CN101679434B - 具有抗增殖性质的2,6,9-取代的嘌呤衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中：R1和R2各自独立地为H、烷基或卤代烷基；R3和R4各自独立地为H、烷基、卤代烷基或芳基；R5为烷基或环烷基或环烷基-烷基，它们各自任选被一个或多个OH基团取代；R6选自环丙基氨基、环丙基甲基氨基、环丁基氨基、环丁基甲基氨基和式(a)，其中X、Y和Z之一为N且其余的为CR9；R7、R8和R9独立地为H、烷基或卤代烷基，其中R7、R8和R9中至少一个不是H。本发明的另一方面涉及包含式(I)化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗增生性疾病、病毒性疾病、中风、脱发、CNS疾病、神经退行性疾病或糖尿病中的用途。
Figure D2008800189406A00011

Description

具有抗增殖性质的2,6,9-取代的嘌呤衍生物
技术领域
本发明涉及新的2，6，9-取代的嘌呤衍生物和它们的生物学应用。具体地，本发明涉及具有抗增殖性质的嘌呤衍生物，其用于治疗增生性疾病，如癌症、白血病、牛皮癣等。 
发明背景 
哺乳动物细胞周期的开始，进展和完成受到多种细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)复合物的调节，这些复合物对于细胞生长是非常重要的。这些复合物至少包括催化(CDK本身)和调节(细胞周期蛋白)亚基。一些对于细胞周期调节更重要的复合物包括细胞周期蛋白A(CDK1-也称作cdc2和CDK2)、细胞周期蛋白B1-B3(CDK1)、细胞周期蛋白D1-D3(CDK2、CDK4、CDK5、CDK6)，细胞周期蛋白E(CDK2)。这些复合物的每个参与细胞周期中的特定时期。然而，并不是CDK家族的所有成员都排他地参与到细胞周期控制中。例如，CDK 7、8和9涉及转录的调节，而CDK5在神经元和分泌细胞功能中起重要的作用。 
CDK的活性通过与其它蛋白短暂相关以及它们的细胞内定位变化被翻译后调节。肿瘤的发展与基因改变和CDK及它们的调节剂的失调密切相关，这表明CDK的抑制剂可以用于抗癌治疗。事实上，早先的结果表明变异的和正常的细胞对于如细胞周期蛋白A/CDK2的需求是不同的，且表明可能开发没有常规细胞毒和细胞生长抑制药观察到的通常宿主毒性的新抗肿瘤药。尽管细胞周期-相关的CDK的抑制与如肿瘤学应用明确相关，但对于RNA聚合物-调节CDK的抑制情况并不如此。另一方面，近来CDK9/细胞周期蛋白T功能的抑制与预防HIV复制相关联起来，且因此新的CDK生物学的发现继续开启了对于CDK抑制剂的新治疗适应症(Sausville，E.A.Trends Molec.Med.2002，8，S32-S37)。 
CDK的功能是用于磷酸化，且由此活化或失活某些蛋白，包括如成视网膜母细胞瘤蛋白、核纤层蛋白、组蛋白H1和有丝分裂纺锤体的成分。CDK 介导的催化步骤涉及从ATP到大分子酶底物的磷酸转移反应。已经发现一些化合物(参见如Fischer，P.M.Curr.Opin.Drug Discovery Dev.2001，4，623-634)由于CDK-特异性ATP拮抗作用具有抗增殖性质。 
WO 98/05335(CV Therapeutics Inc)公开了2，6，9-三取代的嘌呤衍生物，其为细胞周期激酶的选择性抑制剂。该化合物用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、狼疮、I型糖尿病、多发性硬化；治疗癌症，心血管疾病，如再狭窄、宿主抗移植物疾病(host v graft disease)、痛风、多囊性肾病和其它发病机理涉及异常细胞增殖的增生性疾病。 
WO 99/07705(The Regents of the University of California)公开了尤其抑制蛋白激酶、G-蛋白和聚合酶的嘌呤类似物。更特别地，该发明涉及一种使用此类嘌呤类似物治疗细胞增生性疾病和神经退行性疾病方法。 
WO 97/20842(CNRS)也公开了表现出抗增殖性质的嘌呤衍生物，其用于治疗癌症、牛皮癣和神经退行性疾病。其它嘌呤衍生物描述于WO03/002565、WO 04/016613和WO 04/016612中。 
本发明寻求提供新的2，6，9-取代的嘌呤衍生物，尤其是具有抗增殖性质的那些2，6，9-取代的嘌呤衍生物。 
发明内容
本发明的第一方面涉及式I化合物，或其可药用盐， 
其中： 
R1和R2各自独立地为H、烷基或卤代烷基； 
R3和R4各自独立地为H、烷基、卤代烷基或芳基； 
R5为烷基或环烷基或环烷基-烷基，它们各自任选被一个或多个OH基团取代； 
R6选自环丙基氨基、环丙基甲基氨基、环丁基氨基、环丁基甲基氨基和 
Figure G2008800189406D00031
其中X、Y和Z中之一为N，且其余的为CR9； 
R7、R8和R9独立地为H、烷基或卤代烷基，其中R7、R8和R9中至少一个不是H。 
本发明的第二方面涉及式II化合物，或其可药用盐， 
Figure G2008800189406D00032
其中： 
R1′、R2′、R3′和R4′中至少一个为卤代烷基，且其余的各自独立地为H、烷基或卤代烷基； 
R5′为烷基或环烷基或环烷基-烷基，它们各自任选被一个或多个OH基团取代； 
R6′选自环丙基氨基、环丙基甲基氨基、环丁基氨基、环丁基甲基氨基和 
Figure G2008800189406D00033
其中X′、Y′和Z′各自独立地为CR9′，或X′、Y′和Z′之一为N，且其余的为CR9′；且 
R7′、R8′和R9′独立地为H、卤素、烷基或卤代烷基。 
本发明的第三方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。 
本发明的第四方面涉及本发明的化合物在制备用于治疗一种或多种下述疾病的药物中的用途： 
增生性疾病； 
病毒性疾病； 
中风； 
脱发； 
CNS疾病； 
神经退行性疾病；和 
糖尿病。 
本发明的第五方面涉及本发明的化合物作为抗有丝分裂剂的用途。 
本发明的第六方面涉及本发明的化合物在抑制蛋白激酶中的用途。 
本发明的第七方面涉及一种治疗增生性疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物。 
本发明的第八方面涉及本发明的化合物在用于鉴定影响一种或多种CDK酶活性的其它候选化合物的测定中的用途。 
发明详述 
如上所述，本发明的第一方面涉及如上定义的式(I)化合物。 
本文所用的术语“烷基”包括饱和的直链和支链烷基。优选地，所述烷基为C1-20烷基，更优选地为C1-15烷基，更优选地为C1-12烷基，更优选地为C1-6烷基，更优选地为C1-3烷基。尤其优选的烷基包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。 
本文所用的术语“环烷基”是指环状烷基。优选地，所述环烷基为C3-12环烷基。 
本文所用的术语“环烷基-烷基”是指具有环烷基和烷基官能团的基团。 
优选地，R1和R2之一为H，且另一个为烷基。 
更优选地，R1和R2之一为H，且另一个为甲基、乙基或异丙基。 
在一个优选实施方案中，R1为乙基，且R2为H。 
在本发明的一个优选实施方案中，R3和R4各自独立地为H、烷基、卤代烷基或芳基，且R3和R4中至少一个不是H。 
在本发明的一个优选实施方案中，R3和R4中之一为H，且另一个为烷基或卤代烷基。 
在更优选实施方案中，R3为H，且R4为烷基或卤代烷基。 
更优选地，R3为H，且R4为甲基。 
在本发明的一个优选实施方案中，R6为 
Figure G2008800189406D00051
在本发明的一个优选实施方案中，Y为N。对于该实施方案优选地，X为CH，Z为C-烷基，R7为H，且R8为烷基。对于该实施方案更优选地，X为CH，Z为C-Me，且R7为H，且R8为Me。在另一个优选实施方案中，X为CH，Z为C-Me，且R7和R8均为H。在另一个优选实施方案中，X为CH，Z为C-CF3，且R7和R8均为H。 
在本发明的一个优选实施方案中，X为N。对于该实施方案优选地，Y为C-Me，Z为CH，且R7和R8均为H。在另一个优选实施方案中，Y和Z为CH，R7为H，且R8为Me。 
在本发明的一个优选实施方案中，Z为N。对于该实施方案优选地，X为CH，Y为C-Me，R7为Me，且R8为H。 
在本发明的另一个优选的实施方案中，R6为环丙基氨基、环丙基甲基氨基、环丁基氨基或环丁基甲基氨基。 
在本发明的另一个优选的实施方案中，R5为异丙基。 
在一个更优选的实施方案中，本发明的化合物选自： 
  [1]   (2R，3S-3-(6-((4，6-二甲基吡啶-3-基甲基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-  基氨基)戊-2-醇
  [2]   2R，3S-3-(9-异丙基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨  基)戊-2-醇
  [6]   2R，3S-3-(6-环丙基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇
  [7]   2R，3S-3-(6-(环丙基甲基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇
  [8]   2R，3S-3-(6-(环丁基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇
  [10]   2R，3S-3-(9-异丙基-6-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基  氨基)戊-2-醇
  [11]   2R，3S-3-(9-异丙基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)-9H-嘌呤-2
    基氨基)戊-2-醇
  [12]   2R，3S-3-(9-异丙基-6-((6-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨  基)戊-2-醇
  [13]   2R，3S-3-(9-异丙基-6-((3-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨  基)戊-2-醇
  [15]   1，1，1-三氟-3-(9-异丙基-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)  丙-2-醇
  [16]   1，1，1-三氟-3-(9-异丙基-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)  戊-2-醇
  [17]   1，1，1-三氟-3-(9-异丙基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)-9H-2-  基氨基)戊-2-醇
  [18]   1，1，1，3，3，3-六氟-2-((9-异丙基-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基  氨基)甲基)丙-2-醇。
本发明的另一方面涉及式II化合物，或其可药用盐， 
Figure G2008800189406D00061
其中： 
R1′、R2′、R3′和R4′中至少一个为卤代烷基，且其余的各自独立地为H、烷基或卤代烷基； 
R5′为烷基或环烷基或环烷基-烷基，它们各自任选被一个或多个OH基团取代； 
R6′选自环丙基氨基、环丙基甲基氨基、环丁基氨基、环丁基甲基氨基和 
Figure G2008800189406D00062
其中X′、Y′和Z′各自独立地为CR9′，或X′、Y′和Z′之一为N，且其余的为CR9′；且 
R7′、R8′和R9′独立地为H、卤素、烷基或卤代烷基。 
对于本发明的该方面优选地，R5′为异丙基。 
对于本发明的该方面优选地，R6′为 
在一个优选实施方案中，Y′为N，X′和Z′为CH，且R7′和R8′均为H。 
在本发明的另一个优选的实施方案中，R1′和R2′之一为H，且另一个为烷基，或R1′和R2′均为H。 
在本发明的一个优选实施方案中，R3′和R4′之一为H，且另一个为CF3。 
在一个尤其优选的实施方案中，本发明的化合物选自： 
  [15]   1，1，1-三氟-3-(9-异丙基-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)  丙-2-醇
  [16]   1，1，1-三氟-3-(9-异丙基-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)  戊-2-醇
  [18]   1，1，1，3，3，3-六氟-2-((9-异丙基-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基  氨基)甲基)丙-2-醇。
本发明的另一方面涉及选自下列的化合物： 
  [1]   (2R，3S-3-(6-((4，6-二甲基吡啶-3-基甲基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-  基氨基)戊-2-醇
  [2]   2R，3S-3-(9-异丙基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨  基)戊-2-醇
  [3]   2R，3S-3-(6-(3-氯苄基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇
  [4]   2R，3S-3-[6-(3-氟苄基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基]-戊-2-醇
  [5]   2R，3S-3-(9-(环丙基甲基)-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)  戊-2-醇
  [6]   2R，3S-3-(6-环丙基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇
  [7]   2R，3S-3-(6-(环丙基甲基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇
  [8]   2R，3S-3-(6-(环丁基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇
  [9]   2R，3S-3-(9-异丙基-6-(吡啶-4-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-  醇
  [10]   2R，3S-3-(9-异丙基-6-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基  氨基)戊-2-醇
  [11]   2R，3S-3-(9-异丙基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)-9H-嘌呤-2  基氨基)戊-2-醇
  [12]   2R，3S-3-(9-异丙基-6-((6-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨  基)戊-2-醇
  [13]   2R，3S-3-(9-异丙基-6-((3-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨  基)戊-2-醇
  [14]   (R)-1-(9-异丙基-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)丙-2-醇
  [15]   1，1，1-三氟-3-(9-异丙基-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)  丙-2-醇
  [16]   1，1，1-三氟-3-(9-异丙基-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)  戊-2-醇
  [17]   1，1，1-三氟-3-(9-异丙基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)-9H-2-  基氨基)戊-2-醇
  [18]   1，1，1，3，3，3-六氟-2-((9-异丙基-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基  氨基)甲基)丙-2-醇。
在一个尤其优选的实施方案中，本发明的化合物选自： 
  [3]   2R，3S-3-(6-(3-氯苄基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇
  [4]   2R，3S-3-[6-(3-氟苄基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基]-戊-2-醇
  [5]   2R，3S-3-(9-(环丙基甲基)-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)  戊-2-醇
  [9]   2R，3S-3-(9-异丙基-6-(吡啶-4-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-  醇
  [14]   (R)-1-(9-异丙基-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)丙-2-醇。
在本发明的一个尤其优选的实施方案中，所述化合物选自：[1]、[3]、[4]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]和[11]。更优选地，所述化合物选自[1]、[3]、[4]、[6]和[11]，甚至更优选地，所述化合物为[1]或[11]。 
优选地，与seliciclib相比，本发明的化合物表现出至少高3倍的功效，更优选地至少高4倍或5倍的功效，甚至更优选地至少高8倍或10倍的功效。 
在本发明的一个尤其优选的实施方案中，所述化合物为(2R，3S-3-(6-((4，6-二甲基吡啶-3-基甲基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇[1]，或其可药用盐或酯。 
有利地，与本领域已知的结构相关的化合物相比，在一系列不同细胞系中的细胞毒性研究中，化合物[1]表现出令人惊奇的高效力。这些研究的进一步详细说明描述于所附的实施例中(尤其参见表8)。 
此外，实验已经表明，与本领域结构相关的化合物不同，化合物[1]没有明显抑制CYP3A4。再次，这些研究在所附实施例中详细说明(尤其参见表5)。事实上，化合物[1]直到浓度大于20μM(该浓度是其细胞IC50的约60倍)时才表现出对CYP3A4的抑制。由于对于CYP3A4抑制，化合物[1]抑制的的IC50值明显高于其细胞IC50(见表8)，这表明在细胞毒浓度对于CYP3A4活性没有作用。这是有意义的，因为CYP3A4参与大量药物的代谢。如果CYP3A4被一种药物抑制，则由于CYP3A4底物的代谢降低，导致这些药物的水平明显升高，最终导致的不可预期的毒性。 
相似地，进一步的实验已经表明与其结构相关的类似物不同，化合物[1]不是所测试的6种CYP同工型的底物(尤其参见表6)。该差异是与上述讨论的CYP抑制中所观察到的差异相符的。导致CYP抑制的常规机理是该化合物是否也是CYP的底物。 
因此，化合物[1]既不是CYP3A4的底物，也不是CYP3A4的抑制剂，与其结构相关的类似物相比，这赋予了它有意义的、令人惊奇的有利性质。 
药物组合物 
本发明的第二方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合物，混合有可 药用稀释剂、赋形剂或载体，或其混合物。虽然本发明的化合物(包括它们的可药用盐、酯和可药用溶剂合物)可单独给药，它们通常与药物载体、赋形剂或稀释剂混合给药，尤其是用于人治疗时。药物组合物可在人和兽用药中用于人或动物。 
本文所述的各种不同形式的药物组合物的合适赋形剂的实例可见于“Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd Edition，(1994)，由A Wade和PJWeller编著。 
治疗用的可接受的载体或稀释剂在药学领域是公知的，且描述于例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro编，1985)中。 
适宜的载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。适宜的稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。 
药用载体、赋形剂或稀释剂可根据将要使用的给药途径以及标准的制药规范进行选择。药物组合物可包含作为或除了载体、赋形剂或稀释剂以外的任何合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、助溶剂。 
适宜的粘合剂的实例包括淀粉，明胶，天然糖如葡萄糖、无水乳糖、自由流动的乳糖、β-乳糖、玉米增甜剂，天然和合成胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素和聚乙二醇。 
适宜的润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。 
防腐剂、稳定剂、染料和甚至调味剂也可包含在药物组合物中。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸酯。也可使用抗氧化剂和助悬剂。 
盐/酯 
本发明的化合物可以盐或酯，尤其是以可药用的盐或酯存在。 
本发明化合物的可药用盐包括它们合适的酸加成盐或碱加成盐。合适的可药用盐的评论可参见Berge等人的J.Pharm Sci，66，1-19(1977)。例如，盐为与以下酸形成的盐：无机强酸，如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；强有机羧酸，如未被取代或取代(如被卤代)的1至4个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸；饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、 富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有机磺酸，如未被取代或取代(如被卤代)的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。 
