CN101668550B - 预混合的生物学水凝性粘固粉糊剂组合物及其应用 - Google Patents

预混合的生物学水凝性粘固粉糊剂组合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101668550B
CN101668550B CN200880011743.1A CN200880011743A CN101668550B CN 101668550 B CN101668550 B CN 101668550B CN 200880011743 A CN200880011743 A CN 200880011743A CN 101668550 B CN101668550 B CN 101668550B
Authority
CN
China
Prior art keywords
paste
cement
cement paste
premixed
pbp
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN200880011743.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101668550A (zh
Inventor
杨全祖
吕东辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Innovative Bioceramix Inc
Original Assignee
Innovative Bioceramix Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39875027&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101668550(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Innovative Bioceramix Inc filed Critical Innovative Bioceramix Inc
Publication of CN101668550A publication Critical patent/CN101668550A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101668550B publication Critical patent/CN101668550B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/0047—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L24/0073—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with a macromolecular matrix
    • A61L24/0089—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with a macromolecular matrix containing inorganic fillers not covered by groups A61L24/0078 or A61L24/0084
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/60—Preparations for dentistry comprising organic or organo-metallic additives
    • A61K6/69—Medicaments
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/80—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth
    • A61K6/849—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth comprising inorganic cements
    • A61K6/853—Silicates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0042—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/446—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with other specific inorganic fillers other than those covered by A61L27/443 or A61L27/46
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B28/00—Compositions of mortars, concrete or artificial stone, containing inorganic binders or the reaction product of an inorganic and an organic binder, e.g. polycarboxylate cements
    • C04B28/18—Compositions of mortars, concrete or artificial stone, containing inorganic binders or the reaction product of an inorganic and an organic binder, e.g. polycarboxylate cements containing mixtures of the silica-lime type
    • C04B28/186—Compositions of mortars, concrete or artificial stone, containing inorganic binders or the reaction product of an inorganic and an organic binder, e.g. polycarboxylate cements containing mixtures of the silica-lime type containing formed Ca-silicates before the final hardening step
    • C04B28/188—Compositions of mortars, concrete or artificial stone, containing inorganic binders or the reaction product of an inorganic and an organic binder, e.g. polycarboxylate cements containing mixtures of the silica-lime type containing formed Ca-silicates before the final hardening step the Ca-silicates being present in the starting mixture
