的平均最大计数除以每个非刺激样品的平均最大计数)。
[0093]全血细胞计数和生化谱是在正常范围内所有猫年龄组的所有时间点进行。在分析的所有时间和任何个体时间点，组间没有统计学差异。在21和27周龄，治疗组血清和唾液中FHV-1特异性IgA的平均水平的数值比安慰剂组中的大，但是差异不是统计学上的差异(图2)。在15、21和27周龄，使用两种测定方法，治疗组的FHV-1特异性血清IgG平均水平的数值比安慰剂组中的大，但是差异不具有统计学上的差异显著性(图3)。在唾液中没有检测到FHV-1特异性IgG。两组血清中FCV特异性IgG水平相似(图4)。在第15周龄，治疗组血清平均FPV特异性IgG水平的数值比安慰剂组的大，但是差异不是统计学上显著的差异(图5)。
[0094]两组间血清中总IgG和IgA浓度相似(数据未显示)。在唾液中没有检测到总IgG，两组间唾液中总IgA浓度相似(数据未显示)。在27周龄，治疗组粪便提取物中总IgG平均浓度的数值比安慰剂组的大，但差异不是统计学上的差异(图6)。两组间粪便提取物中的总IgA浓度相似(图6)。
[0095]使用10μg/mL刀豆球蛋白A或1μL FHV-1抗原制品作为刺激物的增殖测定中，在任一时间点均不产生组间平均最大计数的显著性差异。在前4个时间点，组间的任意细胞表面标记没有统计学上的差异(图7)。在27周龄，治疗组(平均值13.87％)的设门圈出的CD4阳性的淋巴细胞的百分数显著高于安慰剂组(平均值10.61％，p＝0.0220)。其他的比较没有显著性差异。
[0096]在27周龄，治疗组中的CD4+计数与安慰剂组相比有所增加，而CD8+计数没有同时增加，证明益生生物对系统的免疫调控作用。
[0097]接种以后，各小猫发展了FHV-1、FCV和FPV特异性的血清抗体应答，这与其他研究相似，表明它们具有免疫能力，并且使用的减毒活疫苗是有活力的(Lappin MR等(2002))。几个结果还表明喂以益生生物会影响这些小猫的体液和细胞介导的免疫应答。这些包括，与安慰剂组相比，所检测到的在27周龄CD4+淋巴细胞计数在统计学上显著增大，以及在21和27周龄血清和唾液中FHV-1特异性IgA、在15、21和27周龄血清中FHV-1特异性IgG水平、在15周龄血清中FPV特异性IgG水平的平均值均增大。
实施例5
益生肠球菌属细菌对结膜炎的影响
[0098]具有慢性FHV-1感染的年轻的成年、混合性别的猫(n＝12)从另外的研究中转移过来，并施用SF68或安慰剂5.5个月的时间。在平衡期间和补充之后，每天监测猫的结膜炎、打喷嚏和流涕。在补充期间，猫从成组饲养中移出进行单独饲养，进行外科手术标准的消毒以激活潜在的FHV-1感染。监测动物的结膜炎。
[0099]结果显示，总体上，结膜炎是常见的，在观察时间点，SF68治疗组的猫和安慰剂组的猫中分别为755只中122只(16.3％)出现和755只中210只(27.8％)出现。在平衡期间，注意到在观察时间点两组之间观察到结膜炎的数量没有变化，但是开始施用SF68或安慰剂后，在每个治疗期间，补充SF68的猫比安慰剂组的猫发作结膜炎的数量显著较少。结果显示SF68降低慢性FHV-1感染相关发病率。
[00100]在说明书中，公开了本发明典型的优选实施方案，虽然采用了专用术语，但它们仅在普通的和描述性的意义上使用，而不为限制的目的，本发明的范围在权利要求中提出。显然，鉴于上述指导，本发明许多修改和变化是可能进行的。因此，应理解，在所附权利要求范围内，可以以另外的方式实施本发明，而非按照具体的描述的来实施。