取决于被酯化的官能团，使用有机酸或醇/氢氧化物形成酯。有机酸包括羧酸，如未被取代或取代(如被卤代)的1至12个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸；饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有机磺酸，如未被取代或取代(如被卤代)的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。合适的氢氧化物包括无机氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝。醇包括未被取代或取代(如被卤代)的1至12个碳原子的链烷醇。 
对映异构体/互变异构体 
在前述的本发明的所有方面中，本发明还适当地包括本发明的化合物的全部对映异构体和互变异构体。本领域的技术人员会认识到具有光学性质(一个或多个手性碳原子)或互变异构特征的化合物。可通过本领域中已知的方法分离/制备相应的对映异构体和/或互变异构体。 
立体异构体和几何异构体 
一些本发明的化合物可以立体异构体和/或几何异构体的形式存在，例如其可具有一个或多个不对称和/或几何中心，并因此可以二种或多种立体异构和/或几何形式存在。本发明包括这些活性成分的所有单独立体异构体和几何异构体及其混合物的使用。权利要求中使用的术语包括这些形式，只要所述形式保留适当的功能活性(但不必到相同程度)。 
本发明还包括活性成分或其可药用盐的所有合适同位素变体。本发明药物或其可药用盐的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常发现的原子质量不同的原子取代的物质。可被掺入到药物和其可药用盐的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、 18F和36Cl。本发明的药物和其可药用盐的一些同位素变体，例如结合放射性同位素如3H或14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。含氚的即3H和碳-14即14C同位素因其容易制备和可检测性而特别优选。此外，用同位素如氘即2H的取代可因较大的代谢稳定性而提供特定的治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，并因此可在一些情况下是优选的。通常可使用合适试剂的适当同位素变体，通过常规过程制备本发明药物和其可药用盐的同位素变体。 
溶剂合物 
本发明还包括本发明化合物的溶剂合物形式。权利要求中使用的术语包括这些形式。 
多晶型物 
本发明还涉及本发明化合物的各种结晶形式、多晶型形式和无水(水合)形式。众所周知，在药物工业中可通过稍微改变这种化合物合成制备中所用溶剂的纯化方法和或分离形式来分离得到化合物的任意这类形式。 
前药 
本发明还包括本发明化合物的前药形式。这种前药通常为一个或多个适当基团已被修饰以使在对人或哺乳动物对象给药后所述的修饰可被逆转的式I的化合物。虽然为了实现体内逆转可与这种前药一起给药第二种药物，但通常通过在这类对象中天然存在的酶实现这种逆转。这类修饰的例子包括酯(例如上述那些中的任一种)，其中可通过酯酶等进行逆转。其它这类系统为本领域中那些技术人员所熟知。 
给药 
可使本发明的药物组合物适于口服、直肠、阴道、肠胃外、肌内、腹膜内、动脉内、鞘内、支气管内、皮下、皮内、静脉内、鼻、口腔或舌下给药途径。 
对于口服给药，特别利用压缩片剂、药丸、片剂、凝胶剂(gellules)、滴剂和胶囊剂。优选地，这些组合物每剂包含1-250mg的有效成分，更优选包 含10-100mg的有效成分。 
其它给药形式包括溶液剂或乳剂，它们可经静脉内、动脉内、鞘内、皮下、皮内、腹膜内或肌内给药，并由无菌或可灭菌溶液制备。本发明的药物组合物还可为栓剂、阴道栓剂、混悬剂、乳剂、洗剂、软膏、乳膏剂、凝胶、喷雾剂、溶液剂或扑粉(dusting powder)的形式。 
经皮给药的替代方式是利用透皮贴片(skin patch)。例如，可将有效成分掺入到由聚乙二醇含水乳液或液体石蜡组成的乳膏剂内。还可以1-10wt％的浓度将有效成分掺入到由白蜡或白色软石蜡基质与所需要的稳定剂和防腐剂共同组成的软膏内。 
可注射形式每剂可包含10-1000mg的有效成分，优选10-250mg的有效成分。 
组合物可被配制成单位剂型，即包含单位剂量或单位剂量的多重单位或亚单位的形式的离散部分。 
剂量 
本领域的普通技术人员无需过度试验就可容易地确定对患者给药的本发明组合物的适宜剂量。通常，医师会确定对个体患者最适合的实际剂量，并且根据多种因素包括使用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性以及作用时间的长短、病人的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的方式以及时间、排泄速率、药物组合以及具体疾病的严重程度以及接受治疗的个体进行调整。本文公开的剂量为一般情况的示例。当然也可有有益的较高或较低剂量范围个别情况，这都在本发明的范围内。 
根据需要，可以以0.01-30mg/kg体重，如0.1-10mg/kg体重，更优选0.1-1mg/kg体重的剂量给药所述药物。 
在示例性的实施方案中，对病人施用一或多剂10～150mg/天用于治疗恶性肿瘤。 
治疗用途 
已经发现本发明的化合物具有抗增殖活性并因此相信可用于治疗增生性疾病例如癌症、白血病或其他与失控细胞增殖有关的疾病，例如牛皮癣和再狭窄。 
如这里定义，在本发明范围之内的抗增殖作用可利用在体外全细胞测定中抑制细胞增殖的能力而证实，例如利用细胞系A549、HeLa、HT-29、MCF7、Saos-2、CCRF-CEM、H460、HL-60和K-562中的任何一种，或者通过在适当的测试中显示激酶抑制作用。这些测试，包括针对其性能的方法，更详细地描述在伴随的实施例中。利用所述的测试，可以确定所述的化合物是否为本发明意义上的抗增殖活性。 
本发明一个优选的实施方案涉及一种或者多种本发明的化合物在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途。 
本文所用的短语“药物制备”包括本发明化合物直接作为药物的用途，以及其在用于其它治疗剂的筛选过程中的用途，或在制备该药物的任何阶段中的用途。 
本文所用的术语“增生性疾病”在广义上包括任何需要控制细胞周期的疾病，例如心血管疾病，例如再狭窄以及心脏病；自体免疫性疾病，例如肾小球肾炎和类风湿性关节炎；皮肤病，例如牛皮癣；消炎、抗真菌、抗寄生虫性疾病，例如疟疾、肺气肿和脱发。在这些疾病中，本发明的化合物可以根据需要在所需细胞内诱导细胞凋亡或者维持停滞。优选地，所述增生性疾病为癌症或白血病。 
在另一个优选的实施方案，所述增生性疾病为牛皮癣。 
本发明的化合物可以抑制细胞周期中的任一步骤或阶段，例如核被膜的形成、从细胞周期的静止期(G0)退出、G1进展、染色体解聚浓缩、核被膜破裂、START、DNA复制的引发、DNA复制的进展、DNA复制的终止、中心体复制、G2进展、有丝分裂或减数分裂功能的激活、染色体聚集、中心体分离、微管成核、纺锤体生成与活动、与微管动力蛋白的相互作用、染色单体分开(separation)与分离(segregation)、有丝分裂功能的失活、收缩环的生成和胞质分裂活动。确切而言，本发明的化合物可以影响某些基因功能，例如染色质结合、复制复合体的生成、复制许可、磷酸化或其他二次修饰活性、蛋白水解性降解、微管结合、肌动蛋白结合、septin结合、微管组织中心成核活性和与细胞周期发信号通路成分的结合。 
本发明的另一方面涉及一种治疗增生性疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物。 
在该方面的优选实施方案中，所述增生性疾病为癌症或白血病。 
在该方面的甚至更优选的实施方案中，化合物以足以抑制至少一种CDK酶的量给药。 
优选地，本发明的化合物以足以抑制CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8和/或CDK9中至少一种的量给药。 
更优选地，本发明的化合物以足以抑制CDK2和/或CDK4中至少一种的量给药。 
甚至更优选地，所述CDK酶为CDK2。 
在该方面的一个优选实施方案中，所述化合物口服给药。 
本发明的另一方面涉及本发明化合物作为抗有丝分裂剂的用途。 
本发明的另一方面涉及本发明化合物在治疗神经退行性疾病中的用途。 
优选地，所述神经退行性疾病为神经元凋亡。 
本发明的另一方面涉及本发明化合物作为抗病毒剂的用途。 
因此，本发明另一方面涉及本发明的化合物在制备用于治疗病毒性疾病如人巨细胞病毒(HCMV)、1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)和水痘-带状疱疹病毒(VZV)的药物中的用途。 
在更优选的本发明的实施方案中，本发明的化合物以足以抑制一或多种在病毒复制中涉及的宿主细胞CDK即CDK2、CDK7、CDK8和CDK9的量给药[Wang D，De la Fuente C，Deng L，Wang L，Zilberman I，Eadie C，Healey M，Stein D，Denny T，Harrison LE，Meijer L，Kashanchi F.，Inhibition of Inhibitionof human immunodeficiency virus type 1 transcription by chemicalcyclin-dependent kinase inhibitors，J.Virol.2001；75：7266-7279]。 
如这里定义的本发明范围的抗病毒活性可通过抑制CDK2、CDK7、CDK8或CDK9的活性而得到证实。 
在特别优选的实施方案中，本发明涉及一种或多种本发明的化合物在治疗CDK依赖性或敏感性的病毒性疾病中的用途。CDK依赖性疾病与一种或多种CDK酶的超过正常活性水平相关。这类疾病优选与CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9的异常活性水平相关。CDK敏感性疾病为其中CDK水平的失常不是主因而是下游初级异谢失常导致的疾病。在这种情况下，CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9被认为是敏感性代谢途径的一部分，并且CDK抑制剂可因此在治疗这类疾病中有活性。 
本发明的化合物还可用于制备治疗多种眼科疾病的药物。优选地，眼科疾病为青光眼、渗出性年龄-相关性黄斑变性(AMD)或者增殖性糖尿病视网膜病(PDR)。 
青光眼疾病的特征为由于对视神经不可逆的损伤造成的永久性的视觉功能的缺失。几种形态学上或功能上不同类型的青光眼的典型特征为眼内压(IOP)升高，其被认为跟该疾病的病理过程有因果关系。眼高压为其中眼内压升高但不发生明显的视觉功能的缺失的一种疾病；此类患者被认为具有最终发展为青光眼相关的视觉缺失的高风险。GSK-3抑制剂可用于治疗眼病如青光眼。已经显示Wnt信号通路的组分，卷曲相关蛋白(frizzled related protein，FRP)，在许多青光眼的小梁网细胞系中差异表达，并能够破坏正常信号级联，造成流出阻力增加(outflow resistance)并且发展为IOP升高。Hellberg M.R等人(US20040186159)已经表明通过GSK-3与Wnt信号通路的组分的相互作用，通过药理学试剂抑制GSK-3能解决由于FRP水平增高造成的Wnt信号通路的FRP介导的拮抗活性，以及抵消具有青光眼的个体中FRP的产生增加造成的流出阻力的增加。 
CTGF为分泌性细胞因子，已知其增加细胞外基质(ECM)产生，主要通过增加胶原I和纤连蛋白的沉积作用。以前已经指出CTGF的过表达在其中ECM组分的过度积累的疾病如硬皮病、纤维增生性疾病(fibroproliferative)、瘢痕形成等为主要的诱发因素。在小梁网(TM)的区域中，细胞外基质物质的过度积累也是许多形式的青光眼的标志；这类增加被认为是导致水性流出的阻力增加，因此眼内压升高。Fleenor D L等人(US20050234075)已经表明在人FM细胞中GSK-3抑制剂和CDK抑制剂能抑制基本的和TGFβ2-诱导的CTGF表达，因此本发明的化合可用于治疗青光眼。 
本发明化合物也可用于治疗AMD和PDR。渗出性年龄-相关性黄斑变性(AMD)和增殖性糖尿病视网膜病(PDR)在发达国家中是获得性失明的主要原因，其特征为在眼的病理学后段新血管形成。在渗出性AMD和PDR中的刺激原因仍不清楚，然而，各种前血管神经胶质瘤生长因子的确证似乎表明其为共同的刺激物。在从具有病理性眼血管生成的患者中取出的组织和流体已经发现可溶性生长因子，如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF-2)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、血管生成素等。已经表明这些生长因子和其它胞内酶如aurora激 酶的抑制或阻断具有抗血管生成作用。因此本发明化合物可用于治疗以新血管形成为特征的眼病。 
本发明的另一方面涉及本发明的化合物或者其可药用盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。 
在特别优选的实施方案中，所述的糖尿病为II型糖尿病。 
GSK3为磷酸化糖原合酶(GS)的数种蛋白激酶中的一种。骨骼肌中胰岛素对的糖原合成的刺激源自GS的去磷酸化以及活化。因此，GSK3对GS的作用导致后者的失活并因此抑制肌肉中葡萄糖向糖原的转化。 
II型糖尿病(非-胰岛素依赖性糖尿病)是一种多因素疾病。高血糖症是由于肝脏、肌肉以及其他组织中的胰岛素抗性以及胰岛素分泌受损导致的。骨骼肌是胰岛素-刺激的葡萄糖摄取的主要部位，在那里其离开循环或转化成糖原。肌肉糖原沉积是葡萄糖调节平衡作用中的主要决定环节，并且II型糖尿病具有缺乏的肌肉糖原贮存。有证据表明GSK3活性的增加在II型糖尿病中很重要[Chen，Y.H.；Hansen，L.；Chen，M.X.；Bjorbaek，C.；Vestergaard，H.；Hansen，T.；Cohen，P.T.；Pedersen，O.Diabetes，1994，43，1234]。此外，已经证实GSK3在II型糖尿病的肌肉细胞中过表达并且在骨骼肌GSK3活性和胰岛素作用之间存在逆相关[Nikoulina，S.E.；Ciaraldi，T.P.；Mudaliar，S.；Mohideen，P.；Carter，L.；Henry，R.R.Diabetes，2000，49，263]。 
因此，GSK3的抑制在治疗糖尿病尤其是II型糖尿病以及糖尿病神经病变中有治疗意义。 
已知GSK3磷酸化除GS以外的许多底物，并因此参与多种生化通路的调节。例如，GSK在中枢和外周神经系统中高度表达。 
因此本发明的另一方面涉及本发明的化合物或其可药用盐在制备用于治疗CNS疾病例如神经退行性疾病的药物中的用途。 
优选地，CNS疾病为阿尔茨海默氏病。 
Tau为参与阿尔茨海默氏病的病因学的GSK-3底物。在健康的神经细胞中，Tau与微管蛋白共聚成微管。但是，在阿尔茨海默氏病中，tau形成了大的丝状缠结，破坏了神经细胞中的微管结构，从而损坏营养的传输以及神经信息的传递。 
不希望被理论所局限，相信GSK3抑制剂能预防和/或逆转微管-相关蛋白tau的异常高度磷酸化，后者是阿尔茨海默氏病以及许多其他的神经退行 性疾病如进行性核上性麻痹、皮质基质变性以及皮克氏病的不变特征。tau基因中的突变引起额颞痴呆的遗传形式，进一步支持tau蛋白功能障碍与神经退行性变化之间的关系[Goedert，M.Curr.Opin.Gen.Dev.，2001，11，343]。 
本发明的另一方面涉及本发明的化合物或其可药用盐在制备用于治疗双相性精神障碍(bipolar disorder)的药物中的用途。 
本发明的另一方面涉及本发明的化合物或其可药用盐在制备用于治疗中风的药物中的用途。 
降低神经元细胞凋亡是头外伤、中风、癫痫以及运动神经元疾病中的一个重要的治疗目标[Mattson，M.P.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，2000，1，120]。因此，作为神经元细胞中的促细胞凋亡因子，GSK3使该蛋白激酶成为设计用于治疗这些疾病的抑制性药物中有吸引力的治疗靶标。 
本发明的另一方面涉及本发明的化合物或其可药用盐在制备用于治疗脱发(alopecia)的药物中的用途。 
毛发生长受Wnt信号通路尤其是Wnt-3信号通路的控制。在皮肤的组织培养模型体系中，β-联蛋白的不可降解的突变体的表达导致推定的干细胞的数量的显著增加，其具有更大的增殖活性[Zhu，A.J.；Watt，F.M.Development，1999，126，2285]。这种干细胞群体表达高水平的非-钙粘蛋白-相关的β-联蛋白[DasGupta，R.；Fuchs，E.Development，1999，126，4557]，其可促进高的增殖活性。此外，皮肤中过量表达截短的β-联蛋白的转基因小鼠发生全新的发-囊形态发生，正常情况下只在胚胎形成中才发生。因此GSK3抑制剂的异常使用可用于治疗光秃并可用于化疗诱导的脱发症的头发生长的恢复。 
本发明的其他方面涉及一种治疗GSK3-依赖性疾病的方法，所述的方法包括对需要该治疗的患者以足以抑制GSK3的量给药如上定义的本发明的化合物或其药用盐。 
优选地，本发明的化合物或者其可药用盐以足以抑制GSK3β的量给药。 
在一种本发明的实施方案中，本发明的化合物以足以抑制至少一种PLK酶的量给药。 
polo样激酶(PLKs)由丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族组成。在polo位点的有丝分裂果蝇melanogaster突变显示出纺锤体异常[Sunkel等，J.Cell Sci.，1988，89，25]并且发现polo编码有丝分裂激酶[Llamazares等，Genes Dev.，1991，5，2153]。在人体中，存在三种高度相关的PLKs[Glover等，Genes Dev.， 1998，12，3777]。其包含高度同源的氨基-端催化性激酶结构域并且其羧基端包含两个或三个保守区域，polo盒。目前不完全了解polo盒的功能，但是其参与将PLKs靶向亚细胞区[Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1998，95，9301；Leung等，Nat.Struct.Biol.，2002，9，719]、调节与其他蛋白的相互作用[Kauselmann等，EMBO J.，1999，18，5528]或可构成了自调节结构域部分[Nigg，Curr.Opin.Cell Biol.，1998，10，776]。此外，polo盒-依赖性PLK1活性对正确的中期/后期转换以及胞质分裂是必须的[Yuan等，Cancer Res.，2002，62，4186；Seong等，J.Biol.Chem.，2002，277，32282]。 
研究表明人PLKs调节有丝分裂的一些基本方面[Lane等，J.Cell.Biol.，1996，135，1701；Cogswell等，Cell Growth Differ.，2000，11，615]。具体地，据信PLK1活性对G2后期/前期早期中的中心体的功能性成熟以及随后的双极纺锤体的形成是必需的。通过小的干扰RNA(siRNA)技术消耗细胞内PLK1已经证实该蛋白对多重有丝分裂过程以及胞质分裂的完成是必需的[Liu等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2002，99，8672]。 
在更优选的本发明的实施方案中，本发明的化合物以足以抑制PLK1的量给药。 
在三种人PLK中，PLK1表征最为充分；其调节多种细胞裂分周期活性包括有丝分裂的起始[Toyoshima-Morimoto等，Nature，2001，410，215；Roshak等，Cell.Signalling，2000，12，405]、DNA-损害关卡激活[Smits等，Nat.CellBiol.，2000，2，672；van Vugt等，J.Biol.Chem.，2001，276，41656]、调节后期促进复合物[Sumara等，Mol.Cell，2002，9，515；Golan等，J.Biol.Chem.，2002，277，15552；Kotani等，Mol.Cell，1998，1，371]、蛋白酶体的磷酸化[Feng等，Cell Growth Differ.，2001，12，29]以及中心体的复制以及成熟[Dai等，Oncogene，2002，21，6195]。 
具体地，有丝分裂的启动要求活化M-期促进因子(MPF)，细胞周期蛋白依赖性激酶CDK1和B-型细胞周期蛋白之间的复合物[Nurse，Nature，1990，344，503]。后者在细胞周期的S和G2期聚集并促进WEE1、MIK1和MYT1激酶对MPF复合物的磷酸化的抑制作用。在G2期末期，由双重-特异性磷酸酶CDC25C导致的相应脱磷酸作用引发MPF的活化[Nigg，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，2001，2，21]。在分裂间期，细胞周期蛋白B定位至细胞质[Hagting等，EMBO J.，1998，17，4127]，然后在前期磷酸化并且该事件引起核易位 [Hagting等，Curr.Biol.，1999，9，680；Yang等，J.Biol.Chem.，2001，276，3604]。在前期的活性的MPF的核聚集被认为对启动M-期事件很重要[Takizawa等，Curr.Opin.Cell Biol.，2000，12，658]。但是，由于WEE1，核MPF保持无活性，除非被CDC25C中和。磷酸酶CDC25C自身在分裂间期定位至细胞质，并在前期在核中聚集[Seki等，Mol.Biol.Cell，1992，3，1373；Heald等，Cell，1993，74，463；Dalal等，Mol.Cell.Biol.，1999，19，4465]。周期蛋白B[Toyoshima-Morimoto等，Nature，2001，410，215]和CDC25C[Toyoshima-Morimoto等，EMBO Rep.，2002，3，341]二者的核进入可被PLK1的磷酸化促进[Roshak等，Cell.Signalling，2000，12，405]。这种激酶是M-期启动的重要调节因子。 
在一个特别地优选的实施方案中，本发明的化合物为PLK1的ATP-拮抗抑制剂。 
在本发明中，ATP拮抗性指抑制剂化合物的如下能力：以一种削弱或破坏ATP结合的方式可逆地或不可逆地结合酶活性位点，减少或防止PLK催化活性，即从ATP磷酸转移至大分子PLK底物的活性。 