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A61L2300/406—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/44—Radioisotopes, radionuclides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow

Abstract

用于医学用途或牙科用途的预混合的粘固粉糊剂。在密封条件下储存时，预混合粘固粉糊剂保持流体，但放置在生理环境时水合和硬化凝固。该粘固粉糊剂包括至少一种硅酸钙化合物，和至少一种基本无水的液体载体，其与所述至少一种硅酸钙化合物混合；基本无水的液体载体避免混合物在储存期间发生水合，但放置于生理环境时经过与水性生理溶液交换而使所述粘固粉糊剂水合并硬化。例如，糊剂可以通过注射放置入生理环境。所述至少一种硅酸钙化合物可以是例如：硅酸钙、硅酸二钙、硅酸三钙，或它们的混合物。基本无水的液体载体可以是例如：乙二醇、聚乙二醇、液态甘油、甘油、乙醇、植物油、动物油、硅油、羟丙甲基纤维素，或它们的混合物。基本无水的液体载体优选含有低于糊剂重量约20％的水。该糊剂可以包含增强性能的第二相，例如用于提高机械性能的特定纤维、用于提供骨生长的空间的生物可降解或可溶的材料，生物活性物质如抗生素，其从凝固的粘固粉向生理环境中释放，以及增强粘固粉的X射线成像的阻射材料。

Description

预混合的生物学水凝性粘固粉糊剂组合物及其应用
相关申请
本申请要求于2007年4月20日提交的美国临时专利申请号60/925,183的优先权。
发明领域
本发明涉及用于生物医学用途的水凝性粘固粉，更具体而言，涉及用于牙科和矫形外科用途的生物学水凝性粘固粉的预混合的糊剂组合物。
发明背景
众所周知，硅酸钙(硅酸一钙CS、硅酸二钙C2S和硅酸三钙C3S)与水混合时可以水合，并通过沉淀胶状的硅酸钙水合物(Ca-Si-H2O胶)(C-S-H)而凝固和硬化，与普通的波特兰水泥(OPC)相似。
公开的文献中指出羟基磷灰石核可以在水合的硅酸钙颗粒上形成并生长，因此水合的硅酸钙是硬组织修复的潜在的候选生物材料(Gou等人，“Synthesis and in vitro bioactivity of dicalcium silicate powders”Journal ofthe European Ceramic Society 24(2004)93-99)。同样，Ni等人也研究了“成骨细胞样细胞对硅酸钙和磷酸三钙粘固粉的反应的体外比较”(J BiomedMater Res Part B：Appl Biomater 80B：174-183，2007)。结果表明硅酸钙粘固粉是生物可相容的和生物活性的，因此适合用作新的骨修复生物材料。
近来，某些基于波特兰水泥的材料(称为无机三氧化物聚合体(mineraltrioxide aggregate)，MTA)也被用于牙科，例如牙髓治疗和核的固位(Vargas等人，“A Comparison of the In vitro Retentive Strength of Glass-IonomerCement，Zinc-Phosphate Cement，and Mineral Trioxide Aggregate for theRetention of Prefabricated Posts in Bovine Incisors”J.Endodont.30(11)2004，775-777)。MTA是波特兰水泥样的材料，其主要由硅酸三钙、氧化三钙和铝酸三钙组成(Torabinejad等人，“Physical and chemical propertiesof a new root-end filling material”.J Endodont 21(1995)349-253)。MTA应用于许多外科和非外科的用途，具有齿孔材料所需的生物相容性和密封能力(Lee等人，“Sealing ability of a mineral trioxide aggregate for repair oflateral root perforations”J Endod 1993；19：541-4.)。它可以用作不可吸收的屏障材料和修复牙根穿孔的填补材料。由于其有亲水性并且需要水分来凝固，MTA在有可能被水分污染时或者技术进入和可视性受限时可选择作为屏障材料。
MTA的物理和化学性质已被测定，混合后最初的pH为10.2，3小时后升至12.5；它在凝固后也有良好的抗压强度。已经证实MTA在新鲜混合时其毒性显著低于其他的根尖充填材料，并且在24小时完全凝固时的毒性可忽略不计(Mitchell等人，“Osteoblast biocompatibility of mineral trioxideaggregate”Biomaterials 20(1999)167-173)。
Torabinejad等人(美国专利号5,415,547；美国专利号5,769,638)公开了牙龋洞的充填和密封的改进方法，其涉及MTA粘固粉组合物的应用，包括在水性环境中凝固的能力。所述粘固粉组合物包括波特兰水泥或这类水泥组合物的变通方案，其具有良好的物理特性，足以形成阻止感染性生物体进入的有效密封。但是该粘固粉颜色为灰色，不适于牙科的很多应用。
Primus(美国专利申请号2003/0159618)公开了制备基于波特兰水泥组合物的白色、基本上不含铁的牙科材料的方法。该材料可用作牙科粘固粉、修补材料等。但是该方法仅仅降低了铁含量，并未改善所述材料的生物学特性。
LU等人(PCT/CA2006/001761)公开了含有硅酸钙和磷酸盐的用于医学用途的水凝性粘固粉组合物，称为磷酸盐硅酸钙粘固剂(CPSC)，其采用原位凝固和硬化。据称该组合物适合于牙科、植入、骨固定和骨修复用途。CPSC具有高机械强度、可调的凝固时间、低水合放热、抗生物降解、高生物活性和生物相容性，以及对抗腐蚀环境的稳定性。该粘固粉采用了在室温或接近室温和大气压下在原位形成羟基磷灰石/硅酸钙水合胶复合物的新的化学方法，并在粘固粉水合过程中伴随氢氧化钙Ca(OH)2(称为CH)的去除。它是通过CH和磷酸盐离子的原位反应而沉淀更强的有化学抵抗力的磷酸钙、特别是羟基磷灰石(HAP)，最后再与由硅酸钙水合形成的C-S-H胶混合而实现。由于这种原位化学沉淀方法，该复合粘固粉具有很高的机械强度以及生物相容性、生物活性和可调节的凝固时间。这些性质不需要采用水热处理或组分的辅助加压形成。但是，与上述的MTA和磷酸钙粘固粉(CPC)一样，CPSC粉末必须与水混合来启动水合和凝固过程。
粘固粉的混合与处理是任何特定应用中的关键方面。对于临床应用，粘固粉与液体例如水适当的混合非常重要，然后将粘固粉糊剂在预定时间内放置在缺损处也是达到最佳效果的重要因素。与混合过程有关的一个重要问题是固体与液体的不充分和不均一的混合或者粘固粉固体与水的比例不当，由此影响植入物的放置、凝固过程、凝固特性以及性能。因此，需要在受控良好的条件下预混合的粘固粉；预混合在建筑业中广泛应用，例如卡车运送的预混合的混凝土水泥，但是与水预混合的水凝性粘固粉具有更短的工作时间，必须立即递送到使用部位。另外，特别是医用粘固粉，其每种成分和设备都需要灭菌，而且混合也需要在无菌环境下完成。此外，混合的时间会相应增加手术处置的总时间。因此，需要能在无菌包装内稳定较长时间的预混合的粘固粉糊剂，其在打开包装后容易植入，并且只在放置到缺损处之后才硬化。