Claims (20)

1.用于在动物中预防或治疗结膜炎的方法，包括向动物施用包含一种或多种预防或治疗结膜炎有效的量的益生肠球菌属细菌的组合物。
2.权利要求1所述方法，其中动物是猫科动物。
3.权利要求1所述方法，其中益生肠球菌属细菌是粪肠球菌菌株NCIMB 10415(SF68)。
4.用于在动物中调节免疫、增强疫苗效能或降低慢性FHV-1感染相关发病率的方法，包括向动物施用包含一种或多种对调节免疫、增强疫苗效能或降低慢性FHV-1感染相关发病率有效的量的益生肠球菌属细菌的组合物。
5.权利要求4所述方法，其中组合物是动物食品组合物或饮食补充物。
6.权利要求4所述方法，其中益生肠球菌属细菌是粪肠球菌菌株NCIMB 10415(SF68)。
7.权利要求4所述方法，其中每克组合物中存在的益生肠球菌属细菌的量至少为约102到约1011CFU。
8.权利要求4所述方法，其中动物是猫科动物。
9.权利要求4所述方法，其中改善的免疫包括抗FVH、FCV或FPV的免疫。
10.权利要求4所述方法，其中在动物中增强的疫苗效能导致动物中CD4+淋巴细胞的产生增加。
11.权利要求4所述方法，其中在动物中增强的疫苗效能导致动物的血清、粪便、乳汁、泪液、唾液、呼吸上皮或胃肠上皮中针对特异性病原体的抗原而反应的免疫球蛋白浓度增加。
12.包含一种或多种对在动物中调节免疫、增强疫苗效能、降低慢性FHV-1感染相关发病率或预防或治疗结膜炎有效的量的益生肠球菌属细菌的组合物。
13.权利要求12所述组合物，其中组合物是食品组合物或饮食补充物。
14.权利要求12所述组合物，其中益生肠球菌属细菌是粪肠球菌菌株NCIMB 10415(SF68)。
15.权利要求12所述组合物，其中每克组合物中存在的益生肠球菌属细菌的量至少为约102到约1011集落形成单位(CFU)。
16.权利要求12所述组合物，其进一步包含一种或多种在动物中有效调节免疫、增强疫苗效能、降低慢性FHV-1感染相关发病率的物质，或者预防或治疗结膜炎的物质。
17.权利要求12所述组合物，其进一步包含至少一种其它类型的益生生物。
18.权利要求12所述组合物，其中动物是猫科动物。
19.权利要求12所述组合物，其中疫苗是FVH-1疫苗、FCV疫苗或FPV疫苗。
20.权利要求12所述组合物，其中改善的免疫包括抗FVH、FCV或FPV免疫。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107007632A (zh) * 2016-01-28 2017-08-04 康贝株式会社 用于改善或预防疱疹病毒感染症的组合物
CN110870577A (zh) * 2018-08-29 2020-03-10 广州普维君健药业有限公司 运动人士用免疫调节组合物及其制备方法与应用