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物以足以抑制PLK2和/或PLK3的量给药。 
哺乳动物PLK2(已知也为SNK)和PLK3(已知也为PRK和FNK)最初显示为直接的早期基因产物。PLK3激酶活性似乎在S后期和G2期达到高峰。其也在DNA损害关卡活化以及严重的氧化应激期间活化。PLK3也在细胞中微管动力学和中心体功能的调节中发挥重要作用，并且PLK3表达下调导致细胞周期停滞和细胞凋亡[Wang等，Mol.Cell.Biol.，2002，22，3450]。PLK2是三种PLKs中了解最少的。PLK2和PLK3二者可能还具有其他的重要的有丝分裂后功能[Kauselmann等，EMBO J.，1999，18，5528]。 
本发明的另一方面涉及本发明化合物在抑制蛋白激酶中的用途。 
在该方面的优选实施方案中，所述蛋白激酶为细胞周期蛋白依赖性激酶。优选地，所述蛋白激酶为CDK1，CDK2，CDK3，CDK4，CDK6，CDK7，CDK8或CDK9，更优选地为CDK2。 
本发明的另一方面涉及一种抑制蛋白激酶的方法，所述方法包括使所述蛋白激酶与本发明的化合物接触。 
在该方面的优选实施方案中，所述蛋白激酶为细胞周期蛋白依赖性激 酶，甚至更优选地为CDK2。 
测定 
本发明的另一方面涉及上述定义的化合物在鉴定影响细胞周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK和/或PLK酶中一种或多种的活性的其它候选化合物的测定中的用途。 
优选地，所述的测定能够鉴定能抑制细胞周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK和/或PLK酶中一种或多种的候选化合物。 
更优选地，所述的测定为竞争性结合测定。 
优选地，所述的候选化合物通过对本发明化合物的常规的SAR修饰而产生。 
这里所用的术语“常规的SAR修饰”指通过化学衍生化改变给定化合物的本领域公知的标准方法。 
因此，一方面，鉴定的化合物可以用作模型(例如，模板)用来开发其他的化合物。在此类测试中使用的化合物可为在溶液中的游离形式、固定到固相载体上、负载在细胞表面上，或者位于细胞内。可以测试活性的消失或在化合物和要测试试剂之间的结合复合物的形成。 
本发明的测试可为筛选测试，其中可测试大量的化合物。一方面，本发明的测试方法为高通量(through-put)筛选。 
本发明也包括竞争药物筛选测试的用途，其中能够结合化合物的中和抗体与测试化合物特异性地竞争以结合化合物。 
另一种筛选技术提供了用于高通量筛选(HTS)对底物具有合适的结合亲和性的试剂，其基于WO 84/03564中详细描述的方法。 
预期本发明的测试方法在小规模和大规模的筛选测试化合物中以及在定量测试中都可使用。 
优选地，所述竞争性结合测定包括：在所述CDK酶的已知底物的存在下，使本发明的化合物与细胞周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK或PLK酶接触，并且检测所述激酶和所述已知底物之间相互作用的任何变化。 
本发明的另一方面提供了一种检测配体与细胞周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK或PLK酶的结合的方法，所述方法包括下述步骤： 
(i)在所述激酶的已知底物的存在下，使配体与细胞周期蛋白依赖性激 酶、aurora激酶、GSK或PLK酶接触； 
(ii)检测所述的激酶和所述的已知底物之间相互作用的任何变化； 
并且其中所述的配体为本发明的化合物。 
本发明一方面涉及一种方法，包括下述步骤： 
(a)进行上述的分析方法； 
(b)鉴定一或多种能结合至配体结合结构域的配体；以及 
(c)制备一定量的所述的一或多种配体。 
本发明另一方面提供了一种方法，包括下述步骤： 
(a)进行上述的分析方法； 
(b)鉴定一或多种能结合至配体结合结构域的配体；以及 
(c)制备包括所述的一或多种配体的药物组合物。 
本发明另一方面涉及一种方法，包括下述步骤： 
(a)进行上述的分析方法； 
(b)鉴定一或多种能结合至配体结合结构域的配体；以及 
(c)修饰一或多种所述的能结合至配体结合结构域的配体； 
(d)进行上述的分析方法； 
(e)任选地制备包括所述的一或多种配体的药物组合物。 
本发明还涉及利用上述方法鉴定的配体。 
本发明另一方面还涉及包括利用上述方法鉴定的配体的药物组合物。 
本发明另一方面涉及利用上述方法鉴定的配体在制备用于治疗增生性疾病的药物组合物中的用途。 
上述方法可以用于筛选可用于筛选可作为一种或者多种CDK酶抑制剂的配体。 
本发明进一步通过下述实施例参考下述附图进行描述，其中： 
图1表示本发明的化合物对Mcl-1的下调作用。H460细胞使用多种浓度的化合物处理24小时，并通过蛋白质印迹分析Mcl-1水平的变化。 
图2表示一些下述化合物对H460细胞中Mcl-1水平的作用。细胞使用一系列浓度的每种药物处理，且5小时后进行分析。 
实施例
总则
除非另有说明，化学试剂和溶剂购自市售源且以得到时的状况使用。THF和Et2O通过在N2下用钠-二苯甲酮回流加热而干燥，并通过蒸馏收集。甲苯在N2下经过钠回流加热而干燥。CH2Cl2在N2下经过CaH2回流加热。所用的微波发生器为具有循环单模腔设计(circular single mode cavity design)的CEM“Discover”型号，其将微波辐射集中在样品管上。TLC(薄层层析法)使用涂有硅胶G60(0.25cm)的玻璃板进行。风干显影的板子并在UV灯(254/365nm)下分析。除非另有说明，使用无水MgSO4作为有机溶液的标准干燥剂。使用Fluorochem硅胶(35-70μm)进行快速柱层析法。熔点(mp)用Electrothermal 9100毛细管熔点仪测定且未校正。缩写(dec)表示分解点。 1H-NMR谱在Bruker Avance 300(300.1MHz)或Varian Gemini 2000(300MHz)光谱仪上记录，在所有情况中使用氘代溶剂封闭且使用残余溶剂作为内标。使用PENDANT序列的13C-NMR谱记录在Bruker Avance 300(75.5MHz)光谱仪上。所有其它13C-谱在Varian Gemini 2000(75.5MHz)光谱仪上记录，使用混合脉冲1H去偶。偶合常数(J)精确到0.1Hz。使用下述缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重逢；m，多重峰和br，宽峰。元素微量分析使用Mrs S Williamson，School of Chemistry，Purdie Building，University of St.Andrews，UK进行。所得结果在计算值的0.4％范围内。电喷雾质谱(ESI)在LCT质谱仪上记录，联用Waters 2975 HPLC。分析RP-HPLC使用Dionex ASI-100自动进样注射器(偶联Dionex P580泵)进行。使用Phenomenex柱(150×4.60mm，Synergi 4μhydro-RP )(保持温度为25℃)用于分析。HPLC元件使用Chromeleon软件控制。线性梯度洗脱使用H2O/MeCN体系(含0.1％CF3COOH)，以1mL/分钟的流速进行。纯度通过色谱图的积分进行估算(λ＝254nm)。 
合成 
(2R，3S)-3-氨基-戊-2-醇通过两种途径(对于胺使用的保护基不同)中之一或另一个途径制备。 
途径1使用三苯甲基作为保护基 
(S)-2-(三苯甲基氨基)丁-1-醇 
Figure G2008800189406D00241
在室温于氩气氛下，向搅拌的(S)-(+)-2-氨基丁-1-醇(10g，112.18mmol)在二氯甲烷(DCM，250ml)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(DIEA，19.4ml，112.18mmol)，然后加入三苯甲基氯(31，2g，112.18mmol)。反应混合物在该温度搅拌48小时，TLC(己烷∶乙醚∶MeOH；55∶40∶5)表明反应完全。在真空下蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中。有机溶液用水(2x)洗涤，用硫酸钠干燥。移除溶剂，得到(S)-2-(三苯甲基-氨基)-丁-1-醇，为浅黄色油状物；产量：33g(89％)。 
1H-NMR(CDCl3，250MHz)：δ0.72(3H，t，J＝7.5Hz，-NHCH(CH2 CH 3 )CH2OH)，1.15-1.10(m，2H，-NHCH(CH 2 CH3)CH2OH)，2.05(1H，s，br，NH)，2.24(1H，s，br，OH)，2.62-2.54(m，1H，-NHCH(CH2CH3)-CH2OH)，3.17-3.08(1H m，-NHCH(CH2CH3)CHHOH)，3.35-3.29(1H，m，NHCH(CH2CH3)CHHOH)，7.37-7.2(12H，m，ArH)，7.65-7.58(3H，m，ArH)；δC(250MHz，CDCl3)146.86(C)，129.43(6xCH)，127.90(6xCH)，126.48(3xCH)，71.27(C)，62.72(CH2)，48.91(CH)，24.55(CH2)，10.47(CH3)。 
(S)-2-(三苯甲基氨基)丁醛 
Figure G2008800189406D00242
在-78℃于氩气氛下，向搅拌的无水二甲亚砜(2.4ml，2.8当量，33.82mmol)在无水二氯甲烷(30ml)中的溶液滴加草酰氯(2M的DCM溶液，8.45ml.1.40当量，16.9mmol)。反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后滴加(S)-2-(三苯甲基-氨基)-丁-1-醇(4g1当量，12.07mmol)在DCM(30ml)中的溶液，并搅拌。反应混合物在该温度搅拌2小时，然后加入三乙胺(TEA，8.4ml，5当量，60.27mmol)在DCM(30ml)中的溶液，然后经1小时将溶液温热至室温。反应混合物用另外的DCM(100ml)稀释，并用水(250ml)洗涤。水相用DCM (3×50ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下蒸发。残余物通过快速硅胶层析法(乙酸乙酯∶己烷1∶4)纯化，得到(S)-2-(三苯甲基-氨基)-丁醛，为浅黄色油状物；产量：3.64g(91％)。 
1H-NMR(CDCl3，250MHz)：δ0.95(3H，t，J＝7.5Hz，-NHCH(CH2 CH 3 )CHO)，1.72-1.52[2H，m，NHCH(CH 2 CH3)CHO]，2.76(1H，s，br，-NH)，3.41-3.36[1H，m，NHCH(CH2CH3)CHO]，7.35-7.17(12H，m，ArH)，7.67-7.51(3H，m，ArH)，9.05(1H，s，NHCH(CH2CH3)CHO)； 
δC(250MHz，CDCl3)202.95(CO)，146.23(C)，129.23(6xCH)，127.96(6xCH)，126.85(3xCH)，71.13(C)，62.62(CH)，24.78(CH2)，10.48(CH3)。 
(2R，3S)-3-(三苯甲基氨基)戊-2-醇 
Figure G2008800189406D00251
在-78℃于氩气氛下，向搅拌的CuBr.SMe2(3g，14.6mmol)在无水乙醚(100ml)中的悬浮液中滴加甲基锂(1.6M的乙醚溶液，16.5ml，4.0当量，26.5mmol)，并经1小时将溶液温热室温。将混合物再冷却至-78℃，滴加(S)-2-(三苯甲基-氨基)-丁醛(2.2g，6.62mmol)在乙醚(25ml)中的溶液，并搅拌。反应混合物在该温度搅拌2小时，然后经1小时温热室温。加入饱和NH4Cl水溶液(50ml)，并分离2层。有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过快速硅胶柱层析法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(80∶20)洗脱，得到(2R，3S)-3-(三苯甲基-氨基)-戊-2-醇，为浅黄色油状物；产量：1.5g(66％)。(75％de 2R，3S：25％de 2S，3S)。 
1H-NMR(d6-DMSO，250MHz)：δ0.0.47+0.55(2×t，J＝7.50+7.26Hz-NHCH(CH2 CH 3 )CH(CH3)OH)，0.99-1.12(m，5H，-NHCH(CH 2 CH3)CH-(CH 3 )OH)，2.01(1H，m，-NHCH(CH2CH3)CH(CH3)OH)，3.22-3.43(m，1H，-NHCH(CH2CH3)CH(CH3)OH)，4.41[1H，d，，J＝3.3，NHCH(CH2CH3)CH(CH3)OH]，7.14-7.56(15H，m，，ArH)；δC(250MHz，CDCl3)146.88(C)，128.97(6xCH)，127.83(6xCH)，126.43(3xCH)，71.03(C)，68.13(CH)， 58.77(CH)，23.09(CH2)，17.88(CH3)，10.47(CH3)。 
(2R，3S)-3-氨基-戊-2-醇 
Figure G2008800189406D00261
在室温于氩气氛下，向搅拌的(2R，3S)-3-(三苯甲基-氨基)-戊-2-醇(1.64g，4.75mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中滴加三氟乙酸(10ml)，且溶液在该温度搅拌1小时。在真空下蒸发溶剂，且残余物在搅拌下用己烷(150ml)从乙醚(15ml)中沉淀，得到黄色油状物。从油状物中倒出溶剂，且该油状物用己烷(30ml)洗涤，并在真空中干燥，得到(2R，3S)-3-氨基-戊-2-醇，为浅黄色油状物；产量：0.30g(98％)，(75％de 2R，3S：25％de 2S，3S)。 
1H-NMR(d6-DMSO，250MHz)：δ0.913+0.923(2×t，3H，J＝7.50+7.50Hz，NH2CH(CH2 CH 3 )CH(CH3)OH)，1.11+1.18(3H，2×d，J＝6.48+6.48Hz，NH2CH(CH2CH3)CH(CH 3 )OH)，1.41-1.65(2H，m，NH2CH(CH 2 CH3)CH(CH3)OH)，2.76+2.93[2x1H，m，NH2 CH(CH2CH3)CH(CH3)OH]，3.61-3.69+3.80-3.90[2×1H，m，NH2CH(CH2CH3)CH(CH3)OH]，7.73(2H，s，br，NH 2 )。 
途径2通过二苄基化保护胺 
(S)-2-(二苄基氨基)丁-1-醇 
Figure G2008800189406D00262
向搅拌的(S)-(+)-2-氨基丁-1-醇(5g，56.18mmol)在无水乙腈(100ml)中的溶液中加入无水碳酸钾粉末(31g，224.72mmol)，然后加入溴苄(19g，111.11mmol)。反应于室温搅拌24小时。真空下移除溶剂，且将残余物溶于乙酸乙 酯(100ml)和水(100ml)中。有机相再用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到粗产物，为微黄色油状物(14.5g，97.3％)。 
δH(250MHz，CDCl3)0.98(3H，t，J 7.5，CHCH2CH 3 )，1.38-1.2(1H，m，CHCHHCH3)，1.94-1.78(1H，m，CHHCH3)，2.83-2.71(1H，m，CHCHHCH3)，3.22(1H，s，b，OH)，3.65-3.4(2H，m，CH 2 OH)，3.47(2H，d，J 17.5，2xCHHPh)，3.94(2H，d，J 17.5，2xCHHPh)，7.46-7.26(10H，m，2xC6H5)；δC(250MHz，CDCl3)139.42(2xC)，129.1(2xCH)，128.52(2xCH)，127.25(2xCH)，61.97(CH)，60.67(CH2)，53.23(CH2)，17.92(CH2)，11.83(CH3)；m/z 270.2(M+H)。 
(S)-2-(二苄基氨基)丁醛 
Figure G2008800189406D00271
在干燥氮气下，将2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3.18ml，6.36mmol)冷却至-78℃，并用无水二氯甲烷(20ml)稀释。将二甲亚砜(1g，12.72mmol)在无水二氯甲烷中的溶液滴加到冷却的搅拌的溶液中。添加完成后，将反应再搅拌1小时。经5分钟加入(S)-2-(二苄基氨基)丁-1-醇(1.43g，5.3mmol)在二氯甲烷中的溶液。10分钟后，加入二异丙基乙基胺(2.73g，21.2mmol)。将反应温热室温，并搅拌1小时。冷却至0℃，并加入乙酸乙酯/水(50ml∶50ml)。有机层用水(50ml)，盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。产物通过快速硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷1∶4)纯化，得到纯产物(1.28g，90.5％)。 
δH(250MHz，CDCl3)0.88(3H，t，J 7.5，CHCH2CH 3 )，1.77-1.54(2H，m，CH 2 CH3)，2.99(1H，t，J 7.5，CHCH2CH3)，3.74-3.57(4H，m，2xCH 2 Ph)，7.31-7.11(10H，m，2x C6H5)，9.64(1H，s，CHO)；δC(250MHz，CDCl3)203.9(CO)，139.33(2xC)，128.99(4xCH)，128.45(4xCH)，127.3(2xCH)，68.46(CH)，54.85(CH2)，17.44(CH2)，11.83(CH3)；m/z 268.2(M+H)。 
(2R，3S)-3-(二苄基氨基)戊-2-醇 
Figure G2008800189406D00281
在-78℃于氩气氛下，向搅拌的CuBr.SMe2(1.54g，7.5mmol)在无水乙醚中的悬浮液中滴加甲基锂(1.6M的乙醚溶液，9.4ml，15mmol)。添加完成后，将反应温热室温。将反应再冷却至-78℃，并滴加(S)-2-(二苄基氨基)丁醛(1g，3.75mmol)在乙醚(20ml)中的溶液。添加后，继续搅拌2小时。然后反应用饱和的NH4Cl水溶液(10ml)终止。反应混合物用乙醚(2x30ml)萃取，且合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过快速硅胶梯度柱色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(100∶0→80∶20)洗脱，得到产物，为浅黄色油状物(0.95g，89％)，为唯一异构体。 
δH(250MHz，CDCl3)1.05(3H，t，J 7.5，CHCH2CH 3 )，1.25[3H，d，J 7.5，CH(CH 3 )OH]，1.6-1.49(1H，m，CHHCH3)，1.88-1.73(1H，m，CHHCH3)，2.41(1H，s，br，OH)，2.66-2.59(1H，m，CHCH2CH3)，3.85-3.65(4H，m，2xCH 2Ph)，4.05-3.9(1H，m，CHOH)，7.41-7.25(10H，m，ArH)；δC(250MHz，CDCl3)140.05(2xC)，128.98(4xCH)，128.37(4xCH)，127.3(2xCH)，66.81(CH)，63.65(CH)，55.41(CH2)，20.63(CH3)，18.44(CH2)，12.5(CH3)。 
实施例1
2-氯-4，6-二甲基烟碱甲腈(nicotinonitrile) 
Figure G2008800189406D00282
将4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲腈(5g，34mmol)加至三氯氧磷(20ml)中。反应于回流搅拌2小时，之后观察到完成。移除挥发物，且残余物用石油醚研磨。滤出所得固体，并用己烷洗涤，并干燥，得到纯的白色固 体(5.1g，90％)。 
δH(250MHz，CDCl3)2.55(3H，s，CH3)，2.57(3H，s，CH3)，7.09(1H，s，ArH)；δC(250MHz，CDCl3)162.64(C)，154.39(C)，152.26(C)，123.22(CH)，114.28(C)，108.31(C)，24.5(CH3)，20.54(CH3)；m/z 189(M+Na)。 
4，6-二甲基吡啶-3-基甲基氨基甲酸叔-丁基酯 
Figure G2008800189406D00291
将2-氯-4，6-二甲基-烟碱甲腈(5g，30.1mmol)溶于10％乙酸/乙醇(30ml)中。加入10％钯/炭催化剂(0.5g)，且反应于60℃在氢气氛下搅拌24小时。混合物通过硅藻土垫过滤。移除挥发物，且将粗残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。然后向搅拌的溶液中加入三乙胺(5ml)，然后加入焦碳酸二叔丁酯(6.5g，30mmol)。3小时后，移除溶剂，且将残余物溶于乙酸乙酯中。用水(50ml)、饱和的碳酸氢盐(50ml)洗涤，干燥并蒸发。粗产物通过硅胶快速柱层析法(乙酸乙酯∶己烷1∶2)纯化，得到1.4g的纯标题化合物(20％产率)。 
δH(250MHz，CDCl3)1.43(9H，s，3xCH3)，2.19(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，4.19(2H，s，br，ArCH 2 NH)，6.84(1H，s，ArH)，8.15(1H，s，ArH)；δC(250MHz，CDCl3)157.41(CO)，155.63(C)，148.93(CH)，145.91(C)，129.51(C)，124.76(CH)，79.44(C)，46.12(CH2)，28.32(3xCH3)，23.74(CH3)，18.97(CH3)；m/z 237.2(M+H)。 
(4，6-二甲基吡啶-3-基甲基)-(2-氟-9H-嘌呤-6-基)-胺 
Figure G2008800189406D00292
在0℃于氩气氛下，向搅拌的6-氯-2-氟嘌呤(0.83g，4.9mmol)在n-BuOH(50ml)中的溶液中加入DIEA(2.5ml，14.7mmol)，然后加入(4，6-二甲基吡啶-3-基)甲胺(1g，7.35mmol)。反应混合物在该温度搅拌1小时，然后恢复到室温，并搅拌4小时，仍不完全，因此将反应加热至100℃，并在此温度放置2小时。在真空下蒸发溶剂，且残余物通过梯度硅胶快速柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→90∶10)洗脱，得到产物，为白色固体；产量：0.86g(65％)。 