Takagi等人(J Biomed Mater Res Part B：Appl Biomater 67B：689-696，2003)报道了有关预混合的磷酸钙粘固粉(CPC)糊剂的研究结果。通过混合无水甘油和磷酸钙粘固粉粉末形成稳定的糊剂来制备预混合的糊剂。磷酸钙粘固粉仅仅在移送到缺损区并在此发生甘油-组织液交换后才固化。但是凝固的磷酸钙粘固粉是生物可降解的，且机械强度相对较低，因此不适合很多医学或牙科的应用(Xu等人，″Premixed calcium phosphate cements：Synthesis，physical properties，and cell cytotoxicity”dental materials 23(2007)433-441)。
发明概述
本发明已经解决了以上的问题，并且是用于牙科、矫形外科和其他生物医学用途的预混合的硅酸钙粘固粉糊剂。这种预混合的生物粘固粉糊剂(PBP)与基于水的体液交换糊剂液体后，水合和凝固为生物不可降解的高强度的C-S-H胶。
新的预混合生物粘固粉糊剂(PBP)包含至少一种类型的硅酸钙和至少一种基本无水的液体。通过混合基本无水的液体和硅酸钙来制成PBP糊剂。该糊剂不会在密封包装内凝固和硬化，因为硅酸钙粘固粉仅在暴露于水性环境时发生水合和硬化。当PBP糊剂放置在接触生理溶液的部位后，水性的生理溶液交换了非水性的液体载体，导致粘固粉的水合和硬化。这些反应包括硅酸钙化合物如C2S和C3S的水合，产生硅酸钙水合胶C-S-H和氢氧化钙。
硅酸钙是该粘固粉的主要组分，并赋予其生物相容性和生物活性。通过溶液-凝胶法和水热合成法来合成硅酸一钙(CaSiO3)、硅酸二钙(Ca2SiO4)和硅酸三钙(Ca3SiO5)粉末。通过将水合的粉末浸泡在模拟体液(SBF)中持续不同时间来分析羟基磷灰石(HAP)在粉末表面的成核作用和生长，证明了Ca2SiO4和Ca3SiO5的体外生物活性。
在牙科和一些矫形外科的应用中，可将阻射材料加入PBP糊剂的组合物中，提高其对X射线的吸收，从而增强X射线成像。阻射材料包括但不限于硫酸钡、氧化锆、氧化铋、氧化钽，或它们的混合物。阻射对于粘固粉在牙科充填和牙科封闭中的应用很重要。但是对于一些牙科应用，例如盖髓和腐烂修复，并不是必需要有很高的阻射。
预混合的糊剂可以包含适合于任何特定生物学用途的次级添加剂，包括化学(反应性)改性剂如磷酸盐，或非反应性改性剂，例如填充剂和纤维，用来调节凝固的粘固粉的微结构和机械性能。例如，可将生物活性剂掺入PBP来控制释放。生物活性剂包括但不限于抗炎药物、抗生素、抗癌药物、蛋白质以及DNA。不同形式的填充剂材料(颗粒或纤维；反应性或非反应性的)也可以掺入新糊剂PBP的组合物中，以改进机械和生物性能，例如聚合物材料、粉末和金属。特别地是，在预混合的粘固粉糊剂中含有磷酸盐，当糊剂液体替换为基于水的体液后，可使糊剂水合和凝固成生物不可降解的高强度C-S-H胶/HAP纳米复合物。
本发明的这些和其它特性和优点将通过以下的详细描述并参考附图而得到更为充分的理解和认识。
附图说明
图1是说明本发明的一种PBP硅酸钙糊剂的生物活性试验结果的扫描电镜(SEM)照片，其中约10％的磷酸钙与C-S-H胶共沉淀，样品被浸没在SBF(模拟体液)中于37℃持续10天，显示出在粘固粉表面已形成典型的羟基磷灰石结构层，从而表明该PBP粘固粉具有高生物活性；
图2是说明万古霉素(抗生素)在体外从本发明的PBP粘固粉糊剂中洗脱的曲线图，分别含有1重量％和5重量％的万古霉素；
图3是含有用本发明的粘固粉形成的充填物的两枚牙齿的X射线显微照片，显示了含有和没有牙胶尖(gutta percha point)的填充物；
图4A是图3的充填物没有牙胶尖的牙齿横截面的中等程度放大图，显示了使用本发明的粘固粉达到完全填充并且不存在缝隙；
图4B是图3的充填物含有牙胶尖的牙齿横截面的中等程度放大图，也显示了使用本发明的粘固粉达到完全填充；
图5A是图4A的横截面的高倍数放大，更细微地显示了粘固粉充填物和牙本质之间的界面；和
图5B是图4B的横截面的高倍数放大，更细微地显示了粘固粉充填物和所有牙胶尖之间的界面。
发明详述
本发明公开了用于生物医学用途、特别是牙科和矫形外科用途的新的生物学水凝性粘固粉的预混合糊剂。该糊剂在此被称为预混合的生物粘固粉糊剂(Premixed BioCement Paste)，或简称为PBP。PBP包含至少一种类型的硅酸钙和至少一种基本无水的液体。PBP在凝固后有高的机械强度、可调节的凝固时间、低水合放热、良好的抗降解能力、高生物活性和生物相容性，以及在腐蚀性环境中的稳定性。PBP是通过将基本无水的液体或液体与硅酸钙或硅酸盐混合而制备。
本文对于液体载体所用的术语“基本无水的”是指不含水或含水量极少，足以使糊剂保持在严格密封条件时不会发生水合作用和凝固；对于应用本文所述的优选的组合物而言，优选水在载体中的量不超过糊剂重量的约20重量％。
其他的添加剂(反应性和非反应性的，或药物活性的，如药物、蛋白质或DNA)可以根据任何特定的生物医学用途所需而包含在基本的PBP组合物中。所形成的可注射的粘固粉糊剂PBP在密封包装内不会凝固和硬化，因为硅酸钙粘固粉仅在接触水性环境时发生水合作用。当PBP糊剂放置在接触生理溶液处后，水性溶液替换非水性载体，引起PBP水合与硬化。这些反应包括硅酸钙化合物的水合，产生硅酸钙水合胶和氢氧化钙。
如上所述，PBP的主要成分包含至少一种硅酸钙化合物和至少一种基本无水的液体化合物。可用的硅酸钙化合物的例子包括但不限于硅酸一钙CS(CaO·SiO2)、硅酸二钙C2S(2CaO·SiO2)、硅酸三钙C3S(3CaO·SiO2)和它们的混合物。适合的基本无水的液体例子包括但不限于乙醇、乙二醇、聚乙二醇(PEG)、液态甘油、甘油、液态有机酸、植物油、动物油、鱼油和它们的混合物。在基本无水的液体中的水含量优选低于20重量％。
硅酸钙可以占糊剂组合物重量的约20％-90％、优选30重量％-70重量％。PBP中的总固体组分占糊剂组合物重量的约30％-95％、优选约60重量％-90重量％。PBP中的液体组分占糊剂组合物重量的约5％-70％、优选约10重量％-40重量％。
其他钙化合物也可以包含在PBP糊剂组合物内，包括但不限于氧化钙、碳酸钙、氢氧化钙、硫酸钙、磷酸钙和它们的混合物。磷酸盐化合物可以引入PBP糊剂组合物内，包括但不限于磷酸钙、磷酸镁、磷酸钠、磷酸锌、磷酸铁、磷酸钾、磷酸镍、磷酸锆、磷酸、有机金属磷酸盐和它们的混合物。PBP所用的磷酸盐可以含有水合水。也可使用更为复杂的(预反应的)磷酸盐。可用在PBP中的磷酸钙包括但不限于磷酸一钙、磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸四钙和它们的混合物。磷酸钙可以含有水合水。
在本发明的另一项实施方案中，将第二相掺入PBP中，以提高凝固的PBP粘固粉糊剂的物理、机械、化学和生物学性能。一般而言，陶瓷基质复合物(CMC)将强化的陶瓷相和陶瓷基质结合，产生具有新的克服脆性陶瓷缺点的良好性能的材料。如果脆性断裂由稳定的纤维断裂代替，陶瓷复合物可以可靠地用作工程材料，用于结构和其他高性能的用途。纤维强化复合物的失效很大程度上是由强化纤维与周围基质之间的界面的性质决定。当复合物断裂时纤维从基质拉出，从而吸收了能量，得到高韧性。因此，需要较低的界面张力或摩擦来保证纤维断裂。如果存在强的界面结合，断裂会切断纤维而不是抽出纤维，导致断裂方式与未强化的单片陶瓷相似。对水凝性的基于硅酸钙的粘固粉而言，与任何脆性陶瓷材料一样，抗张强度与抗压强度相比显著较低(达到约10倍的因子)，基本上属于低断裂韧性的脆性材料。自然界解决了这一问题，例如在骨骼中，通过将脆性的无机(磷酸钙)相和纳米级分布的纤维胶原相结合。在本发明中，也向预混合的粘固粉相PBP中引入第二相，例如纤维或第二种颗粒。