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8877178B2 (en) 2003-12-19 2014-11-04 The Iams Company Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals
US20050158294A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum
CA2609617C (en) 2005-05-31 2014-07-08 The Iams Company Feline probiotic lactobacilli
AR053805A1 (es) 2005-05-31 2007-05-23 Iams Company Bifidobacterias probioticas para felinos
CA2673465A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 The Iams Company Method for decreasing inflammation and stress in a mammal
US9771199B2 (en) 2008-07-07 2017-09-26 Mars, Incorporated Probiotic supplement, process for making, and packaging
AU2009271740B2 (en) * 2008-06-24 2014-07-31 Société des Produits Nestlé S.A. Maillard flavor compositions and methods for making such compositions
US9232813B2 (en) * 2008-07-07 2016-01-12 The Iams Company Probiotic supplement, process for making, and packaging
US20110104327A1 (en) * 2009-04-23 2011-05-05 Bacterfield International S.A. Probiotic pet food
US10104903B2 (en) 2009-07-31 2018-10-23 Mars, Incorporated Animal food and its appearance
US20110027417A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Patrick Joseph Corrigan Process for Dusting Animal Food
US8691792B2 (en) * 2009-08-05 2014-04-08 Nestec Sa Methods and compositions for improving gastrointetinal health
US11951139B2 (en) 2015-11-30 2024-04-09 Seed Health, Inc. Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis
US11951140B2 (en) 2011-02-04 2024-04-09 Seed Health, Inc. Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease
US11844720B2 (en) 2011-02-04 2023-12-19 Seed Health, Inc. Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis
US11826388B2 (en) 2013-12-20 2023-11-28 Seed Health, Inc. Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation
US11839632B2 (en) 2013-12-20 2023-12-12 Seed Health, Inc. Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris
US11980643B2 (en) 2013-12-20 2024-05-14 Seed Health, Inc. Method and system to modify an individual's gut-brain axis to provide neurocognitive protection
US11969445B2 (en) 2013-12-20 2024-04-30 Seed Health, Inc. Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH
US11833177B2 (en) 2013-12-20 2023-12-05 Seed Health, Inc. Probiotic to enhance an individual's skin microbiome
RU2749423C2 (ru) 2015-04-28 2021-06-10 Марс, Инкорпорейтед Способ получения стерилизованного влажного кормового продукта для домашних животных
GB201520497D0 (en) * 2015-11-20 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
CN110643744B (zh) * 2019-11-19 2022-10-21 南京农业大学 一种同时检测三种猫易感病毒的定量检测方法及其引物探针组合
CN112921122A (zh) * 2021-03-26 2021-06-08 广西大学 猫常见病毒多重pcr快速检测试剂盒及其引物组
WO2023060279A1 (en) * 2021-10-08 2023-04-13 Iowa State University Research Foundation, Inc. Use of dopamine producing products to increase vaccine efficacy
CN115109718B (zh) * 2022-05-25 2023-09-12 中国农业科学院哈尔滨兽医研究所（中国动物卫生与流行病学中心哈尔滨分中心） 一株屎肠球菌菌株及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU679845B2 (en) * 1994-02-18 1997-07-10 Solidose L.L.C. Inoculation of animals with dried, pelleted biological materials
IT1282586B1 (it) * 1996-02-08 1998-03-31 Chemical And Biolog Ind Composizioni farmaceutiche per il trattamento biologico delle infezioni dovute a ceppi di enterococcus faecium resistenti agli
US6080725A (en) * 1997-05-20 2000-06-27 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Immunostimulating and vaccine compositions employing saponin analog adjuvants and uses thereof
US6117477A (en) * 1998-03-18 2000-09-12 Kal Kan Foods, Inc. Multicomponent food product and methods of making and using the same
JP2002524064A (ja) * 1998-09-08 2002-08-06 ソシエテ デ プロデユイ ネツスル ソシエテ アノニム 乳をベースとするペット用粉末
MXPA02011595A (es) * 2000-05-25 2003-03-27 Nestle Sa Nuevos probioticos para aplicaciones de alimento de mascotas.
EP1565167B1 (en) * 2002-11-07 2016-06-22 Advanced Bionutrition Corporation Nutraceuticals and method of feeding aquatic animals
US7595079B2 (en) * 2005-07-08 2009-09-29 Bomac Vets Plus, Inc. Nutritional conjunctive support therapy for recovery in animals following stress or illness
ATE474585T1 (de) * 2005-10-06 2010-08-15 Nestec Sa Probiotische enterokokken für eine verbesserte immunität

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107007632A (zh) * 2016-01-28 2017-08-04 康贝株式会社 用于改善或预防疱疹病毒感染症的组合物
CN110870577A (zh) * 2018-08-29 2020-03-10 广州普维君健药业有限公司 运动人士用免疫调节组合物及其制备方法与应用

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Publication number Publication date
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