δH(250MHz，CDCl3)2.35(3H，s，CH3)，2.39(3H，s，CH3)，4.61(2H，s，br，NHCH 2 )，7.07(1H，s，ArH)，8.13(1H，s，ArH)，8.33(1H，s，ArH)，8.69(1H，s，br，NH)；δC(250MHz，CDCl3)161.2(C)，158.57(C)，156.08(C)，150(C)，148.08(CH)，148.14(CH)，147.9(CH)，145.93(C)，129.92(C)，129.76(C)，124.37(CH)，41.7(CH2)，23.17(CH3)，18.14(CH3)；m/z 273.2(M+H)。 
(4，6-二甲基吡啶-3-基甲基)-(2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)-胺 
Figure G2008800189406D00301
在室温于氩气氛下，向搅拌的(4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-(2-氟-9H-嘌呤-6-基)-胺(0.6g，1.9mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入K2CO3(粉末，无水，1.77g，5当量，13mmol)，然后加入2-溴丙烷(1.8ml，10当量，19mmol)。反应混合物于室温搅拌24小时，这时TLC(CHCl3∶MeOH；90∶10)表明反应完全。在真空下蒸发溶剂，且将残余物分配于水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间，分离水相，并用另一些EtOAc(2×50ml)萃取。收集的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发，且残余物通过梯度硅胶柱层析法 纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→95∶5)洗脱，得到产物，为黄色膜状物(0.4g，59％)。 
δH(250MHz，CDCl3)1.52[6H，d，J 7.5CH(CH 3 ) 2 ]2.27(3H，s，CH3)，2.45(3H，s，CH3)，4.73-4.62(3H，m，NHCH 2 和CH[CH3]2)，6.91(1H，s，ArH)，7.12(1H，NH)，7.47(1H，s，ArH)，8.32(1H，s，ArH)；δC(250MHz，CDCl3)160.77(C)，157.89(C)，157.43(C)，156.12(C)，155.79(C)，149.14(CH)，137.7(CH)，128.7(C)，129.76(C)，124.83(CH)，47.2(CH)，40.14(CH2)，23.9(CH3)，22.47(2xCH3)，18.54(CH3)；m/z 315.3(M+H)。 
(2R，3S-3-(6-((4，6-二甲基吡啶-3-基甲基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇[1] 
Figure G2008800189406D00311
在室温于氩气氛下，向搅拌的(4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-(2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)-胺(300mg，0.84mmol)在n-BuOH/DMSO(5ml，4∶1)中的溶液中加入DIEA(1.7ml，10当量，8.4mmol)，然后加入(2R，3S)-3-氨基-戊-2-醇(0.5g，4.8mmol)。在烧瓶上连接冷凝器，且将反应混合物置于在140℃预热的油浴中，并在该温度搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下蒸发溶剂。将残余物分配于乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间，水相用另一些EtOAc(2×25ml)萃取，合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过快速梯度硅胶柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→95∶5)洗脱，得到55mg的纯标题化合物(12％)。 
δH(250MHz，CDCl3)0.95(3H，t，J 7.5，CHCH2CH3)，1.06(3H，d，J 7.5，CHCH3OH)，1.48[6H，d，J 7.5CH(CH 3 ) 2 ]，2.24(3H，s，CH3)，2.4(3H，s，CH3)， 3.92-3.82(2H，m，NHCH2)，4.67-4.45(3H，m，CHEtCHMeOH)，6.15(1H，s，br，NH)，6.87(1H，s，ArH)，7.37(1H，ArH)，8.31(1H，s，ArH)；δC(250MHz，CDCl3)160.11(C)，157.68(C)，154.57(C)，149.42(CH)，146.38(C)，134.54(CH)，129.24(C)，124.84(CH)，71.52(CH)，59.65(CH)，46.47(CH)，40.33(CH2)，24.94(CH2)，23.89(CH3)，23.52(2xCH3)，17.37(CH3)，12.57(CH3)；m/z 398.3(M+H)。 
实施例2
2-氟-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺 
Figure G2008800189406D00321
在0℃于氩气氛下，向搅拌的6-氯-2-氟嘌呤(0.4g，2.3mmol)在n-BuOH(50ml)中的溶液中加入DIEA(2.5ml，14.7mmol)，然后加入(6-甲基吡啶-3-基)甲胺(0.36g，2.95mmol)。反应混合物在该温度搅拌1小时，然后恢复到室温并搅拌4小时，反应仍不完全，因此将反应加热至100℃，且在此温度放置8小时。在真空下蒸发溶剂，且残余物通过梯度硅胶柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→90∶10)洗脱，得到产物，为白色固体；产量：0.38g(65％)。 
δHCDCl3，250MHz)2.44(3H，s，CH3)，3.66-3.57(2H，m，NHCH 2 )，4.63(1H，s，br，NH)，7.25(1H，d，J 7.5，ArH)，7.71(1H，dd，J 2.5，7.5，ArH)，8.14(1H，s，ArH)，8.49(1H，s，ArH)，9.07(1H，s，br，NH)；δC(CDCl3，250MHz)159.12(C)，158.62(C)，157.61(C)，155.56(C)，147.44(CH)，146.99(CH)，136.32(C)，123.05(2xCH)，119.42(C)，41.64(CH2)，18.47(CH3)；m/z 259.2(M+H)。 
2-氟-9-异丙基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺 
Figure G2008800189406D00331
在室温于氩气氛下，向搅拌的2-氟-N-(6-甲基吡啶-3-基)甲基-9H-嘌呤-6-胺(0.3g，1.17mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入无水K2CO3粉末(0.8g，5当量，5.85mmol)，然后加入2-溴丙烷(1.15ml，11.7mmol)。反应混合物于室温搅拌24小时，这时DCM∶乙醚∶MeOH(55∶40∶5)表明反应完全。在真空下蒸发溶剂，且将残余物分配于EtOAc(100ml)和水(100ml)之间。水相用另一些EtOAc(2×50ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过硅胶快速柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(98∶2)洗脱，得到标题化合物，为微黄色膜状物(195mg，55％)。 
δH(CDCl3，250MHz)1.52(6H，d，J 7.5，CH[CH3]2)，2.5(3H，s，CH3)，4.76-4.6(3H，m，NHCH 2 和CHMe2)，7.06(1H，d，J 2.5，ArH)，7.35(1H，s，br，NH)，7.56(2H，s，br，ArH)，8.47(1H，s，br，ArH)；δC(CDCl3，250MHz)157.6(C)，156.32(C)，156(C)，148.47(CH)，137.72(CH)，136.08(CH)，130.83(C)，123.11(CH)，118.2(C)，47.38(CH)，43.2(CH2)，23.99(CH3)，22.5(2xCH3)；m/z 301.2(M+H)。 
2R，3S-3-(9-异丙基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇[2] 
Figure G2008800189406D00332
在室温于氩气氛下，向搅拌的2-氟-9-异丙基-N-(6-甲基吡啶-3-基甲 基)-9-H-嘌呤-6-胺(180mg，0.59mmol)在n-BuOH/DMSO(5ml，4∶1)中的溶液中加入DIEA(1ml，10当量，5.6mmol)，然后加入(2R，3S)-3-氨基-戊-2-醇(0.34g，6mmol)。在烧瓶上连接冷凝器，并将反应混合物置于在140℃预热的油浴中，并在此温度搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，且在真空下蒸发溶剂。将残余物分配于EtOAc(50ml)和水(50ml)中，且水相用另一些EtOAc(2x25ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过梯度快速硅胶柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→95∶5)洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(40mg，19％)。 
δH(CDCl3，250MHz)0.95(3H，t，J 7.5，CHCH2CH 3 )，1.14(3H，d，J 5，CHCH 3 OH)，154(6H，d，J 7.5，CH[CH 3 ]2)，1.62-1.43(2H，m，CHCH2CH3)，2.44(3H，s，ArCH3)，3.93(1H，m，CHMe2)，4.77-4.58(1H，m，CHCH3OH)，4.8-4.6(2H，m，NHCH 2 Ar)，5.8(1H，s，br，NH)，6.82(1H，s，br，NH)，7.09(1H，d，J10，ArH)，7.31-7.23(2H，m，ArH)，8.49(1H，s，br，，ArH)；δC(CDCl3，250MHz)157.71(C)，156.28(C)，155.95(C)，148.58(CH)，137.73(CH)，129.01(C)，128.52(C)，128.42(CH)，1231.14(CH)，68.84(CH)，50.45(CH2)，47.25(CH)，23.27(CH3)，22.53(2xCH3)，20.9(CH2)，19.46(CH3)，10.45(CH3)；m/z 384.3(M+H)。 
实施例3
(3-氯苄基)-(2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺 
Figure G2008800189406D00341
在氩气氛下，向搅拌的6-氯-2-氟嘌呤(1g，1当量，5.9mmol)在n-BuOH(50ml)中的溶液中加入DIEA(2.6ml，2.5当量，14.75mmol)，然后加入3-氯-苄基胺(1.25g，，1.5当量，8.85mmol)。反应混合物于100℃加热3小时，之后 反应完全。在真空下蒸发溶剂，且残余物通过梯度硅胶柱层析法纯化，用DCM∶乙醚∶MeOH(55∶45∶0→55∶43∶2)洗涤，得到标题化合物，为白色固体；产量：1.15g(70％)。 
δH(250MHz，d6-DMSO)4.78-4.6(2H，m，NHCH 2 Ar)，7.41-7.28(4H，m，ArH)，7.57(1H，s，br，ArH)，8.15(1H，s，br，NH)，8.88(1H，s，br，NH)；δC(250MHz，d6-DMSO)142.3(C)，133.02(C)，132.92(C)，130.25(CH)，130.17(C)，127.82(CH)，127.27(CH)，127.03(CH)，126.76(C)，125.92(CH)，116.4(C)，115(C)，42.67(CH2)；m/z 278(M+H)。 
(3-氯苄基)-(2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)胺 
Figure G2008800189406D00351
在室温于氩气氛下，向搅拌的(3-氯-苄基)-(2-氟-9H-嘌呤-6-基)-胺(0.6g，2.16mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入无水碳酸钾粉末(1.47g，5当量，10.8mmol)，然后加入2-溴丙烷(2.2ml，10当量，21.6mmol)。反应混合物于室温搅拌24小时，这时DCM∶乙醚∶MeOH(55∶40∶5)表明反应完全。在真空下蒸发溶剂，且将残余物分配于乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)中。水相用另一些乙酸乙酯(2x50ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过硅胶快速柱层析法纯化，用CHCl3洗脱，得到标题化合物，为微黄色胶状物；产量：0.45g(65％)。 
δH(250MHz，CDCl3)1.57(6H，d，J 7.5，CH[CH3]2)，4.81-4.63(3H，m，NHCH 2 Ar和CHMe2)，5.98(1H，s，br，NH)，7.29-7.19(3H，m，ArH)，7.34(1H，s，br，ArH)，7.42(1H，d，J 7.5，ArH)，7.51(1H，s，br，NH)；δC(250MHz，CDCl3)161.93(C)，156.37(C)，156.05(C)，141.33(C)，140.42(C)，137.75(CH)，134.49 (C)，129.92(CH)，127.69(CH)，125.81(CH)，125.64(CH)，47.43(CH)，43.82(CH2)，22.56(2xCH3)；m/z 320.3(M+H)。 
2R，3S-3-(6-(3-氯苄基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇[3] 
Figure G2008800189406D00361
在室温于氩气氛下，向搅拌的(3-氯-苄基)-(2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)-胺(0.3g，0.93mmol)在n-BuOH/DMSO(5ml，4∶1)中的溶液中加入DIEA(0.6ml，10当量，10mmol)，然后加入(2R，3S)-3-氨基-戊-2-醇(0.5g，4.8mmol)。将反应混合物置于在140℃预热的油浴中，且在此温度搅拌72小时，这时TLC氯仿∶甲醇(95∶5)表明反应完全。反应混合物冷却至室温，且在真空下蒸发溶剂。将残余物分配于二氯甲烷(100ml)和水(100ml)中，且水相用另一些二氯甲烷(3×50ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过梯度快速硅胶柱层析法纯化，用DCM∶乙醚∶MeOH(60∶40∶0→60∶40∶2)洗脱，得到标题产物，为无色膜状物；产量：90mg(22.5％)。 
δH(250MHz，CDCl3)0.97(3H，t，J 7.5，CHCH2CH 3 )，1.08(3H，d，J 7.5，CHCH 3 OH)，1.45(6H，d，J 7.5，CH[CH 3 ]2)，1.6-1.35(2H，m，CHCH 2 CH3)，3.93-3.8(2H，m，CHEt和NH)，4.55-4.45[1H，m，CH(CH3)OH]，4.74-4.64(3H，m，NHCH 2 Ar和CHMe2)，5.5(1H，s，br，OH)，6.53(1H，s，br，NH)，7.19-7.13(3H，m，ArH)，7.22(1H，s，ArH)，7.32(1H，s，ArH)；δC(250MHz，CDCl3)175.06(C)，160.17(C)，154.75(C)，141.22(C)，134.57(CH)，134.29(C)，129.73(CH)，127.75(CH)，127.30(CH)，125.7(CH)，114.56(C)，71.53(CH)，59.58(CH)，46.44(CH)，43.78(CH2)，23.96(2xCH3)，18.65(CH3)，18.32(CH3)，12.56(CH3)；m/z 403.2(M+H)。 
实施例4
3-氟苄基-2-氟-9H-嘌呤-6-基胺 
Figure G2008800189406D00371
在氩气氛下，向搅拌的6-氯-2-氟嘌呤(1g，5.9mmol)在n-BuOH(30mL)中的溶液中加入DIEA(2.6mL，2.5当量，14.75mmol)，然后加入3-氟-苄基胺(1.1g，1.5当量，8.85mmol)。反应混合物于100℃加热3小时，之后反应完全。在真空下蒸发溶剂，且残余物通过梯度硅胶快速柱层析法纯化，用DCM∶乙醚∶MeOH(55∶45∶0→55∶43∶2)洗脱，得到标题化合物，为白色固体；产量：1.1g(71.7％)。 
δH(250MHz，d6-DMSO)4.79-4.66(2H，s，br，NHCH 2 Ar)，7.41-7.28(4H，m，ArH)，7.57(1H，s，br，ArH)，8.15(1H，s，br，NH)，8.87(1H，s，br，NH)；δC(250MHz，d6-DMSO)142.5(C)，133.02(C)，132.92(C)，130.24(CH)，130.17(C)，128.41(CH)，127.75(C)，127.04(CH)，126.76(CH)，125.92(CH)，116.2(C)，115(C)，42.68(CH2)；m/z 262.1(M+H)。 
3-氟苄基-(2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)胺 
Figure G2008800189406D00372
在室温于氩气氛下，向搅拌的(3-氟-苄基)-(2-氟-9H-嘌呤-6-基)-胺(0.6g，2.24mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入无水碳酸钾粉末(1.52g，5当量，11.2mmol)，然后加入2-溴丙烷(2.3ml，10当量，22.4mmol)。反应混合物于室温搅拌24小时，这时DCM∶乙醚∶MeOH(55∶40∶5)表明反应完全。在真空下蒸发溶剂，且将残余物分配于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间。水相用另一些乙酸乙酯(2x50ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过快速硅胶柱层析法纯化，用氯仿洗脱，得到标题化合物，为微黄色胶状物；产量：0.37g(54％)。 
δH(250MHz，CDCl3)1.55(6H，d，J 7.5，CH[CH3]2)，4.85-4.65(3H，m，NHCH 2 Ar和CHMe2)，5.96(1H，s，br，NH)，7.31-6.94(4H，m，ArH)，7.59(1H，s，br，ArH)；δC(250MHz，CDCl3)164.93(C)，161.01(C)，156.04(C)，139.77(C)，137.76(CH)，130.13(CH)，129.92(C)，123.19(CH)，114.59(CH)，114.26(CH)，47.22(CH)，43.93(CH2)，22.56(2xCH3)；m/z 304.2(M+H)。 
2R，3S-3-[6-(3-氟苄基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基]-戊-2-醇[4] 
Figure G2008800189406D00381
在室温于氩气氛下，向搅拌的(3-氟-苄基)-(2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)-胺(0.3g，0.99mmol)在n-BuOH/DMSO(5ml，4∶1)中的溶液中加入DIEA(0.6ml，10当量，10mmol)，然后加入(2R，3S)-3-氨基-戊-2-醇(0.5g，4.8mmol)。将反应混合物置于在140℃预热的油浴中，且在此温度搅拌72小时，这时TLC氯仿∶甲醇(95∶5)表明反应完全。将反应混合物冷却至室温，且在真空下蒸发溶剂。将残余物分配于二氯甲烷(100mL)和水(200mL)之间，水相用另一些 二氯甲烷(3×50mL)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过梯度快速硅胶柱层析法纯化，用DCM∶乙醚∶MeOH(60∶40∶0→60∶40∶2)洗脱，得到标题产物，为无色膜状物；产量：80mg(20％)。 
δH(250MHz，CDCl3)1.05(3H，t，J 7.5，CHCH2CH 3 )，1.15(3H，d，J 7.5，CHCH 3 OH)，1.55(6H，d，J 7.5，CH[CH 3 ]2)，1.65-1.4(2H，m，CHCH 2 CH3)，4-3.91(2H，m，CHEt和CHMe2)，4.66-4.55(1H，m，CHMeOH)，4.8(2H，d，J 5，NHCH 2 Ar)，6.41(1H，s，br，NH)，7.33-6.92(4H，m，ArH)，7.46(1H，s，br，ArH)；δC(250MHz，CDCl3)165.2(C)，164.92(C)，160.18(C)，154.77(C)，141.67(C)，141.56(C)，134.59(CH)，130.08(CH)，123.14(CH)，114.71(CH)，113.95(CH)，71.61(CH)，59.65(CH)，46.48(CH)，43.94(CH2)，25.02(CH2)，22.52(2xCH3)，17.24(CH3)，10.59(CH3)；m/z 387.3(M+H)。 