例如，多相复合物用于需要调节植入物的刚度来适应相邻骨组织刚度时。其可避免“应力屏障”效应，就是指高刚度的植入物承载了比低刚度的邻近骨组织更多的应力；长时间后会造成“无应力负荷”的骨被吸收，增加了植入物和骨之间丧失结构完整性的概率(例如高刚度金属植入物已知会导致这种效应)。在本发明中，可以通过将预混合的糊剂和低刚度有机相(例如聚乳酸生物聚合体PLA)或低刚度多孔无机相(例如碳酸钙或硫酸钙)结合来调节凝固的PBP粘固粉糊剂的刚度。上述材料已经证实了其生物相容性，并且能被吸收，以提供新骨生长并渗透到凝固的PBP植入物中的足够空间。通过这种能力，所述填充剂不仅用来调节植入物的初始刚度，而且提供大孔隙度(1μm-10mm)，使不可吸收的凝固PBP植入物与新生骨组织整合。
因此，在本发明中，将生物可吸收的第二相材料引入预混合的PBP糊剂中，以便(i)调节凝固复合物的刚度至与邻近组织一致；(ii)吸收并释放生物活性剂如二膦酸盐以加速骨生长，或释放抗生素来抑制暂时的局部感染；(iii)使骨生长到第二相吸收后产生的空间(孔隙)中。第二相颗粒可以是纤维和/或等轴(非纤维的)材料，如PLA或PLGA、碳酸钙或硫酸钙。纤维形式的第二相主要是用于提高凝固的基于PBP的纤维复合物的断裂韧性和抗张强度。
本发明另一方面是PBP粘固粉作为用于组织工程的可注射的支架的用途。目前，骨组织工程的支架是预制的3D多孔基质，机械强度相对较低。支架形状和尺寸要根据缺损的几何形状进行设计和加工(制造)，这可能会非常复杂。该方法耗时相对较长，费用高，临床应用不方便。例如，复杂形状的预制支架可能由于其难以进入而很难或无法插入骨腔。这种情况多见于椎骨骨折或颅骨或颌骨损伤的病例。
在本发明中，PBP(或基于PBP的复合物)粘固粉用作可注射的支架，其在原位凝固和硬化，形成高初始强度、3D基质的支架，不需要预先设计和预先建造的过程。这一新概念的基于PBP的“注射支架”预期可缩短手术和病人恢复的时间，节省支架的费用，并最终具有比预先设计的支架更好的性能。优选地，将水溶性和生物可降解的第二相加入预混合的生物粘固粉糊剂PBP，其在人体内溶解和降解以提供支架足够的孔隙。例如，生物玻璃、水溶性盐、水溶性金属氧化物、磷酸钙、碳酸钙和硫酸钙、生物可降解的生物聚合体、磷酸钠、磷酸镁、生物玻璃、硅酸钠及其混合物。这些相还可含有任何特定临床应用所需的药物活性成分。例如，可以含有二膦酸盐，以便逐渐地从溶解的第二相中释放并进入邻近的骨组织，以促进新骨生长到形成的空腔中。因此，所形成的多孔、生物可相容和生物活性的基于硅酸钙的支架完全可用于骨组织工程。
本发明另一方面是包含具有清除硅酸钙水合反应副产品氢氧化钙的作用的第二相。在硅酸钙粘固粉的凝固和硬化中，硅酸钙的水合反应产生纳米级的硅酸钙水合胶和氢氧化钙，导致高pH值(pH＝10-12)，在某些情况中可破坏周围组织(但是在牙科某些应用中如果需要长时间无菌的环境，则需要高pH值，例如根管治疗)。对此，不同酸度的反应性磷酸钙变体被包含在PBP组合物中，与氢氧化钙反应产生无定形磷酸钙(ACP)和/或羟基磷灰石(HAP)。这可降低粘固粉pH值至约8-10(根据所加磷酸盐的量不同)，而且增加凝固的PBP粘固粉的机械强度和化学稳定性。通过控制沉淀的磷酸盐如ACP、HAP等来决定PBP的磷酸盐相组分在生物学环境中的吸收率。适合与氢氧化钙反应的化合物包括但不限于磷酸盐、磷酸、磷酸钙、磷酸钠、磷酸镁和有机酸。
根据用途，PBP粘固粉的第二相还可以包含金属、金属盐、金属氧化物、氢氧化物、非氧化物陶瓷、生物聚合体，及其混合物。金属盐包括但不限于：钙盐、钠盐、铁盐、镁盐、钡盐、锶盐、钾盐、锌盐、磷酸盐、碳酸盐、硫酸盐、硅酸盐、铝酸盐、氢盐，以及其组合和/或混合物。金属氧化物包括但不限于：氧化钙、氧化钠、氧化铁、氧化镁、氧化钡、氧化锶、氧化钾、氧化锌、氧化锆、氧化钛、氧化钽、氧化铝、氧化钨、氧化铋、氧化镍、氧化钴、氧化铪、氧化钇、氧化银、氧化金，及其混合物。金属包括但不限于：不锈钢、铁、钛、钽、铝、钨、铋、镍、钴、铪、钇、银、金、铂、合金，及其混合物。PBP中的非氧化物包括但不限于：碳化硅、氮化硅、硼化硅、氮化钛、氮氧化钛，及其混合物。生物聚合体包括但不限于生物可降解的生物聚合体和生物不可降解的生物聚合体。此外，对于牙科应用，PBP粘固粉可以含有杜仲胶粉来提高其密封性能和再治疗性能。
本发明的PBP糊剂组合物还可包含少量其他化合物，包括但不限于铝酸三钙(3CaO·Al2O3)、铁铝酸四钙(4CaO·Al2O3·Fe2O3)、氧化钙、氧化铁、二水硫酸钙(CaSO4·2H2O)、钠盐、镁盐、锶盐，及其混合物，其低于PBP糊剂组合物中的粘固粉重量的30％。此外，糊剂还可能含有来自最初原料的许多杂质氧化物，其优选低于粘固粉组合物的糊剂重量的5％，包括但不限于氧化铁、氧化镁(MgO)、氧化钾、氧化钠、氧化硫、二氧化碳、水，及其混合物。
对一些牙科和矫形外科应用，可以将阻射材料加入PBP糊剂组合物，以提高X射线吸收并改善植入物在X射线成像中的可见度。可用的阻射材料包括但不限于：金属、金属氧化物、盐、非氧化物及其混合物。这类添加材料的例子包括硫酸钡、氧化锆、氧化铋、氧化钽、钽、钛、不锈钢、合金及其混合物，优选为低于PBP糊剂组合物重量的约70％。
本发明的另一个方面是将该糊剂用于医学材料和器械，例如假体、植入物、涂层和手术程序。例如，预混合的PBP糊剂可用于治疗损伤、骨折和肌肉骨骼系统的疾病，例如脊骨、关节、韧带的疾病。所治疗的疾病包括由于脑瘫引起的骨畸形，骨关节炎，由于创伤或疾病引起的骨丢失，脊柱侧凸，植入(髋骨、膝、肩和其他部位)，以及其他多种疾病。
如上文所述，本发明的可注射的PBP粘固粉糊剂不会在密封包装内凝固和硬化，因为硅酸钙粘固粉仅在接触水性环境时才开始水合和凝固。但是当糊剂放置在接触生理溶液之处后，非水性的载体和水溶液发生扩散交换，使粘固粉与水接触，从而发生水合和硬化。这些反应包括硅酸钙化合物的水合作用，产生硅酸钙水合胶C-S-H和氢氧化钙CH。硅酸钙水合胶是生物可相容和生物活性的，并且是粘固粉的主要结构成分，赋予其机械强度。如上文所述，在某些实施方案中磷酸钙化合物也被加入PBP糊剂组合物中，在粘固粉凝固过程中磷酸根离子与过量的氢氧化钙反应，所述的氢氧化钙来自于硅酸钙糊剂的主要组分硅酸二钙(2CaO·SiO2)、硅酸三钙(3CaO·SiO2)的水合作用。当缺少磷酸根离子时，氢氧化钙在主要的胶体结构(CaO-SiO2-H2O胶，也称为C-S-H)中形成不同大小和形状的包含物。这些氢氧化钙包含物是结构上和化学上的薄弱点，即，它们不能促进凝固的硅酸钙粘固粉的强度，而且对环境作用敏感。然而，将CH和磷酸根离子反应可生成多种磷酸钙包含物，其中最稳定且强度最高的是羟基磷灰石(HAP)。C-S-H/HAP复合物的形成将伴随CH在凝固的粘固粉中含量的降低，CH是凝固粘固粉在结构上和化学上最薄弱的组分。所形成的材料具有降低的CH含量，具有显著提高的机械强度，其中磷酸钙和羟基磷灰石充当强化相，硅酸钙水合胶为复合物结构的基质。同时，粘固粉的凝固pH下降，有利于大多数医学和牙科的应用。
凝固的PBP粘固粉的强度允许其用于承重和非承重的用途。PBP粘固粉可抵抗接触血液后的崩解流失，由于其与生理环境完全相容，注射到伤口中对周围组织产生的应激较小。因此，合适的生物医学用途的例子包括但不限于：经皮椎体成形术、颅颌面手术、脊增高、脊柱融合术/植入、治疗桡骨骨折、治疗颞下颌关节病症、整形外科手术和美容手术、骨移植置换、兽医应用、支架、药物递送、牙科应用、根尖成形术、盖髓术、根管充填及修复、牙髓切断术、牙髓病学，以及它们的组合。