实施例5
(9-环丙基甲基-2-氟-9H-嘌呤-6-基)-吡啶-3-基甲基-胺 
Figure G2008800189406D00391
在室温于氩气氛下，向搅拌的2-氟-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]嘌呤(1g，4.10mmol)在DMF(12ml)中的溶液中加入K2CO3(粉末，无水，2.84g，5当量，20.52mmol)，然后加入(溴乙基)环丙烷(5.53g，10当量，41mmol)。反应混合物于室温搅拌24小时，这时TLC(CHCl3∶MeOH；90∶10)表明反应完全。在真空下蒸发溶剂，并将残余物分配于水(50ml)和EtOAc(50mL)之间；分离水相并用另一些EtOAc(2×50ml)萃取。收集的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发，且残余物通过梯度硅胶快速柱层析法纯化， 用CHCl3∶MeOH(100∶0→95∶5)洗脱，得到产物，为无色胶状物；产量：0.8g(68％)。 
δH(250MHz，CDCl3)0.24-0.15(2H，m，Cp的CHH和CHH)，0.48-0.38(2H，m，CHH和CHH of Cp)，1.11-0.95(1H，m，CH of Cp)，2.56(1H，s，br，NH)，3.69(2H，d，J 7.5，NCH 2 Cp)，4.58(2H，s，br，NHCH 2 Ar)，7.04-6.96(1H，m，ArH)，7.51-7.45(2H，m，ArH)，8.26-8.24(1H，m，ArH)，8.37(1H，s，br，ArH)；δC(250MHz，CDCl3)156.32(C)，156.01(C)，149.29(CH)，148.97(CH)，139.85(CH)，139.8(C)，135.54(CH)，133.81(C)，123.51(CH)，117.86(C)，48.52(CH2)，42.09(CH2)，11.06(CH3)，5.28(2xCH2)；m/z 299.2(M+H)。 
2R，3S-3-(9-(环丙基甲基)-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇[5] 
Figure G2008800189406D00401
在室温于氩气氛下，向搅拌的(9-环丙基甲基-2-氟-9H-嘌呤-6-基)-吡啶-3-基甲基-胺(300mg，1mmol)在n-BuOH/DMSO(5ml，4∶1)中的溶液中加入DIEA(1.9mL，10当量，10.5mmol)，然后加入(2R，3S)-3-氨基-戊-2-醇(500mg，4.8当量，4.8mmol)。在烧瓶上连接冷凝器，且将反应混合物置于在140℃预热的油浴中，且在此温度搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，且在真空下蒸发溶剂。将残余物分配于乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间，水相用另一些乙酸乙酯(2×25ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过快速梯度硅胶柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→95∶5)洗脱，得到产物，为无色膜状物。产量(85mg，22％)。 
δH(250MHz，CDCl3)0.45-0.35(2H，m，Cp的CHH和CHH)，0.7-0.6(2H，m，Cp的CHH和CHH)，1.02(3H，t，J 7.5，CHCH2CH 3 )，1.16(3H，d，J 7.5，CHCH 3 OH)，1.35-1.2(1H，m，CHCHHCH3)，1.68-1.38(2H，m，Cp的CHCHHCH3和CH)，3.9-3.8(2H，m，CHOH和CHEt)，4.05(2H，d，J 7.5，NCH 2 Cp)，4.76(2H，s，br，NHCH 2 Ar)，4.87(1H，d，J 5，OH)，5.77(1H，s，br，NH)，6.67(1H，s，br，NH)，7.22-7.17(1H，m，ArH)，7.53(1H，s，ArH)，7.65(1H，dd，J2.5，7.5，ArH)，8.5(1H，d，J 5，ArH)，8.61(1H，s，ArH)1.11-0.95(1H，m，CH ofCp)，2.56(1H，s，br，NH)，3.69(2H，d，J 7.5，NCH 2 Cp)，4.58(2H，s，br，NHCH 2 Ar)，7.04-6.96(1H，m，ArH)，7.51-7.45(2H，m，ArH)，8.26-8.24(1H，m，ArH)，8.37(1H，s，br，ArH)；δC(250MHz，CDCl3)160.3(C)，154.1(C)，151.05(C)，151.05(C)，149.28(CH)，148.64(CH)，136.85(CH)，135.30(CH)，134.56(C)，129.2(C)，123.37(CH)，122.1(C)，114.21(C)，77.27(CH)，59.5(CH)，48.02(CH2)，41.99(CH2)，24.84(CH2)，17.4(CH3)，11.53(CH3)，11.01(CH3)，4.2(CH2)；m/z 382.3(M+H)。 
实施例6
6-氯-2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤 
Figure G2008800189406D00411
将2-氟-6-氯-嘌呤(2g，11.7mmol)和碳酸钾粉末(4g，28mmol)的混合物在30ml的DMF中剧烈搅拌。经2小时非常慢地加入异丙基碘(6ml，60mmol)。再搅拌反应5小时。移除DMF，且将粗产物溶于乙酸乙酯中，用水(50ml)，盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。粗产物通过硅胶柱层析法(30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到纯产物，为白色固体(1.1g，44％)。 
δH(CD3OD，250MHz)1.65[6H，d，J 7.5，CH(CH 3 ) 2 ]，4.92[1H，m，CH(CH3)2]，8.66(1H，s，ArH)；δC(CD3OD，250MHz)154.7(C)，153.88(C)， 152.2(C)，147.65(CH)，132.44(C)，50.66(CH)，22.72(2xCH3)；m/z 215.2(M+H)。 
N-环丙基-2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺 
Figure G2008800189406D00421
于室温，将6-氯-2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤(0.3g，1.4mmol)、二异丙基乙基胺(0.2g，1.55mmol)和环丙基胺(0.2g，2.66mmol)在乙醇(30ml)中一起搅拌6小时。移除挥发物，且将残余物溶于乙酸乙酯中，用水(50ml)，盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。粗产物通过硅胶快速柱层析法(乙酸乙酯∶己烷3∶2)纯化，得到纯产物(232mg，70.5％)。 
δH(CDCl3，500MHz)0.63-0.55(2H，m，Cp的CHHCHH)，0.85-0.78(2H，m，Cp的CHHCHH)，1.54(6H，d，J 7.5，CH[CH 3 ]2)，2.97(1H，s，br，CH ofCp)，4.73-4.62(1H，m，CHMe2)，6.72(1H，s，br，NH)，7.7(1H，s，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)159.29(C)，157.63(C)，156.8(C)，156.64(C)，137.69(CH)，47.35(CH)，22.6(2xCH3)，21.06(CH)，7.28(2xCH2)；m/z 236.2(M+H)。 
2R，3S-3-(6-环丙基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇[6] 
在室温于氩气氛下，向搅拌的N-环丙基-2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(232mg，0.99mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10ml)中的溶液中加入DIEA(0.2mL，10.96当量，1.14mmol)，然后加入(2R，3S)-3-氨基戊-2-醇(540mg，5当量，5.25mmol)。将反应混合物置于在140℃预热的油浴中，且在此温度搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，并向其中加入过量的水，产物以油状物析出。加入乙酸乙酯，并用水(3x50ml)小心洗涤有机层，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过快速硅胶柱层析法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题产物，为浅棕色固体(46mg，15％)。 
δH(CDCl3，500MHz)0.58-0.49(2H，m，Cp的CHHCHH)，0.83-0.81(2H，m，Cp的CHHCHH)，1.03(3H，t，J 7.5，CHCH2CH 3 )，1.13(3H，d，J 7.5，CHCH 3 OH)，1.55(6H，d，J 7.5，CH[CH 3 ]2)，1.57-1.45(2H，m，CHCH 2 CH3)，2.91(1H，s，b，Cp的CH)，3.95(2H，s，br，CHMe2和CHEt)，4.6-4.57(1H，m，CHMeOH)，4.84(1H，s，br，NH)，6.25(1H，s，br，NH)，7.49(1H，s，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)160.16(C)，155.91(C)，150.24(C)，134.57(CH)，114.63(C)，71.57(CH)，59.88(CH)，46.27(CH)，25.15(CH2)，22.59(CH3)，17.22(CH3)，11.61(CH3)，7.34(CH2).47.35(CH)，22.6(2xCH3)，21.06(CH)，7.28(2xCH2)；m/z 319.3(M+H)。 
实施例7
N-(环丙基甲基)-2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺 
Figure G2008800189406D00441
于室温，将6-氯-2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤(0.3g，1.4mmol)、二异丙基乙基胺(0.2g，1.55mmol)和环丙基甲基胺(0.24g，2.7mmol)在乙醇(30ml)中一起搅拌6小时。移除挥发物，且将残余物溶于乙酸乙酯中，用水(50ml)，盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。粗产物通过硅胶快速柱层析法(乙酸乙酯∶己烷3∶2)纯化，得到纯产物(290mg，83％)，为无色胶状物。 
δH(CDCl3，500MHz)0.29-0.27(2H，m，Cp的CHHCHH)，0.56-0.54(2H，m，Cp的CHHCHH)，1.13(1H，s，br，Cp的CH)，1.58(6H，d，J 7.5，CH[CH 3 ]2)，3.44(2H，s，br，NHCH 2 Cp)，2.97(1H，s，br，Cp的CH)，4.74-4.72(1H，m，CHMe2)，6.22(1H，s，br，NH)，7.76(1H，s，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)160.09(C)，156.14(C)，147.4(C)，137.38(CH)，118.26(C)，47.14(CH)，45.78(CH2)，22.46(2xCH3)，10.06(CH)，3.5(2xCH2)。 
2R，3S-3-(6-(环丙基甲基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇[7] 
Figure G2008800189406D00442
在室温于氩气氛下，向搅拌的N-(环丙基甲基)-2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(290mg，1.1mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10ml)中的溶液中加入DIEA(1.42g，11.1mmol)，然后加入(2R，3S)-3-氨基戊-2-醇(566mg，5当量，5.5mmol)。将 反应混合物置于在140℃预热的油浴中，且在此温度搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，并向其中加入过量的水，产物以油状物析出。加入乙酸乙酯，并用水(4x，50ml)小心洗涤有机层。有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过快速柱硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题产物，为浅棕色固体(120mg，31％)。 
δH(CDCl3，500MHz)0.22-0.19(2H，m，Cp的CHHCHH)，0.36-0.34(2H，m，Cp的CHHCHH)，0.8(3H，t，J 7.5，CHCH2CH 3 )，0.89(3H，d，J 7.5，CHCH 3 OH)，1.13(1H，s，br，Cp的CH)，1.33(6H，d，J 7.5，CH[CH 3 ]2)，3.24(2H，s，br，NHCH 2 Cp)，3.7(2H，s，br，CHEt和CHMe2)，6.52(1H，s，br，NH)，7.26(1H，s，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)160.2(C)，154.89(C)，134.35(CH)，71.72(CH)，59.76(CH)，46.238(CH)，25.23(CH2)，22.59(CH3)，17.15(CH3)，11.61(CH3)，3.48(2xCH2)；m/z 333.3(M+H)。 
实施例8
N-环丁基-2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺 
Figure G2008800189406D00451
于室温，将6-氯-2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤(0.3g，1.4mmol)、二异丙基乙基胺(0.2g，1.55mmol)和环丁基胺(0.2g，2.8mmol)在乙醇(30ml)中一起搅拌6小时。移除挥发物，且将残余物溶于乙酸乙酯中，用水(50ml)，盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。粗产物通过硅胶快速柱层析法(乙酸乙酯∶己烷3∶2)纯化，得到纯产物(237mg，68％)。 
δH(CDCl3，500MHz)1.56(6H，d，J 7.5，CH[CH 3 ]2)，1.76-1.74(2H，m，环丁基的CH2)，1.98-1.94(2H，m，环丁基的CH2)，2.45(2H，s，br，环丁基的 CH2))，4.72-4.7(2H，m，环丁基和CHMe2的CH)，6.35(1H，s，br，NH)，7.75(1H，s，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)160.08(C)，158.43(C)，155.34(C)，155.18(C)，150.09(C)，137.44(CH)，47.26(CH)，31.56(2xCH2)，22.38(2xCH3)，15.09(CH2)；m/z 250.2(M+H)。 
2R，3S-3-(6-(环丁基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇[8] 
Figure G2008800189406D00461
在室温于氩气氛下，向搅拌的N-环丁基-2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(237mg，0.95mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10ml)中的溶液中加入DIEA(1.28g，，10mmol)，然后加入(2R，3S)-3-氨基戊-2-醇(566mg，5当量，5.5mmol)。反应混合物置于在140℃预热的油浴中，且在此温度搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，并向其中加入过量的水，且产物以油状物析出。加入乙酸乙酯且用水(4x50ml)小心地洗涤有机层。有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过快速硅胶柱层析法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题产物，为浅棕色固体(120mg，31％)。 
δH(CDCl3，500MHz)，0.97(3H，t，J 7.5，CHCH2CH 3 )，1.07(3H，d，J 7.5，CHCH 3 OH)，1.47(6H，d，J 7.5，CH[CH 3 ]2)，1.53-1.42(2H，m，CHCH 2 CH3)，1.71-1.68(2H，m，环丁基的CH2)，1.89-1.87(2H，m，环丁基的CH2)，2.39-2.37(2H，m，环丁基的CH2)，3.89(1H，d，J 5，NH环丁基))，4.53-4.5(3H，m，CHMe2和CHEt和环丁基的CH)，5.62(1H，m，CHMeOH)，6.15(1H，s，br，NH)，7.43(1H，s，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)161.16(C)，154.76(C)，152.2(C)，134.43(CH)，114.67(C)，71.7(CH)，59.74(CH)，46.36(CH)，31.68(CH2)，25.25(2xCH2)，22.59(CH3)，17.11(CH3)，15.04(CH2)，11.61(CH3)；m/z 333.3(M+H)。 
实施例9
(2-氟-9H-嘌呤-6-基)-吡啶-4-基甲基胺 
在0℃于氩气氛下，向搅拌的6-氯-2-氟嘌呤(1g，5.8mmol)在n-BuOH(50mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(3ml，17.4mmol)，然后加入4-(氨基甲基)吡啶(0.9ml，1.5当量，8.7mmol)。反应混合物在该温度搅拌1小时，然后恢复到室温并搅拌4小时，这时TLC(CHCl3∶MeOH；90∶10)表明反应完全。在真空下蒸发溶剂，且残余物通过梯度硅胶快速柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→90∶10)洗脱，得到产物，为白色固体；产量：0.85g(60％)。mp 200-202℃。 
1H-NMR(d6-DMSO，250MHz)：δ4.67(2H，d，J 5，-HNCH 2 -Pyr)，7.34-7.28(2H，m，Pyr-H)，8.48-8.42(2H，m，Pyr-H)，8.54(1H，s，-N＝CH-NH-)，8.84(1H，s，br，-HNCH2-Pyr)，13.13(1H，s，b，-N＝CH-NH-)；m/z 245([M+H]+。 
(2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)吡啶-4-基甲基胺 
Figure G2008800189406D00472
在室温于氩气氛下，向搅拌的(2-氟-9H-嘌呤-6-基)-吡啶-4-基甲基-胺(0.6g，2.46mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入K2CO3(粉末，无水，1.7g，5当 量，12.3mmol)，然后加入2-溴丙烷(2.3ml，10当量，24.6mmol)。反应混合物于室温搅拌24小时，这时TLC(CHCl3∶MeOH；90∶10)表明反应完全。在真空下蒸发溶剂，且将残余物分配于水(200ml)和EtOAc(50ml)之间。分离水相并用另一些EtOAc(2×50mL)萃取。收集的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发，且残余物通过梯度硅胶柱层析法纯化，用氯仿∶甲醇(100∶0→95∶5)洗脱，得到产物，为白色固体；产量：0.40g(57％)。mp 170-173℃。 
1H-NMR(d6-DMSO，250MHz)：δ1.49(6H，d，J 7.5，-CH(CH 3 )2)，4.63(3H，m，-CH(CH3)2+-HNCH 2 -Pyr)，7.30，8.47(4H，2×m，，Pyr-H)，8.28(s，1H，-N＝CH-N-)，8.97(1H，s，br，-HNCH2-Pyr)；m/z：287([M+H]。 
2R，3S-3-(9-异丙基-6-(吡啶-4-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇[9] 
Figure G2008800189406D00481
在室温于氩气氛下，向搅拌的(2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)-吡啶-4-基甲基-胺(300mg，1.05mmol)在n-BuOH/DMSO(5ml，4∶1)中的溶液中加入DIEA(2ml，10当量，10.5mmol)，然后加入(2R，3S)-3-氨基-戊-2-醇(600mg，5.5当量，5.8mmol)。在烧瓶上连接冷凝器，且反应混合物置于在140℃预热的油浴中，且在此温度搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，且在真空下蒸发溶剂。将残余物分配于EtOAc(50ml)和水(50ml)之间，水相用另一些EtOAc(2x25ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过梯度快速硅胶柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→95∶5)洗脱，得到产物，为无色膜状物。产量(225mg，58％)。 
δH(CDCl3，500MHz)0.92(3H，t，J 7.5，CHCH2CH 3 )，1.05(3H，d，J 7.5，CHCH 3OH)，1.4(6H，d，J 7.5，CH[CH3]2)，1.47-1.36(2H，m，CHCH 2 CH3)， 3.88-3.85(2H，m，CHEt和NH)，4.53-4.5(1H，m，CHCH3OH)，4.72(2H，s，br，NHCH 2 Ar)，6.5(1H，s，br，NH)，7.2(2H，s，br，ArH)，7.45-7.42(1H，m，ArH)，8.46-8.43(2H，m，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)154.66(C)，149.86(2xCH)，149.69(C)，148.26(C)，134.84(CH)，122.22(2xCH)，71.51(CH)，59.57(CH)，46.58(CH)，43.45(CH2)，24.9(CH2)，22.59(2xCH3)，17.27(CH3)，11.53(CH3)；m/z 370.2(M+H)。 
实施例10
2，6-二甲基异烟碱甲腈 
向搅拌的一定量的2，6-二甲基吡啶-1-氧化物(12.3g，100mmol)中缓慢加入硫酸二甲酯(12.6g，100mmol)，控制加入速度使在加入过程中反应混合物的温度保持在80℃。当加入完成后(约1小时)，在该温度再搅拌溶液2小时。冷却后结晶出盐，然后从无水丙酮中重结晶，得到白色柱状物；m.p 96-97℃。产量18g(73％)。在氮气氛下，向1-甲氧基-2，6-二甲基吡啶鎓甲基硫酸酯盐(l-methoxy-2，6-dimethylpyridinium methyl sulphate)(11.65g，50mmol)溶于水(50ml)中的溶液中加入氰化钾(10g，150mmol)的50ml水溶液。溶液于室温放置2天，得到腈，将其从溶液中分离，为长的白色针状物，通过过滤移出，得到2.8g的纯产物(42％)。 
δH(CDCl3，500MHz)2.44(6H，s，2xCH3)，4.2(2H，d，J 5，NHCH 2 )，6.78(2H，s，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)157.83(2xC)，，122.71(C)，118.2(2xCH)，24.28(2xCH3)。 
(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔-丁基酯 
Figure G2008800189406D00501
将2，6-二甲基异烟碱甲腈(2g，15.15mmol)溶于10％乙酸/乙醇(30ml)中。加入10％钯/炭催化剂(0.5g)，且反应于60℃在氢气氛下搅拌24小时。混合物通过硅藻土垫过滤，移除挥发物且将粗残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。然后向搅拌的溶液中加入三乙胺(5ml)，然后加入焦碳酸二叔丁酯(3.3g，15.15mmol)。3小时后，移除溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中。用水(50ml)，饱和的碳酸氢盐(50ml)洗涤，干燥并蒸发。粗产物通过硅胶快速柱层析法(乙酸乙酯∶己烷1∶2)纯化，得到0.6g的纯标题化合物(17.24％产率)。 
δH(CDCl3，500MHz)1.42(9H，s，3xCH3)，2.44(6H，s，2xCH3)，4.2(2H，d，J 5，NHCH 2 )，5.25(1H，s，b，NH)，6.81(2H，s，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)157.83(C)，156.01(CO)，148.71(C)，118.58(2xCH)，79.77(C)，43.41(CH2)，28.34(3xCH3)，24.28(2xCH3)；m/z 237.2(M+H)。 
N-((2，6-二甲基吡啶-4-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺 
Figure G2008800189406D00502
在0℃于氩气氛下，向搅拌的6-氯-2-氟嘌呤(0.4g，2.9mmol)在n-BuOH(50ml)中的溶液中加入DIEA(2.5ml，14.7mmol)，然后加入(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲胺(0.54g，4mmol)。反应混合物在该温度搅拌1小时，然后恢复到室温并搅拌4小时，反应仍不完全，因此将反应加热至100℃，并在该温度放置8小时。在真空下蒸发溶剂，且残余物通过梯度硅胶快速柱层析法纯化， 用CHCl3∶MeOH(100∶0→90∶10)洗脱，得到产物，为白色固体；产量：0.5g(63％)。 
δHCDCl3，250MHz)2.48(6H，s，2xCH3)，3.65-3.54(2H，m，NHCH 2 )，4.61(1H，s，br，NH)，7.32(2H，s，ArH)，7.84(1H，s，ArH)，9.05(1H，s，br，NH)；δC(CDCl3，250MHz)159.2(C)，156.62(C)，156.61(C)，155.46(C)，146.92(CH)，136.3(C)，122.05(2xCH)，119.48(C)，41.6(CH2)，18.06(2xCH3)。 
N-((2，6-二甲基吡啶-4-基)甲基)-2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺 
Figure G2008800189406D00511
在室温于氩气氛下，向搅拌的2-氟-N-(2，6-甲基吡啶-4-基)甲基-9H-嘌呤-6-胺(0.4g，1.48mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入无水K2CO3粉末(1g，5当量，7.4mmol)，然后加入2-溴丙烷(1.2ml，12.2mmol)。反应混合物于室温搅拌24小时，这时DCM∶乙醚∶MeOH(55∶40∶5)表明反应完全。在真空下蒸发溶剂，且将残余物分配于EtOAc(50ml)和水(50ml)之间。水相用另一些EtOAc(2×50ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过硅胶柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(98∶2)洗脱，得到标题化合物，为无色膜状物(250mg，54％)。 
δH(CDCl3，500MHz)1.46(6H，d，J 7.5，CH[CH3]2)，2.38(3H，s，ArCH 3 )，2.39(3H，s，ArCH 3 )，4.73-4.6(3H，m，NHCH 2 和CHMe2)，6.85(2H，s，ArH)，7.35(1H，s，br，NH)，7.5(1H，s，br，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)157.8(C)，158.6(C)，154.32(C)，151(C)，148.42(CH)，122.2(2xCH)，121.08(C)，47.52(CH)，43.6(CH2)，23.68(2xCH3)，22.3(2xCH3)；m/z 315.2(M+H)。 
2R，3S-3-(9-异丙基-6-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇[10] 
Figure G2008800189406D00521
在室温于氩气氛下，向搅拌的2-氟-9-异丙基-N-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-9-H-嘌呤-6-胺(250mg，0.8mmol)在n-BuOH/DMSO(5ml，4∶1)中的溶液中加入DIEA(1.4ml，10当量，8mmol)，然后加入(2R，3S)-3-氨基-戊-2-醇(0.35g，3.4mmol)。在烧瓶上连接冷凝器，且反应混合物置于140℃预热的油浴中，且在此温度搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，且在真空下蒸发溶剂。将残余物分配于EtOAc(50ml)和水(50ml)之间，水相用另一些EtOAc(2x25ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过梯度快速硅胶柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→95∶5)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(56mg，18％)。 
δH(CDCl3，500MHz)0.95(3H，t，J 7.5，CHCH2CH 3 )，1.05(3H，d，J 5，CHCH 3 OH)，1.43(6H，d，J 10，CH[CH 3 ]2)，1.55-1.4(2H，m，CHCH 2 CH3)，2.43(3H，s，ArCH3)，2.44(3H，s，ArCH3)，3.9-3.8(2H，m，CHEt和CHMe2)，4.57-4.46(1H，m，CHCH3OH)，4.63-4.58(2H，m，NHCH 2 Ar)，6.28(1H，s，br，NH)，6.8(2H，s，br，ArH)，7.45(1H，s，ArH)；δC(CDCl3，250MHz)160.08(C)，157.76(C)，155.36(C)，148.97(C)，135.36(C)，134.75(CH)，118.95(2xCH)，71.52(CH)，59.59(CH)，46.65(CH)，44.92(CH2)，24.91(CH2)，24.01(2xCH3)，22.5(2xCH3)，17.27(CH3)，11.51(CH3)；m/z 398.3(M+H)。 
实施例11
2-氟-N-((6-三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺 
Figure G2008800189406D00531
在0℃于氩气氛下，向搅拌的6-氯-2-氟嘌呤(344mg，2mmol)和[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲胺(0.4g，2.27mmol)在n-BuOH(50ml)中的溶液中加入DIEA(2.5ml，14.7mmol)。反应混合物在该温度搅拌1小时，然后恢复到室温并搅拌4小时，反应仍不完全，因此将反应加热至100℃，并在该温度放置5小时。在真空下蒸发溶剂，且残余物通过梯度硅胶柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→90∶10)洗脱，得到产物，为白色固体；产量：0.46g(75％)。 
δH(CDCl3，500MHz)3.62-3.57(2H，m，NHCH 2 )，4.69(1H，s，br，NH)，7.2-7.1(2H，s，br，ArH和NH)，7.69(1H，d，J，7.5，ArH)，8.27(1H，s，ArH)，8.71(1H，s，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)158.69(C)，158.18(C)，157.67(C)，154.56(C)，147.48(CH)，146.99(CH)，144.32(C)，133.87(CH)，121.67(CH)，118.88(C)，43.48(CH2)；m/z 313.1(M+H)。 
2-氟-9-异丙基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺 
Figure G2008800189406D00532
在室温于氩气氛下，向搅拌的2-氟-N-[(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基-9H-嘌呤-6-胺(0.4g，1.27mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入无水K2CO3粉末(0.86g，5当量，6.54mmol)，然后加入2-溴丙烷(1ml，10.3mmol)。 反应混合物于室温搅拌24小时，这时DCM∶乙醚∶MeOH(55∶40∶5)表明反应完全。在真空下蒸发溶剂，且将残余物分配于EtOAc(100ml)和水(100ml)之间。水相用另一些EtOAc(2×50ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过硅胶快速柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(98∶2)洗脱，得到标题化合物，为无色膜状物(350mg，77％)。 
δH(CDCl3，500MHz)1.5(6H，d，J 7.5，CH[CH3]2)，4.7-4.6(3H，m，NHCH 2 和CHMe2)，7.16(1H，d，J 2.5，ArH)，7.25(1H，s，br，NH)，7.66(2H，s，br，ArH)，8.67(1H，s，br，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)158.8(C)，156.72(C)，156.3(C)，147.42(CH)，137.92(CH)，138.08(CH)，131.73(C)，123.31(CH)，119.25(C)，48.38(CH)，44.1(CH2)，22.72(2xCH3)；m/z 355.1(M+H)。 
2R，3S-3-(9-异丙基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇[11] 
Figure G2008800189406D00541
在室温于氩气氛下，向搅拌的2-氟-9-异丙基-N-(6-(三氟甲基吡啶-3-基甲基)-9-H-嘌呤-6-胺(200mg，0.56mmol)在n-BuOH/DMSO(5ml，4∶1)中的溶液中加入DIEA(1.4ml，10当量，8mmol)，然后加入(2R，3S)-3-氨基-戊-2-醇(0.25g，2.4mmol)。在烧瓶上连接冷凝器，且将反应混合物置于在140℃预热的油浴中，且在此温度搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下蒸发溶剂。将残余物分配于EtOAc(50ml)和水(50ml)之间，水相用另一些EtOAc(2x25ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过梯度快速硅胶柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→95∶5)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(30mg，12％)。 
δH(CDCl3，500MHz)0.85(3H，t，J 7.5，CHCH2CH 3 )，1.12(3H，d，J 5， CHCH 3 OH)，1.52(6H，d，J 7.5，CH[CH 3 ]2)，1.61-1.41(2H，m，CHCH 2 CH3)，3.82(1H，m，CHMe2)，4.75-4.57(1H，m，CHCH3OH)，4.82-4.64(2H，m，NHCH 2 Ar)，5.8(1H，s，br，NH)，6.85(1H，s，br，NH)，7(1H，d，J 10，ArH)，7.31-7.23(2H，m，ArH)，8.45(1H，s，br，，ArH)；δC(CDCl3，250MHz)158.61(C)，157.35(C)，156.97(C)，147.62(CH)，137.43(CH)，129.22(C)，128.72(C)，128.92(CH)，1231.14(CH)，118.32(C)，69.64(CH)，60.91(CH2)，57.68(CH)，23.55(CH2)，22.53(2xCH3)，12.12(CH3)；m/z 438.3(M+H)。 
实施例12
2-氟-N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺 
Figure G2008800189406D00551
在0℃于氩气氛下，向搅拌的6-氯-2-氟嘌呤(0.4g，2.3mmol)在n-BuOH(50ml)中的溶液中加入DIEA(2.5ml，14.7mmol)，然后加入(6-甲基吡啶-2-基)甲胺(0.36g，2.95mmol)。反应混合物在该温度搅拌1小时，然后恢复到室温并搅拌4小时，反应仍不完全，因此将反应加热至100℃，并在该温度放置8小时。在真空下蒸发溶剂，且残余物通过梯度硅胶快速柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→90∶10)洗脱，得到产物，为白色固体；产量：0.35g(60％)。 
δH(CDCl3，500MHz)2.44(3H，s，CH3)，4.83-4.54(3H，m，NH和NHCH2)，7.1-7.05(2H，m，ArH)，7.61-7.55(1H，m，ArH)，8.13-8.09(1H，m，ArH)，8.61(1H，s，br，NH)；δC(CDCl3，500MHz)159.41(C)，158.78(C)，158.53(C)，157.19(C)，155.38(C)，147.69(CH)，137.03(C)，136.93(CH)，121.34(CH)，117.76(CH)，117.31(C)，46.47(CH2)，23.9(CH3)；m/z 259.2(M+H)。 
2-氟-9-异丙基-N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺 
Figure G2008800189406D00561
在室温于氩气氛下，向搅拌的2-氟-N-(6-甲基吡啶-2-基)甲基-9H-嘌呤-6-胺(0.3g，1.17mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入无水K2CO3粉末(0.8g，5当量，5.85mmol)，然后加入2-溴丙烷(1.15ml，11.7mmol)。反应混合物于室温搅拌24小时，这时DCM∶乙醚∶MeOH(55∶40∶5)表明反应完全。在真空下蒸发溶剂，且将残余物分配于EtOAc(100ml)和水(100ml)之间。水相用另一些EtOAc(2×50ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过硅胶柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(98∶2)洗脱，得到标题化合物，为微黄色膜状物(180mg，51％)。 
δH(CDCl3，500MHz)1.6(6H，d，J 7.5，CH[CH3]2)，2.54(3H，s，CH3)，4.86-4.73(3H，m，NHCH 2 和CHMe2)，7.06(1H，d，J 10，ArH)，7.14(1H，d，J 10，ArH)，7.53(1H，t，J 10，ArH)，7.8(1H，s，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)158.42(C)，158.04(C)，156.16(C)，156(C)，155.49(C)，150.12(C)，137.67(CH)，136.93(CH)，121.89(CH)，118.1(C)，118.53(CH)，47.15(CH)，45.52(CH2)，24.38(CH3)，22.58(2xCH3)；m/z 301.2(M+H)；19F NMRδ-50.22。 
2R，3S-3-(9-异丙基-6-((6-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇[12] 
Figure G2008800189406D00571
在室温于氩气氛下，向搅拌的2-氟-9-异丙基-N-(6-甲基吡啶-2-基甲基)-9-H-嘌呤-6-胺(180mg，0.59mmol)在n-BuOH/DMSO(5mL，4∶1)中的溶液中加入DIEA(1ml，10当量，5.6mmol)，然后加入(2R，3S)-3-氨基-戊-2-醇(0.34g，6mmol)。在烧瓶上连接冷凝器，且反应混合物置于在140℃预热的油浴中，且在此温度搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下蒸发溶剂。将残余物分配于EtOAc(50ml)和水(50ml)之间，水相用另一些EtOAc(2x25ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过梯度快速硅胶柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→95∶5)洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(28mg，13％)。 
δH(CDCl3，500MHz)1.05(3H，t，J 7.5，CHCH2CH 3 )，1.13(3H，d，J 5，CHCH 3 OH)，1.43(6H，d，J 7.5，CH[CH 3 ]2)，1.6-1.4(2H，m，CHCH2CH3)，1.75(1H，s，br，NH)，2.32(3H，s，ArCH3)，3.95(1H，s，br，CHMe2)，4.57-4.53(1H，m，CHCH3OH)，4.8-4.6(2H，m，NHCH 2 Ar)，5.8(1H，s，br，NH)，6.82(1H，s，br，NH)，6.95(1H，d，J 5，ArH)，7.05(1H，d，J 5，ArH)，7.45-7.4(2H，m，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)160.17(C)，157.9(C)，156.72(C)，154.8(C)，150.12(C)，136.8(CH)，134.55(CH)，121.64(CH)，118.58(CH)，114.87(C)，71.59(CH)，59.66(CH)，46.41(CH)，44.79(CH2)，24.12(CH2)，23.41(CH3)，21.59(CH3)，16.18(CH3)，10.6(CH3)；m/z 384.3(M+H)。 
实施例13