本发明另一方面是PBP派生的可植入的医疗器械的药物洗脱能力，其将可控的药物释放与假体性植入物的其他功能结合，例如承载功能和支架功能。这代表了植入装置的多功能改进。矫形外科和牙科植入物用来治疗骨缺陷，其源于例如疾病、创伤、手术介入或先天性缺失。每年有数以百万计的矫形外科植入物被放置用于骨折愈合期间的固定和稳定，或完整组织的功能性替换(例如全关节置换)。骨-植入物的整合(即，骨-植入物直接结合)和长期稳定是常见的临床问题，包括感染、骨吸收、植入物松动、愈合减慢或不愈合。在本发明的这一方面，生物活性剂可掺入预混合的生物粘固粉糊剂PBP而得到可控释放，促进并加速新骨生成，骨愈合和功能性组织的置换更加可靠，并可预防感染。释放药物的PBP粘固粉可功能性地改善装置性能，提高患者相关的生活质量。而且，可将多种生物活性剂掺入预混合糊剂中，例如将短期释放(2-3周)的抗生素(用于治疗可能的短期感染)与长期释放的二膦酸盐(用作骨质疏松症治疗中的破骨吸收的抑制剂)进行组合。可掺入PBP粘固粉中的生物活性剂包括但不限于：抗生素、抗癌药、二膦酸盐、抗炎药物、蛋白质药物、DNA、干细胞、骨生长因子、维生素药物，及其混合物。
本发明的另一方面，PBP生物粘固粉糊剂的微球可被设计用于向体内的目标区域靶向递送药物、蛋白质、DNA或其他医疗活性物质。生物活性剂被包囊在PBP糊剂以外加工的微球中，当微球置于目标组织区域并接触体液后能够以受控方式进行释放。生物活性剂的释放特性根据具体的临床需求来设计，并且受到PBP糊剂组合物和凝固的PBP粘固粉微结构的设计控制。在某种情况下，生物活性剂被包囊在生物聚合物胶囊、脂质体、微噬菌体、乳剂或核-壳微球中，随后将这些中间载体掺入预混合的PBP糊剂以便达到控释效果。含有这些中间载体可增加预先设计多药洗脱曲线的灵活性，以便符合任何特定的临床需求。
本发明的另一方面，通过控制糊剂中固体组分的粒度分布来改善PBP糊剂的流动性和可注射性。粘固粉固体的粒度合适地为约0.01微米到约1000微米，优选约0.1微米到约50微米。此外，也可将有机分散剂(偶合剂)引入糊剂来提高糊剂的稳定性和可注射性，其包括但不限于：柠檬酸、柠檬酸钠、纤维素、羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸、羧甲基纤维素、生物聚合体、有机酸，及其混合物。
本发明的预混合的PBP糊剂可通过物理混合方法(非反应性的)、化学方法(反应性的)、生物学方法及其组合来制备。例如，可通过用球磨方法混合固体相和无水液体来制备预混合的PBP糊剂。偶联剂可通过物理和化学吸收而沉积于固体粉末表面，改善预混合糊剂的稳定性。涂层的固体颗粒与无水液体通过超声混合器进行混合来生成均匀的糊剂。
实施例
实施例1 硅酸钙粘固粉PBP糊剂的制备
本实施例说明了用于生物医学用途的纯PBP硅酸钙糊剂的制备。通过混合151克氧化钙和60克硅石，并在醇溶液中球磨24小时来制备硅酸钙。混合的粉末在110℃干燥，在1600℃烧结6小时。作为该过程的结果，获得了30重量％的硅酸二钙和70％硅酸三钙粉末的均质混合物，将其继续球磨得到约10微米的平均粒度。通过在行星式球磨机中混合100克上述所得的硅酸钙粉末和21毫升乙二醇直到完全匀化(在该实施例中为45分钟)来制得预混合的生物粘固粉糊剂PBP。匀化的硅酸钙PBP糊剂被装入注射器中测试可注射性，并评价凝固性和凝固的粘固粉性能。确定该硅酸钙PBP糊剂是可注射的、白色，并且适合于牙科应用，例如根管充填、根尖充填材料、倒充填材料、盖髓术、根尖成形术和穿孔修复。
实施例2 含磷酸盐的硅酸钙PBP糊剂的制备
在本实施例中，磷酸盐硅酸盐糊剂使用高等级纯的化学品(与制备通常的商品化波特兰水泥所用的低等级矿物不同)进行合成制备。制备磷酸盐硅酸钙粉末所用的原料为：胶体二氧化硅(50重量％Ludox，来自3M公司)作为SiO2、氢氧化钙(99.9％，Sigma-Aldrich)作为CaO、磷酸四钙(Ca4(PO4)2O)、脱水磷酸二钙(CaHPO4·H2O，Fisher)。或者，在不影响糊剂最终性能的情况下，胶体二氧化硅可以从水合的硅的醇盐例如原硅酸四乙酯(TEOS)热分解得到，或加入纯二氧化硅细粉。粘固粉的设计组成为：65重量％硅酸三钙，20重量％硅酸二钙，10重量％磷酸四钙，5重量％磷酸二钙。制备200克的批次需要将96.32克胶体二氧化硅，160.98克氢氧化钙，300克蒸馏水放入铝罐，球磨24小时。得到的浆体混合物用喷雾干燥器干燥，然后在1550℃高温炉中烧结1小时，形成硅酸三钙和硅酸二钙混合物，随后自然降温至室温。所得粘固粉熟料研磨至-325目筛的粒度(＜45微米粒度)，平均粒度约10微米。将11.25克脱水磷酸二钙在140℃炉中干燥24小时，然后与20克磷酸四钙和168克烧结的粘固粉粉末在醇溶液中球磨24小时。所得浆体喷雾干燥。粘固粉粉末的平均粒度为约10微米。通过将200克磷酸盐硅酸钙粉末、30克聚乙二醇(分子量400，Sigma)和0.5克羟丙甲基纤维素在行星式球磨机中混合10分钟来制备糊剂。羟丙甲基纤维素是凝胶剂，用于提高含有磷酸盐的PBP糊剂的粘性和流动性。这种PBP糊剂在37℃、100％湿度环境中的凝固时间为约10小时。在37℃、100％湿度下凝固7天后的平均抗压强度为101MPa，标准偏差8MPa。该PBP粘固粉糊剂是可注射的，适合于牙科和矫形外科应用。
实施例3 PBP粘固粉糊剂的生物活性体外测试
本实施例说明了磷酸盐硅酸钙PBP糊剂的生物活性。按照实施例2所述的方法来制备糊剂。将粘固粉糊剂装入1英寸直径、2英寸高的圆柱形模具。样品在100％湿度下孵育，不使用任何有机物质，用7.5％碳酸氢钠溶液调节pH到7.4。所有样品浸没在37℃SBF溶液10天，然后用蒸馏水洗涤样品并干燥，用于SEM观察。发现粘固粉表面形成了典型的羟基磷灰石结构层，如图1所示。结果表明本发明的PBP粘固粉具有良好的生物活性、骨诱导性和骨形成性。
实施例4 用于牙科应用的含有阻射组分的PBP糊剂组合物
本实施例说明了制备含有阻射材料的硅酸钙PBP牙科糊剂的方法。按照实施例2所述来制备烧结的粘固粉粉末。选择氧化锆(ZrO2，Zircoa，美国)用作牙科应用的阻射材料，因为氧化锆是生物可相容的并且已用于矫形外科的植入装置。或者，在不影响糊剂最终性能的情况下，阻射材料也可来自氧化钽TaO2。通过将70克粘固粉粉末、30克氧化锆和10克乙二醇在球磨机中混合20分钟来制备糊剂。X射线测试表明修饰后的糊剂具有清楚的可见度，证明采用氧化锆阻射材料的牙科粘固粉适合于牙科应用。根据ISO标准：ANSI/ADA No.57：2000牙髓密封材料、ISO 3665照相术-口腔内牙科放射照相胶片-规范和ISO 6876：2001根管密封材料，鉴定了糊剂的阻射性。该糊剂的阻射性大于4mm厚的铝片的阻射性。
实施例5 用于牙科应用的PBP糊剂组合物
下列方法说明了牙科应用的高强度、纯度、生物活性、生物可相容的PBP糊剂的制备。用于该实施例的原料为：胶体二氧化硅(50重量％Ludox，3M)作为SiO2、氢氧化钙(99.9％，Sigma Aldrich)作为CaO、软水铝石(AlOOH)作为Al2O3、氧化铁(Fe2O3，99％，Fisher)、脱水硫酸钙(CaSO4·H2O，99％，Fisher)、Ca(OH)2、磷酸一钙(Ca(H2PO4)2，99％，sigma)。或者，在不影响糊剂最终性能的情况下，胶体二氧化硅可以从水合的硅的醇盐例如原硅酸四乙酯(TEOS)热分解得到。该粘固粉设计组成为：58重量％硅酸三钙(3CaO·SiO2)、11重量％硅酸二钙(2CaO·SiO2)、6重量％铝酸三钙(3CaO·Al2O3)、7重量％铁铝酸四钙(4CaO·Al2O3·Fe2O3)、4重量％脱水硫酸钙(CaSO4·2H2O)、4重量％氧化钙和10重量％磷酸一钙(Ca(H2PO4)2)。将78克胶体二氧化硅、156.9克氢氧化钙、10.57克软水铝石、4.61克氧化铁和300克蒸馏水在铝罐内混合，并球磨24小时来制备200克的批次。将浆体混合物喷雾干燥，随后在1550℃高温炉中烧结1小时，接着自然冷却到室温，之后研磨至平均粒度为10微米。将20克磷酸一钙、8克氢氧化钙和8克脱水硫酸钙与烧结的粘固粉粉末和35克聚乙二醇600用行星式球磨机混合5分钟。将糊剂装入注射器进行测试。这种PBP粘固粉糊剂是可注射的、灰色，适合于牙科应用，例如根尖充填材料、倒充填材料、盖髓术、根尖成形术和穿孔封闭。对于制备需要控制颜色的特定牙科应用的白色PBP粘固粉而言(例如，由于美容的原因)，所有制备过程都完全重复上述过程，只是在粘固粉组合物中不包括氧化铁。PBP白色糊剂的性能和PBP灰色糊剂的性能基本一致，如图3、4A和5A-B所示。