2-氟-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺 
在0℃于氩气氛下，向搅拌的6-氯-2-氟嘌呤(0.4g，2.3mmol)在n-BuOH(50ml)中的溶液中加入DIEA(2.5ml，14.7mmol)，然后加入(3-甲基吡啶-2-基)甲胺(0.36g，2.95mmol)。反应混合物在该温度搅拌1小时，然后恢复到室温并搅拌4小时，反应仍不完全，因此将反应加热至100℃，并在此温度放置8小时。在真空下蒸发溶剂，且残余物通过梯度硅胶柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→90∶10)洗脱，得到产物，为白色固体；产量：0.3g(51％)。 
δH(CDCl3，500MHz)2.35(3H，s，CH3)，4.71(3H，m，NH和NHCH2)，7.24(1H，s，br，ArH)，7.63(1H，s，br，ArH)，8.28(1H，s，br，ArH)，8.38(1H，s，br，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)161.03(C)，158.49(C)，154.77(C)，152.16(C)，144.86(CH)，137.53(CH)，137.14(CH)，130.67(C)，121.58(CH)，118.73(C)，42.87(CH2)，18.16(CH3)；m/z 259.3(M+H)。 
2-氟-9-异丙基-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺 
Figure G2008800189406D00582
在室温于氩气氛下，向搅拌的2-氟-N-(3-甲基吡啶-2-基)甲基-9H-嘌呤-6-胺(0.3g，1.17mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入无水K2CO3粉末(0.8g，5当量，5.85mmol)，然后加入2-溴丙烷(1.15ml，11.7mmol)。反应混 合物于室温搅拌24小时，这时DCM∶乙醚∶MeOH(55∶40∶5)表明反应完全。在真空下蒸发溶剂，且将残余物分配于EtOAc(50ml)和水(50ml)之间。水相用另一些EtOAc(2×50ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过硅胶柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(98∶2)洗脱，得到标题化合物，为微黄色膜状物(170mg，48％)。 
δH(CDCl3，500MHz)1.51(6H，d，J 7.5，CH[CH3]2)，2.28(3H，s，CH3)，4.68-4.65(3H，m，NHCH 2 和CHMe2)，7.08-7.05(1H，m，ArH)，7.4(1H，d，J 5，ArH)，7.72(1H，s，ArH)，7.93(1H，s，br，NH)，8.34(1H，d，J 5，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)160.09(C)，158.43(C)，155.97(C)，154.06(C)，145.85(CH)，137.73(CH)，137.54(CH)，130.67(C)，122.28(CH)，118.73(C)，47.28(CH)，42.87(CH2)，22.43(2xCH3)，17.66(CH3)；19F NMRδ-50.20；m/z 301.2(M+H)。 
2R，3S-3-(9-异丙基-6-((3-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇[13] 
Figure G2008800189406D00591
在室温于氩气氛下，向搅拌的2-氟-9-异丙基-N-(3-甲基吡啶-2-基甲基)-9-H-嘌呤-6-胺(170mg，0.56mmol)在n-BuOH/DMSO(5ml，4∶1)中的溶液中加入DIEA(1ml，10当量，5.6mmol)，然后加入(2R，3S)-3-氨基-戊-2-醇(0.34g，6mmol)。在烧瓶上连接冷凝器，且反应混合物置于在140℃预热的油浴中，且在此温度搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下蒸发溶剂。将残余物分配于EtOAc(50ml)和水(50ml)之间，水相用另一些EtOAc(2x25ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过梯度快速硅胶柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→95∶5)洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(28mg，13％)。 
δH(CDCl3，500MHz)1(3H，t，J 7.5，CHCH2CH 3 )，1.1(3H，d，J 5，CHCH 3 OH)，1.44(6H，d，J 7.5，CH[CH 3 ]2)，1.6-1.4(2H，m，CHCH2CH3)，1.75(1H，s，br，NH)，2.3(3H，s，ArCH3)，3.92(1H，s，br，CHMe2)，4.56-4.52(1H，m，CHCH3OH)，4.7(2H，s，br，NHCH2Ar)，6.1(1H，s，br，NH)，7.06(1H，dd，J 2.5，5，ArH)，7.41(1H，dd，J 2.5，5，ArH)，7.47(1H，s，ArH)，8.37(1H，d，J 5，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)160.21(C)，154.68(C)，153.65(C)，146.07(CH)，137.53(CH)，134.53(CH)，130.59(C)，122.31(C)，122.13(CH)，115.14(C)，71.73(CH)，59.93(CH)，46.43(CH)，43.11(CH2)，25.33(CH2)，22.63(CH3)，17.61(CH3)，17.25(CH3)，11.67(CH3)；m/z 384.3(M+H)。 
实施例14
(R)-1-(9-异丙基-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)丙-2-醇[14] 
Figure G2008800189406D00601
在室温于氩气氛下，向搅拌的2-氟-9-异丙基-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]嘌呤(300mg，1.05mmol)在n-BuOH/DMSO(5ml，4∶1)中的溶液中加入DIEA(2ml，10当量，10.5mmol)，然后加入(R)-1-氨基丙-2-醇(395mg，5.25mmol)。在烧瓶上连接冷凝器，且反应混合物置于在140℃预热的油浴中，且在此温度搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，且在真空下蒸发溶剂。将残余物分配于乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间，水相用另一些乙酸乙酯(2×25mL)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过梯度快速硅胶柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→95∶5)纯化，得到纯产物，为无色油状物(38mg，10.6％)。 
δH(250MHz，CDCl3)1.15(3H，d，J 7.5，CHCH 3 OH)，1.45(6H，d，J 7.5，CH[CH 3 ]2)，3.3-3.2(1H，m，NHCHHCHMeOH))，3.45-3.36(1H，m， NHCHHCHMeOH)，3.96-3.9(1H，m，CHMe2)，4.58-4.47(1H，m，CHMeOH)，4.69(2H，d，J 5，NHCH 2 Ar)，5.23(1H，t，J 5，NHCH2CHMeOH)，6.32(1H，s，br，NHCH2Ar)，7.16-7.11(1H，m，ArH)，7.4(1H，s，ArH)，7.6(1H，d，J 7.5，ArH)，8.4(1H.d，J 2.5，ArH)，8.55(1H，s，ArH)；δC(250MHz，CDCl3)160.07(C)，154.95(C)，154.7(C)，151.1(C)，149.27(CH)，148.54(CH)，135.3(CH)，134.73(CH)，123.39(CH)，114.61(C)，68.83(CH)，50.09(CH2)，46.49(CH)，41.95(CH2)，22.49(2xCH3)，20.85(CH3)；m/z 342.2(M+H)。 
实施例15
1，1，1-三氟-3-(9-异丙基-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)丙-2-醇[15] 
Figure G2008800189406D00611
在室温于氩气氛下，向搅拌的(2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)-吡啶-3-基甲基-胺(300mg，1.05mmol)在n-BuOH/DMSO(5ml，4∶1)中的溶液中加入DIEA(1.4ml，10当量，8mmol)，然后加入3-氨基-1，1，1-三氟丙-2-醇(1g，7.8mmol)[从氨与2-(三氟甲基)环氧乙烷的反应制备]。在烧瓶上连接冷凝器，且反应混合物置于在140℃预热的油浴中，且在此温度搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下蒸发溶剂。将残余物分配于EtOAc(50ml)和水(50ml)之间，水相用另一些EtOAc(2x25ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。残余物通过梯度快速硅胶柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→95∶5)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(62mg，15％)。 
δH(CDCl3，500MHz)1.53(6H，d，J 7.5，CH[CH 3 ]2)，3.64-3.6(1H，m，NHCHHCOH[CF3][CH3)，3.76-3.73(1H，m，NHCHHCOH[CF3][CH3)，4.18- 4.16(1H，m，CHMe2)，4.62-4.56(1H，m，CHOHCF3)，4.72(3H，s，br，NHCH 2 Ar和NHCH2Ar)，7.22-7.2(1H，m，ArH)，7.52(1H，s，ArH)，7.66(1H，d，J 10，ArH)，8.47(1H，d，J 5，ArH)，8.58(1H，s，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)159.77(C)，154.68(C)，149.04(CH)，148.45(CH)，135.44(CH)，135.03(CH)，134.44(C)，125.91(C)，123.49(CH)，114.78(C)，71.57(CH)，46.76(CH)，42.94(CH2)，32.2(CH2)，22.47(2xCH3)；19FNMRδ-78.48；m/z 396.2(M+H)。 
实施例16
1，1，1-三氟-3-硝基戊-2-醇 
Figure G2008800189406D00621
将1-硝基丙烷(3.25g，36.6mmol)、三氟乙醛缩一乙醇(trifluoroacetaldehyde ethyl hemiacetal)(5.85g，36.6mmol，90％纯)和K2CO3粉末(0.34g，2.5mmol)混合，并于60℃搅拌3小时，然后于室温搅拌3天。加入盐水(10ml)和1N的HCl水溶液(10ml)，并分离下层有机层。水层用乙醚(2x30ml)萃取，且合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用CH2Cl2∶己烷(50∶50)，CH2Cl2∶己烷(75∶25)，CH2Cl2(100％)和MeOH∶CH2Cl2(5∶95)梯度洗脱，得到产物，为蜡状白色固体(4.4g，64％)。 
δH(CDCl3，500MHz)1.04-1.00(3H，m，CHCH2CH 3 )，2.16-1.99(2H，m，CHCH 2 CH3)，4.37(1H，s，b，OH)，4.71-4.59(2H，m，2xCH)；δC(CDCl3，500MHz)dq(126.79，126.70；124.55，124.46；122.30，122.21；120.06，119.96，CF3)，二个峰(88.34，87.60CH NO2)，八个峰(71.13，70.87，70.81，70.62，70.56，70.36，70.30，70.05CHOH)，二个峰(23.57和21.98CH2)，二个峰(9.77和9.66CH3)，71.5(CH)，54.03(CH)，25.5(CH2)，11.05(CH3)；19F NMRδ-76.2和-77.5。 
3-氨基-1，1，1-三氟戊-2-醇 
将1，1，1-三氟-3-硝基戊-2-醇(3g，16mmol)溶于甲醇(40ml)中。加入阮内镍催化剂，且反应在氢气氛下剧烈搅拌24小时。过滤催化剂，且滤液在真空中浓缩得到相对纯的胺(2.35g，94％)。 
δH(CDCl3，500MHz)1.05(3H，t，J 5，CHCH2CH 3 )，1.55-1.45(1H，m，CHCHHCH3)，1.8-1.7(1H，m，CHCHHCH3)，2.95-2.9(1H，m，CHEt)，3.95-3.85(1H，m，CHOHCF3)；δC(CDCl3，500MHz)124.5(C)，71.5(CH)，54.03(CH)，25.5(CH2)，11.05(CH3)。 
1，1，1-三氟-3-(9-异丙基-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇[16] 
Figure G2008800189406D00632
在室温于氩气氛下，向搅拌的(2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)-吡啶-3-基甲基-胺(300mg，1.05mmol)在n-BuOH/DMSO(5mL，4∶1)中的溶液中加入DIEA(1.4ml，10当量，8mmol)，然后加入3-氨基-1，1，1-三氟戊-2-醇(1g，6.4mmol)。在烧瓶上连接冷凝器，且反应混合物置于在140℃预热的油浴中，且在此温度搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下蒸发溶剂。将残余物分配于EtOAc(50ml)和水(50ml)之间，水相用另一些EtOAc(2x25ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸 发。残余物通过梯度快速硅胶柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→95∶5)洗脱，得到标题化合物，为无色膜状物(42mg，9.4％)。 
δH(CDCl3，500MHz)1.04(3H，t，J 7.5，CHCH2CH 3 )，1.56(6H，d，J 7.5，CH[CH 3 ]2)，1.8-1.73(2H，m，CHCH 2 CH3)，4.13-4.07(1H，m，CHMe2)，4.22-4.2(1H，m，CHEt)，4.57-4.55(1H，m，CHOHCF3)，4.71(2H，s，b，NHCH 2 Ar)，5.08(1H，s，b，NH)，7.2(1H，dd，J 5，10ArH)，7.51(1H，s，ArH)，7.64(1H，d，J10，ArH)，8.46(1H，d，J 5，ArH)，8.55(1H，s，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)159.28(C)，154.72(C)，149.07(CH)，148.47(CH)，135.44(CH)，134.83(C)，134.48(CH)，124.12(C)，123.44(CH)，114.62(C)，73.1(CH)，55.88(CH)，46.70(CH)，41.78(CH2)，23.68(CH2)，22.36(2x CH3)，11.55(CH3)；19FNMRδ-74.83；m/z424.2(M+H)。 
实施例17
1，1，1-三氟-3-(9-异丙基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)-9H-2-基氨基)戊-2-醇[17] 
Figure G2008800189406D00641
在室温于氩气氛下，向搅拌的2-氟-9-异丙基-N-(6-(三氟甲基吡啶-3-基甲基)-9-H-嘌呤-6-胺(200mg，0.56mmol)在n-BuOH/DMSO(5ml，4∶1)中的溶液中加入DIEA(1.4ml，10当量，8mmol)，然后加入3-氨基-1，1，1-三氟戊-2-醇(0.377g，2.4mmol)。在烧瓶上连接冷凝器，且反应混合物置于在140℃预热的油浴中，且在此温度搅拌72小时。此后，反应仅完成了30％。再经4天加入另一些氨基醇使完全转化。使反应混合物冷却至室温，且在真空下蒸发溶剂。将残余物分配于EtOAc(50ml)和水(50ml)之间，水相用另一些EtOAc(2x25ml)萃取，且合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)， 并在真空下蒸发。残余物通过梯度快速硅胶柱层析法纯化，用CHCl3∶MeOH(100∶0→95∶5)洗脱，得到标题化合物，为棕色粉末(30mg，11％)。 
δH(CDCl3，500MHz)0.95(3H，t，J 7.5，CHCH2CH 3 )，1.56(6H，d，J 7.5，CH[CH 3 ]2)，1.721-1.61(2H，m，CHCH 2 CH3)，3.22-3.05(1H，m CHEt)，3.88(1H，m，CHMe2)，4.75-4.57(1H，m，CHCF3OH)，4.92-4.76(2H，m，NHCH 2 Ar)，5.3(1H，s，br，NH)，6.83(1H，s，br，NH)，7.55(1H，d，J 10，ArH)，7.61-7.53(2H，m，ArH)，8.85(1H，s，ArH)；δC(CDCl3，250MHz)157.67(C)，156.65(C)，156.9(C)，146.62(CH)，139.55(CH)，128.22(C)，126.84(C)，125.97(CH)，123.14(CH)，120.32(C)，71.12(CH)，61.56(CH2)，56.43(CH)，25.74(CH2)，22.42(2xCH3)，11.56(CH3)；19F NMRδ-67.87，-74.30ESMS 492(M+1)。 
实施例18
1，1，1，3，3，3-六氟-2-((9-异丙基-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)甲基)丙-2-醇[18] 
Figure G2008800189406D00651
在室温于氩气氛下，向搅拌的2-氟-9-异丙基-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]嘌呤(50mg，0.175mmol)在n-BuOH/DMSO(2.5ml，4∶1)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(135mg，1.05mmol)，然后加入2-(氨基甲基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇(从30％氢氧化铵与2，2-双[三氟甲基]环氧乙烷的反应制备)。反应混合物置于在140℃预热的油浴中，且在此温度搅拌3天。反应通过LCMS跟踪，且表明仅进行了30％。加入新制的2-(氨基甲基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇并继续反应。再连续3天加入使得反应完全转化。移除溶剂后，残余物通过硅胶快速柱层析法纯化，得到标题化合物，为淡棕色粉末(19mg，23％)。 
δH(CDCl3，500MHz)1.57(6H，d，J 7.5，CH[CH 3 ]2)，3.48-3.44(1H，m，NHCHHCOH[CF3]2，3.86-3.81(1H，m，NHCHHCOH[CF3]2，4.62-4.555(1H，m，CHMe2)，4.78-4.74(2H，m，NHCH 2 ArH)，5.35(1H，s，br，OH)，6.36(1H，s，br，NH)，7.27-7.22(2H，m，ArH)，7.7-7.67(1H，m，ArH)，8.5(1H，d，J 5，ArH)，8.66(1H，s，ArH)；δC(CDCl3，500MHz)159.99(C)，154.63(C)，149.53(C)，149.05(C)，148.6(CH)，137.79(C)，135.41(C)，135.38(CH)，135(CH)，123.44(CH)，75.03(C)，47.62(CH2)，46.84(CH)，42.05(CH2)，22.1(2xCH3)；m/z464.2(M+H)。 
激酶测试
总共21个化合物在体外重组激酶测试中并在肿瘤细胞上进行评估，并与seliciclib比较。发现大多数这些cdk抑制剂比seliciclib更有效。 
为了评估化合物的体外激酶功效，针对CDK2和CDK9筛选化合物。激酶测试在96-孔板中使用重组CDK/细胞周期蛋白(Cyclacel.Ltd，Dundee，UK生产)进行。CDK2和CDK9测试在总体积为25μl的测试缓冲液(25mM b-甘油磷酸，20mM MOPS，5mM EGTA，1mM DTT和1mM NaVO3，pH 7.4)中进行，向其中加入2-4μg的带有适宜底物的活性酶(对于CDK2/细胞周期蛋白E和CDK2/细胞周期蛋白A，纯化的组蛋白H1；对于CDK9/细胞周期蛋白T1，生物素基-Ahx-(YSPTSPS)4)。该反应通过加入Mg/ATP混合物(15mM MgCl2+100μM ATP，每孔具有30-50kBq的[-32P]-ATP)引发，且根据需要在30℃培养混合物15分钟(CDK2/细胞周期蛋白E)、30分钟(CDK2/细胞周期蛋白A)或45分钟(CDK9/细胞周期蛋白T1)。CDK2反应通过添加25μl的75mM磷酸，接着通过P81滤板(Whatman Polyfiltronics，Kent，UK)过滤而停止。对于CDK9，该反应通过如下停止：向每孔中添加25μl的75mM磷酸，然后添加5μl的10mg/ml亲和素，并再培养2分钟，然后按照CDK2测试过滤。用75mM正磷酸洗涤3次后，将板干燥，加入闪烁体，且在闪烁计数器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)中检测掺入的放射性强度。将用于激酶测试的化合物在DMSO中制成10mM的储备液，并在测试缓冲液中稀释至10％DMSO。使用曲线拟合软件(XLfit 4.00版，IDBusiness Solutions Ltd，Guildford，Surrey，UK)分析数据以确定IC50(抑制50％激酶活性的化合物的浓度)。表2和4中所示的为一式两份数据点的平均值。 结果表明与母体化合物seliciclib相比，许多化合物是更有效的CDK2和CDK9的抑制剂。 