实施例6 用于药物递送用途的PBP糊剂组合物
本实施例说明了将生物活性剂掺入PBP糊剂，以便随后实现在生物学环境中的可控释放。按实施例1所述制备糊剂，另外分别含有1重量％和5重量％的抗生素万古霉素。将PBP糊剂注射入骨空隙，随后置于基于水的磷酸盐缓冲液中，使糊剂内PEG和水交换而迅速开始凝固。同时，抗生素从糊剂释放入PBS溶液。PBP粘固粉糊剂2号含有5重量％的万古霉素，并按比例降低其他组分。观察到从PBP粘固粉糊剂1号(含有1％的万古霉素)在2周内释放万古霉素，含量较高的PBP糊剂2号(含有5％的万古霉素)在5周内释放万古霉素。2种样品的释放浓度都高于对抗不同类型的对Meticilin-Cefem耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)的有效浓度。药物释放的速度取决于糊剂组成，但在所研究的两段时间内，从两种糊剂中释放了多达80％的抗生素，如图2所示。
实施例7 预混合的硅酸盐PBP糊剂的生物学评价
本实施例证实了用于医学用途的预混合PBP糊剂的生物学特性。按实施例2所述制备样品。选择敏感性研究，因为它能确定本发明的PBP糊剂是否含有在重复和长期施用后可能与人体免疫系统作用而引起局部或全身不良反应的化学成分。由于对生物材料的敏感(过敏性)或超敏反应是皮肤细胞介导的反应，而不是体液或抗原-抗体类型的反应，所以在敏感性实验中使用实验动物的皮肤。实验动物的皮肤敏感反应表现为发红和肿胀。使用豚鼠作为实验动物，因为它们是已知的对皮肤敏感物的反应基本与人一致的物种。豚鼠最大值试验(Magnusson-Kligman方法)是对于迟发型超敏反应最为敏感的试验方法，推荐用于检测与人体或体液外部相通或内部接触的器械、化学物和材料。在本试验中，测试材料与完全弗氏佐剂(CFA)混合来增强皮肤的敏感反应。该试验被认为比重复性斑贴试验模型更敏感；最大值试验用于与皮肤以外区域接触的装置材料。试验结果表明本发明的预混合粘固粉PBP糊剂没有造成任何显著的皮肤反应。注射阶段、诱导阶段和作用阶段的结果显示24小时后没有引起红斑和水肿。受处理的动物在各阶段中与对照动物相比令人满意地出现体重增加。本发明的预混合糊剂不引起迟发型接触性皮炎(IV型过敏反应)，而且多次使用后也不产生过敏反应。该过敏实验的阴性结果确保了对人体潜在风险的重要安全界限。
选择进行遗传毒性研究，因为它提供了测试诱变剂、能通过多种机理直接或间接诱导基因损伤的物质的体外方法。微生物回复突变检验或Ames试验采用几种鼠伤寒沙门氏菌菌株测试了点突变，所述菌株是根据其对诱变剂和多种DNA活化物质的敏感性而选择的。在存在和不存在哺乳动物肝S-9活化系统的条件下，评估潜在的诱变性。哺乳动物肝S-9活化系统负责前诱变剂的酶活化或者直接作用的诱变剂的失活。实验结果表明预混合的粘固粉PBP在微生物回复突变检验(Ames试验)中在有或无S-9酶活化的条件下都不引起诱变活性。试验中的阳性对照产生了预期的致突变反应，由此证明本发明的预混合粘固粉的试验结果有效。
选择植入实验，因为它可在总体水平和微观水平上，对接触活组织的手术植入的本发明粘固粉周围的局部组织病理作用和反应进行评价。组织病理学分析评价了在植入试验中组织的生物化学变化的动力学以及细胞反应和免疫反应。植入技术能够评价可吸收的和不可吸收的材料。对于材料而言，本实验等同于材料的亚慢性毒性实验。
由于本发明的预混合PBP粘固粉被设计为长期应用于人体内，因此向实验动物体内植入样品是评价医疗器械材料对周围活组织的潜在效应的最直接方法。因此，本发明的预混合PBP粘固粉经手术埋入兔的皮下，选择兔作为植入实验的物种，是因为它具有对大多数物质的全身皮肤毒性作用的敏感性，并且容易实施植入。兔的皮下组织的植入实验分别进行两段时间：15天和3个月。对于每段时间，都向3只兔中植入预混合粘固粉。在整个实验期内兔体重增加良好，尤其是3个月实验组的兔。宏观和微观的组织学分析显示，本发明的预混合粘固粉可被皮下组织良好耐受。
实施例8 预混合的硅酸盐PBP糊剂作为根管充填材料的应用
本实施例证明了预混合的PBP糊剂在牙髓治疗中有效封闭根管的可用性。按实施例4所述制备PBP糊剂。用拔除的牙齿进行PBP粘固粉和杜仲胶的根管充填。PBP粘固粉在根管中的凝固时间取决于糊剂中硅酸钙水合反应所需水分的可用性。将牙齿用PBP糊剂和锥形0.02 ISO标准牙胶尖充填。采用侧加压技术进行根管充填。将装有PBP糊剂的注射器针尖插入根管最深处。推挤注射器活塞，将PBP糊剂轻柔且平缓地注入根管顶部。逐渐抽出注射器头，同时不断将PBP糊剂推入根管。随后，按常规方式用牙胶尖充填根管。充填后，将过量的PBP糊剂用湿棉球擦去，根管口用指甲油密封2次。为了比较不同的递送系统，也使用PBP糊剂进行充填但不用牙胶尖。充填后的牙齿被放置于100％湿度、37℃培养箱7天。凝固7天后，随机对牙齿进行放射照相来评价含有/不含杜仲胶(GP)的PBP粘固粉的充填质量。结果显示于图3。仔细检查X射线照片，发现PBP糊剂在有和无GP的情况下都对根管充填良好。但是，为了评价微观水平的封闭质量，需要对牙齿横截面进行扫描电子显微观察(SEM)；另外，需要用Vicat探针评价横截面来评估水合作用和凝固的进程。因此，使用钻石锯，分别对牙齿根冠1/3、根中1/3和根尖1/3处进行横截切开。根尖1/3横截面在SEM下观察，结果见图4A-4B(中等放大度，尺寸短棒＝500μm)和图5A-B(高度放大，尺寸短棒＝50μm)。在中等和高度放大下，在任何界面上(牙本质/PBP界面和GP/PBP界面)都未见到任何间隙。因此，SEM结果表明PBP糊剂与牙本质和牙胶尖都形成了紧密结合。图5A显示的高度放大的SEM还表明PBP糊剂扩散入牙本质小管：这种在糊剂和牙本质之间嵌合、紧密的界面提供了对根管的良好密封，有效预防细菌渗漏。除SEM观察外，根据牙科基于水的粘固粉的标准测试方法(ISO9917：1991)，用Vicat针头对密封根管的根冠1/3处检测了凝固时间。凝固时间测定为10小时。

Claims (14)

1.用于医学或牙科用途的预混合的粘固粉糊剂，所述的粘固粉糊剂包括：
至少一种硅酸钙化合物，其中所述硅酸钙化合物选自：
硅酸钙，
硅酸二钙，
硅酸三钙，
以及它们的混合物；和
至少一种基本无水的液体载体，其与所述的至少一种硅酸钙化合物混合，当放置于生理环境时，经过与水性生理溶液交换而使所述粘固粉糊剂水合并硬化，其中所述“基本无水的”是指水在载体中的量不超过糊剂重量的20重量％，其中所述基本无水的液体载体选自：
乙二醇，
聚乙二醇，
液态甘油，
乙醇，
植物油，
有机酸，
以及它们的混合物。
2.权利要求1的预混合的粘固粉糊剂，其包含所述基本无水的液体载体的量为所述糊剂重量的5％-70％。
3.权利要求2的预混合的粘固粉糊剂，其包含所述基本无水的液体载体的量为所述糊剂重量的10％-40％。
4.权利要求1的预混合的粘固粉糊剂，其还包含第二相，其中所述第二相选自：柠檬酸、柠檬酸钠、纤维素、羟丙甲基纤维素及其混合物。
5.权利要求4的预混合的粘固粉糊剂，其中所述第二相还包含金属和金属氧化物。
6.权利要求4的预混合的粘固粉糊剂，其中所述第二相还包含杜仲胶。
7.权利要求4-6任一项的预混合的粘固粉糊剂，其中所述第二相包含：至少一种在所述生理环境中从所述凝固的粘固粉中侵蚀的材料，用于增强骨向粘固粉内的生长。
8.权利要求7的预混合的粘固粉糊剂，其中所述至少一种从所述凝固的粘固粉中侵蚀的材料选自：
生物可降解的材料；
可溶性材料；
以及它们的混合物。
9.权利要求4-6任一项的预混合的粘固粉糊剂，其中所述第二相还包括：至少一种阻射材料，用于增强凝固的粘固粉的X射线成像。
10.权利要求9的预混合的粘固粉糊剂，其包含所述阻射材料的量为低于糊剂重量的70％。
11.权利要求4-6任一项的预混合的粘固粉糊剂，其中所述第二相还包括：至少一种生物活性剂，用于从所述凝固的粘固粉糊剂向生理环境中洗脱。
12.权利要求11的预混合的粘固粉糊剂，其中所述的至少一种生物活性剂选自下列：
药物；
蛋白质；
DNA；
以及它们的混合物。
13.用于医学或牙科用途的预混合的粘固粉糊剂，所述的粘固粉糊剂包括：
占所述糊剂重量20％-90％的至少一种硅酸钙化合物，该至少一种硅酸钙化合物选自：
硅酸钙；
硅酸二钙；
硅酸三钙；
以及它们的混合物；和
至少一种无水的液体载体，其与所述的至少一种硅酸钙化合物混合，当放置于生理环境时，经过与水性生理溶液交换而使所述粘固粉糊剂水合并硬化，该基本无水的液体载体含水量低于糊剂重量的20％，并且选自下列：
乙二醇；
聚乙二醇；
乙醇；
植物油；
有机酸；
以及它们的混合物。
14.权利要求1-13任一项的预混合的粘固粉糊剂在制备用于医学和牙科应用的组合物中的用途。
CN200880011743.1A 2007-04-20 2008-04-21 预混合的生物学水凝性粘固粉糊剂组合物及其应用 Active CN101668550B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92518307P 2007-04-20 2007-04-20
US60/925,183 2007-04-20
PCT/CA2008/000744 WO2008128347A1 (en) 2007-04-20 2008-04-21 Premixed biological hydraulic cement paste composition and using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101668550A CN101668550A (zh) 2010-03-10
CN101668550B true CN101668550B (zh) 2014-02-26

Family

ID=39875027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880011743.1A Active CN101668550B (zh) 2007-04-20 2008-04-21 预混合的生物学水凝性粘固粉糊剂组合物及其应用

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8475811B2 (zh)
EP (1) EP2142225B1 (zh)
CN (1) CN101668550B (zh)
ES (1) ES2535006T3 (zh)
PL (1) PL2142225T4 (zh)
WO (1) WO2008128347A1 (zh)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2120841A2 (en) * 2007-02-09 2009-11-25 Alma Mater Studiorum -Universita' di Bologna Composition for use in dentistry
US8709149B2 (en) * 2008-11-12 2014-04-29 Ossdsign Ab Hydraulic cements, methods and products
US9180072B2 (en) * 2010-06-16 2015-11-10 Department Of Biotechnology Sealbio: a novel non-obturation regenerative technique of endodontic treatment
US8668770B2 (en) * 2010-08-20 2014-03-11 Mohammad Ali Saghiri Dental cement composition
US8915736B2 (en) 2010-09-30 2014-12-23 Voco Gmbh Composition comprising a monomer with a polyalicyclic structure element for filling and/or sealing a root canal
BRPI1009165A2 (pt) * 2010-12-20 2015-08-18 Inovamat Inovação Em Materiais Ltda Processo de nucleação e crescimento in situ de cristais nanométricos à base de silicato de cálcio em materiais cimentícios, cristais nanométricos à base de silicato de cálcio, uso dos cristais e uso de glicerina
US9265830B2 (en) 2011-04-20 2016-02-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable compositions and methods for preparing the same
WO2013013275A1 (en) * 2011-07-27 2013-01-31 B Athanassiadis Dental Pty Ltd Alkaline compositions and their dental and medical use
EP2572698A1 (en) 2011-09-21 2013-03-27 Septodont ou Septodont SAS ou Specialites Septodont Wear resistant dental composition
EP2638892A1 (en) * 2012-03-13 2013-09-18 S & C Polymer Silicon- und Composite-Spezialitäten GmbH Bioactive hydraulic organic matrix materials
KR101359073B1 (ko) * 2012-03-20 2014-02-05 장성욱 지르코니아 분말을 포함하는 치아 충전용 조성물
DE102012014419A1 (de) * 2012-07-20 2014-01-23 Heraeus Medical Gmbh Pastenförmiges Knochenersatzmaterial