使用阿尔玛蓝(Alamar Blue)细胞毒性测试确定在H460NSCLC肿瘤细胞系中的IC 50
为了确定化合物的细胞功效，测定每个化合物对H460非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系的细胞毒性。标准细胞毒性方法如下进行：将H460细胞以倍增时间合适的方式在96-孔板中于含10％FCS的RPMI培养基中接种(每孔3000细胞)，并在37℃，5％CO2条件下培养过夜。移除培养基，并加入100μl含浓度递增的适宜化合物的新鲜培养基，并在37℃，5％CO2条件下培养细胞72小时。在培养基中配制10％阿尔玛蓝的储备液(Roche，Lewes，UnitedKingdom)，并将100μl该储备液加至细胞中，培养2小时。在Wallac Victor2 1420多标记计数器上，于544-595nm检测吸光度。表3显示的为3个独立实验的平均值。 
2个化合物的IC50值小于1μM(化合物[1]和化合物[11])。 
本发明化合物与seliciclib作用方式的比较
以前已经表明seliciclib通过其对于转录的作用诱导细胞凋亡。因此，seliciclib抑制CDK7和CDK9，所述CDK7和CDK9负责RNA聚合酶II的磷酸化(其是转录起始和延伸所需要的)。由于转录被抑制，许多具有较短半衰期的蛋白(如Mcl-1)水平下降，由此引发细胞凋亡。 
为了确证这些化合物也如seliciclib一样引起Mcl-1的下调，将H460细胞以5x105细胞接种在含10％FCS的10ml RPMI培养基的10cm2板中，并在37℃，5％CO2条件下培养过夜。然后向细胞加入1ml的11x浓度的化合物，培养5或24小时。移除培养基，且粘附细胞用5ml的PBS洗涤。细胞在板中通过加入100μl裂解缓冲液(50mM HEPES pH 7，20mM NaCl，1mMDTT，蛋白酶抑制剂混合物(cocktail)(1∶1000)，和磷酸酶抑制剂(10mM焦磷酸钠，10mM氟化钠和1mM正钒酸钠)而裂解。将裂解产物迅速冷冻在液氮中，并在-70℃储存。将冷冻的裂解产物解冻，并在冰上以2x10秒超声。每个裂解产物的蛋白浓度根据厂商说明书使用BCA蛋白检测试剂盒(Pierce)测定。将裂解产物(30μg)与含10％β-巯基乙醇的1x凝胶加样缓冲液混合， 并在4-12％Bis-Tris聚丙烯酰胺凝胶中使用变性电泳条件(Invitrogen，Glasgow，United Kingdom)分离。使用湿电泳转移将将蛋白质转移到硝基纤维素膜(Schleicher & Schuell，Dassel，Germany)上。该膜用Ponceau S染色以确证等量负载(equal loading)，然后在5％脱脂牛奶在含0.05％ Tween 20的PBS(PBSTM)中封闭(block)2小时。该膜在4℃用在PBSTM中以1∶1000稀释的一抗(抗Mcl-1的兔多克隆抗体，Santa Cruz)培养过夜。该膜在PBS和0.05％Tween20(PBST)中洗涤2x5分钟，然后洗涤2x10分钟，并在含辣根过氧化物酶-结合的二抗的PBSTM中培养1小时。如前所述洗涤膜，并用增强的化学发光溶液(Amersham)培养，并暴露于X-射线膜(Amersham)。 
如所预期的那样，因为在该实验中所用的最高浓度接近该化合物的IC50值，seliciclib仅表现出非常有限(modest)的变化。化合物[1]在降低Mcl-1水平的能力上表现优于seliciclib，其在1.5μM浓度下24小时观察到显著的作用。这与其功效增加相符。 
在第二个实验中，研究了其它化合物对于Mcl-1水平的作用。在该实验中，H460细胞用0.5、1.5、4.5和13.5μM处理5小时，在该时间点收获细胞用于蛋白质印迹分析。结果示于图2。 
结果表明，对下调Mcl-1水平而言，化合物[1]在该组中是最有效的化合物，并且其功效优于seliciclib。无论如何，在等于它们IC50值的大约2-3倍的浓度下，所有这些化合物均导致Mcl-1的降低。 
细胞色素P450抑制(5种同工型IC 50 检测)
目的
通过分析CYP特定底物的代谢，验证化合物[1]是否抑制5种CYP同工型的活性。使用下述现有技术化合物[A1][A2]和[A3]进行比较研究： 
Figure G2008800189406D00681
实验方法
根据WO 2004/016612(Cyclacel Limited)所述的方法合成化合物[A1][A2]和[A3]。 
CYP1A抑制
于37℃，在探测底物乙氧基9-羟基异吩噻唑(ethoxyresorufin)(0.5μM)存在下，将6个浓度(0.05、0.25、0.5、2.5、5、25μM在DMSO中；最终DMSO浓度＝0.35％)的测试化合物用人肝微粒体(0.25mg/mL)和NADPH(1mM)培养5分钟。选择的CYP1A抑制剂(α-萘黄酮)作为阳性对照与测试化合物一起筛选。 
CγP2C9抑制
于37℃，在探测底物甲苯磺丁脲(120μM)存在下，将6个浓度的测试化合物(0.05、0.25、0.5、2.5、5、25μM在DMSO中；最终DMSO浓度＝0.25％)用人肝微粒体(1mg/mL)和NADPH(1mM)培养60分钟。选择的CYP2C9抑制剂(磺胺苯吡唑)作为阳性对照与测试化合物一起筛选。 
CYP2C19抑制
于37℃，在探测底物美芬妥英(25μM)存在下，将6个浓度的测试化合物(0.05、0.25、0.5、2.5、5、25μM在DMSO中；最终DMSO浓度＝0.25％)用人肝微粒体(0.5mg/mL)和NADPH(1mM)培养60分钟。选择的CYP2C19抑制剂(反苯环丙胺)作为阳性对照与测试化合物一起筛选。 
CYP2D6抑制
于37℃，在探测底物右美沙芬(5μM)存在下，将6个浓度的测试化合物(0.05、0.25、0.5、2.5、5、25μM在DMSO中；最终DMSO浓度＝0.25％)用人肝微粒体(0.5mg/mL)和NADPH(1mM)培养30分钟。选择的CYP2D6抑制剂(奎尼丁)作为阳性对照与测试化合物一起筛选。 
CYP3A4抑制
于37℃，在探测底物咪达唑仑(2.5μM)存在下，将6个浓度的测试化合 物(0.05、0.25、0.5、2.5、5、25μM在DMSO中；最终DMSO浓度0.26％)用人肝微粒体(0.25mg/mL)和NADPH(1mM)培养5分钟。选择的CYP3A4抑制剂(酮康唑)作为阳性对照与测试化合物一起筛选。 
对于CYP1A培养，反应通过加入甲醇终止，且代谢产物(9-羟基异吩噻唑，resorufin))的形成通过荧光监测(激发波长＝535nm，发射波长＝595nm)。对于CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4培养，反应通过加入含内标的甲醇终止。然后将样品离心，并合并上清液，以用于通过LC-MS/MS使用一般LC-MS/MS条件同时分析4-羟基甲苯磺丁脲、4-羟基美芬妥英、右啡烷和1-羟基咪达唑仑以及内标。分析前，将甲酸的去离子水溶液(终浓度＝0.1％)加入到最终样品中。与溶媒对照相比，代谢产物形成的降低用于计算IC50值(产生50％抑制的测试化合物浓度)。 
结果
每种化合物对于5种CYP同工型的IC50(μM)示于表5。 
数据表明3种化合物是CYP3A4显著的抑制剂，而化合物[1]不是。因为化合物[1]IC50值明显高于其细胞IC50(见表7)，这表明其在细胞毒浓度对于CYP3A4活性没有作用。这是重要的，因为CYP3A4参与许多药物的代谢。如果CYP3A4被一种药物抑制，那么由于CYP3A4底物代谢降低，由此导致这些试剂水平明显升高，最终其导致不希望的毒性。 
细胞色素P450底物鉴定
目的
为了鉴定哪些主要细胞色素P450同工型参与4种测试化合物的代谢。 
实验方法
与人NADPH细胞色素P450还原酶共同表达的cDNA表达的人CYP450酶制剂(BactosomesTM)由Cypex Ltd.提供。BactosomesTM(最终P450浓度CYP1A2 100pmol/mL，CYP2C8 50pmol/mL，CYP2C9 25pmol/mL，CYP2C19100pmol/mL，CYP2D6 50pmol/mL和CYP3A4 25pmol/mL)，0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)和测试化合物(最终底物浓度＝5μM；最终DMSO浓度＝0.25％) 在37℃预培养，然后加入NADPH(终浓度＝1mM)以引发反应。培养也可使用对照bactosomes(不存在P450酶)以揭示出任何非酶降解。最终培养体积为25μL。将已知被各CYP450同工型特异性代谢的化合物用作对照化合物。 
每个化合物与每种CYP同工型单独培养0、5、15、30和45分钟。反应通过在适宜的时间点加入50μL含内标的甲醇而终止。培养板于4℃以2500rpm离心20分钟以使蛋白沉淀。蛋白沉淀后，将样品上清液合并到适合最多4种化合物的盒子里，并使用一般LC-MS/MS条件分析。 
数据分析
绘制ln峰面积比例(其已经使用对照bactosomes校正了在培养过程中的任何损失)对时间的曲线，并确定曲线的斜率。 
消除速率常数(k)＝(-斜率) 
Figure G2008800189406D00711
结果
在6种CYP之一存在下，每个化合物的半衰期(分钟)示于表6。 
数据表明在BactosomesTM体系中，化合物[1]不是所测试的6种CYP同工型的底物。这与其它3种化合物有很大不同，因为其它3种化合物都是CYP3A4的底物，且其中两种还是CYP1A2的底物。该不同与表4讨论的CYP抑制中的不同完全符合。导致CYP抑制的通常机理为该化合物是否也是CYP的底物。从此可看出，化合物[1]既不是CYP3A4的底物也不是CYP3A4的抑制剂，而其它3个化合物则是。 
激酶测试
为了评估化合物的体外激酶功效，针对CDK2和CDK9筛选这些化合物。激酶测试在96-孔板中使用重组CDK/细胞周期蛋白(Cyclacel.Ltd，Dundee，UK生产)进行。CDK2和CDK9测试在总体积为25μl的测试缓冲液(25mMb-甘油磷酸，20mM MOPS，5mM EGTA，1mM DTT和1mM NaVO3，pH 7.4)中进行，向其中加入2-4μg的带有适宜底物的活性酶(纯化的组蛋白H1(对 于CDK2/细胞周期蛋白E和CDK2/细胞周期蛋白A)，生物素基化-Ahx-(YSPTSPS)4(对于CDK9/细胞周期蛋白T1))。反应通过添加Mg/ATP混合物(15mM MgCl2+100μM ATP，每孔30-50kBq的[-32P]-ATP)引发，且混合物于30℃根据需要培养15分钟(CDK2/细胞周期蛋白E)、30分钟(CDK2/细胞周期蛋白A)或45分钟(CDK9/细胞周期蛋白T1)。CDK2反应通过添加25μl的75mM磷酸，然后通过P81滤板(Whatman Polyfiltronics，Kent，UK)过滤而终止。对于CDK9，反应通过如下终止：向每孔中添加25μl的75mM磷酸，然后添加5μl的10mg/ml亲和素，并再培养2分钟，然后按照CDK2测试过滤。用75mM正磷酸洗涤3次后，干燥板，加入闪烁体，并在闪烁计数器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)中检测掺入的放射性强度。将用于激酶测试的化合物在DMSO中配制成10mM的储备液，并在测试缓冲液中稀释至10％DMSO。使用曲线拟合软件(XLfit 4.00版本，ID Business Solutions Ltd，Guildford，Surrey，UK)分析数据以确定IC50(抑制50％激酶活性的化合物的浓度)。表6和8显示的为一式两份数据点的平均值。 
结果
表7中的结果表明现有技术化合物[A3]和化合物[1]是最有效的激酶抑制剂。 
使用阿尔玛蓝细胞毒性测试在肿瘤细胞系中测定IC 50
为了确定化合物的细胞功效，每个化合物对于一系列细胞系的细胞毒性进行测试。标准细胞毒方法如下进行：将细胞以倍增时间合适的方式在96-孔板中于含10％FCS的RPMI或DMEM培养基中接种(每孔2-5000细胞)，并在37℃，5％CO2条件下培养过夜。移除培养基，并加入100μl含浓度递增的适宜化合物的新鲜培养基，并在37℃，5％CO2条件下培养细胞72小时。在培养基中配制10％阿尔玛蓝的储备液(Roche，Lewes，United Kingdom)，并向细胞中加入100μl该储备液，培养2小时。在Wallac Victor 2 1420多标记计数器上，于544-595nm检测吸光度。 
结果
对于21细胞系的细胞毒分析结果示于表8中。化合物[1]比现有技术化 合物[A1]、[A2]或[A3]明显更有效。 
本发明的多种改变和修改对于本领域技术人员是明显的，而不背离本发明的范围和精神。虽然本发明已经结合具体优选的实施方案进行描述，但应该理解所要求的本发明不应限定在这些具体实施方案中。事实上，对于相关领域技术人员明显的进行本发明所述方式的多种改变包括在本发明中。 
表1：所选的本发明化合物 
Figure DEST_PATH_G68535510150138000D000031
Figure G2008800189406D00751
Figure G2008800189406D00761
Figure G2008800189406D00771
表2：对于第二代化合物和seliciclib体外激酶测试筛选的总结。IC50值以μM表示。以2批分析化合物，且在两种情况下均使用seliciclib作为测试中的对照，以seliciclib 1和2给出，得到相似结果。 
Figure DEST_PATH_G68535510150138000D000041
表3：在H460细胞中测定化合物的细胞IC50值的总结表。最后一栏表示与seliciclib相比这些化合物中的许多表现出更有效的功效的程度。 
  化合物  平均IC50(μM)   SD   效力增加的倍数
  [1]   0.5   0.0   24.0
  [2]   35   5.5   0.3
  [3]   1.5   0.1   8.0
  [4]   1.5   0.1   8.0
  [5]   34.4   3.2   0.3
  [6]   1.7   0.2   7.1
  [7]   2.4   0.7   5.0
  [8]   2.9   0.6   4.1
  [9]   2.3   0.3   5.2
  [10]   2.4   0.1   5.0
  [11]   0.9   0.2   13.3
  [12]   7.2   0.1   1.7
  [13]   19.4   5.3   0.6
  [14]   16.7   2.3   0.7
  [15]   20.3   5.2   0.6
  [16]   4.1   0.6   2.9
  Seliciclib   12.0   2.2   NA
[0528] 表4：对化合物[17]的[18](μM)体外激酶测试筛选的总结 
表5：现有技术化合物[A1]、[A2]和[A3]，以及本发明的化合物[1]对于5种CYP同工型的IC50(μM) 
表6：现有技术化合物[A1]、[A2]和[A3]，以及本发明的化合物[1]在6种CYP之一存在下时的半衰期(分钟) 
表7：现有技术化合物[A1]、[A2]和[A3]以及本发明化合物[1]的激酶抑制活性(IC50，μM) 
Figure DEST_PATH_G68535510150138000D000062
表8：现有技术化合物[A1]、[A2]、[A3]以及本发明的化合物[1]对多种细胞系的细胞毒分析结果 
Figure G2008800189406D00821

Claims (45)

1.式(I)化合物，或其可药用盐，
Figure FSB00001090508000011
其中：
R1和R2各自独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3和R4各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
R5为C1-6烷基或C3-12环烷基或C3-12环烷基-C1-6烷基，它们各自任选被一个或多个OH基团取代；
R6为
Figure FSB00001090508000012
其中X、Y和Z中之一为N，且其余的为CR9；
R7、R8和R9独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中R7、R8和R9中至少一个不是H。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2中之一为H，且另一个为C1-6烷基。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1和R2之一为H，且另一个为甲基、乙基或异丙基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为乙基且R2为H。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R3和R4各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，且其中R3和R4中至少一个不是H。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3和R4之一为H，且另一个为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3为H，且R4为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3为H，且R4为甲基。
9.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中Y为N。
10.权利要求9的化合物，其中X为CH，Z为C-Me，且R7为H，且R8为Me。
11.权利要求9的化合物，其中X为CH，Z为C-Me，且R7和R8均为H。
12.权利要求9的化合物，其中X为CH，Z为C-CF3，且R7和R8均为H。
13.权利要求1-8中任一项的化合物，其中X为N。
14.权利要求13的化合物，其中Y为C-Me，Z为CH，且R7和R8均为H。
15.权利要求13的化合物，其中Y和Z为CH，R7为H，且R8为Me。
16.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z为N。
17.权利要求16的化合物，其中X为CH，Y为C-Me，R7为Me，且R8为H。
18.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R5为异丙基。
19.根据上述权利要求中任一项的化合物，其选自：
Figure FSB00001090508000021
20.化合物，其选自：
Figure FSB00001090508000031
21.化合物，其选自：
22.化合物，其为(2R，3S-3-(6-((4，6-二甲基吡啶-3-基甲基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇，或其可药用盐或酯。
23.药物组合物，其包含权利要求1-22中任一项的化合物，混合有可药用稀释剂、赋形剂或载体，或它们的混合物。
24.权利要求1-22中任一项的化合物在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途。
25.权利要求24的用途，其中所述增生性疾病为癌症或白血病。
26.权利要求24的用途，其中所述增生性疾病为肾小球肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣或慢性阻塞性肺病。
27.权利要求1-22中任一项的化合物在制备用于治疗病毒性疾病的药物中的用途。
28.权利要求27的用途，其中所述病毒性疾病选自人巨细胞病毒(HCMV)、1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)和水痘-带状疱疹病毒(VZV)。
29.权利要求1-22中任一项的化合物在制备用于治疗CNS疾病的药物中的用途。
30.权利要求29的用途，其中所述CNS疾病为阿尔茨海默氏病或双相性精神障碍。
31.权利要求1-22中任一项的化合物在制备用于治疗脱发的药物中的用途。
32.权利要求1-22中任一项的化合物在制备用于治疗中风的药物中的用途。
33.权利要求24-26中任一项的用途，其中所述化合物以足以抑制至少一种PLK酶的量给药。
34.权利要求33的用途，其中所述PLK酶为PLK1。
35.权利要求24-26中任一项的用途，其中所述化合物以足以抑制至少一种CDK酶的量给药。
36.权利要求35的用途，其中所述CDK酶为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8和/或CDK9。
37.权利要求24-32中任一项的用途，其中所述化合物以足以抑制aurora激酶的量给药。
38.权利要求1-22中任一项的化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
39.权利要求38的用途，其中所述糖尿病为II型糖尿病。
40.权利要求38或39中任一项的用途，其中所述化合物以足以抑制GSK的量给药。
41.权利要求40的用途，其中所述化合物以足以抑制GSK3β的量给药。
42.权利要求1-22中任一项的化合物在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
43.权利要求42的用途，其用于治疗神经元凋亡。
44.权利要求1-22中任一项的化合物在鉴定能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK和PLK酶中的一种或多种的其它候选化合物的测定中的用途。
45.权利要求44的用途，其中所述测定为竞争性结合测定。
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