MX369396B (es) * 2012-12-31 2019-11-07 M I Drilling Fluids Uk Ltd Composiciones fijas a demanda para curar perdida de fluidos.
KR101615622B1 (ko) * 2014-02-25 2016-04-26 주식회사 마루치 단일 페이스트형 치과용 수경성 충전재 조성물
TWI548428B (zh) * 2014-04-11 2016-09-11 高嘉澤 可用於微細修補的人造材料及其製造方法
CN105079872B (zh) * 2014-05-14 2018-05-29 高嘉泽 用于微细修补的人造材料及其制备方法
JO3394B1 (ar) * 2014-07-04 2019-10-20 Osteo Pharma B V تركيبات ومنتجات للاستعمال في علاج كسور وعيوب العظام
CA2987619A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 George W. Kay Compositions and methods for adhesion to surfaces
US9839722B2 (en) * 2015-10-28 2017-12-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Bone void filler having calcium coatings
US10744071B2 (en) * 2016-03-22 2020-08-18 Gc Corporation Dental alginate impression material
US10105289B2 (en) 2016-05-26 2018-10-23 Essential Dental Systems, Inc. Biomimetic mineral based endodontic cement composition and uses thereof
CN105999418B (zh) * 2016-06-20 2019-08-30 北京大学口腔医院 一种可注射型生物活性骨水泥材料及其制备方法
CN106075565B (zh) * 2016-07-05 2019-02-15 盐城倍尔生生物科技有限公司 自固化可降解的生物活性膏剂骨修复材料及应用
SE1651271A1 (en) * 2016-09-27 2018-03-28 Gpbio Ltd Composition of alfa-tcp, silicate and phosphorylated amino acid
IL250881A0 (en) * 2017-03-01 2017-06-29 Pali Nazir A process of instant creation of artificial bone tissue
CN107080697B (zh) * 2017-03-31 2020-10-16 烟台正海生物科技股份有限公司 一种悬浮稳定的预混合硅酸钙基根管填充材料及其制备方法与应用
CN107411976B (zh) * 2017-03-31 2020-12-11 烟台正海生物科技股份有限公司 一种预混合的硅酸钙/磷酸镁双相复合自固化根管充填材料及其制备方法与应用
CN107019644B (zh) * 2017-04-14 2020-08-18 陈嵩 生物活性牙科水泥及其制备应用
JP2021519333A (ja) * 2018-03-27 2021-08-10 デンツプライ シロナ インコーポレイテッド 抗炎症洗浄液および充填組成物を用いる歯髄治療および根管充填の方法
EP3794164A4 (en) * 2018-05-18 2022-03-09 California Institute of Technology PROCESS FOR CONVERTING REDUCED SULFUR SPECIES AND WATER INTO HYDROGEN AND SULFURIC ACID
EP3572102B1 (en) * 2018-05-21 2021-02-24 OssDsign AB Two-paste cement-forming compositions
EP3581549A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-18 Holcim Technology Ltd. Fresh concrete composition for encasing underground electrical cables
CN110732037B (zh) * 2018-07-20 2023-05-26 广州倍绣生物技术有限公司 止血糊剂及其制备方法
CN108721693B (zh) * 2018-08-09 2021-03-12 北京赛濡特口腔医疗器械有限公司 预混合的硅酸锶基生物学水凝性粘固粉糊剂组合物及其制备方法和应用
US11857558B2 (en) 2018-09-14 2024-01-02 Angelus Indústria De Produtos Odontológicos S/a Dental and medical compositions having a multiple source of metallic ions
US11293645B2 (en) 2018-12-18 2022-04-05 Mr. Bar-B-Q Products Llc Fire pit-storable panel systems and methods
EP3701931A1 (en) * 2019-03-01 2020-09-02 Septodont ou Septodont SAS ou Specialites Septodont Delivery system for providing self-hardening calcium silicate based compositions used in medical applications
BR112021018208A2 (pt) * 2019-04-16 2021-11-23 Dow Global Tech Llc Composição de pasta de cimento substancialmente livre de água
US20220047772A1 (en) * 2020-02-19 2022-02-17 NuSmile, Ltd, a Texas limited partnership Bioactive Medical Ceramic Cement
EP4271348A1 (en) 2020-12-29 2023-11-08 Angelus Industria De Produtos Odontologicos S/A Medical and dental bioceramic composition for temporary use
CN113520884B (zh) * 2021-07-26 2022-10-18 广西科技大学 一种固化时间稳定的根管充填糊剂及其制备方法
CN114028239B (zh) * 2021-11-22 2023-04-18 河南大学 一种根管消毒糊剂及其制备方法
WO2023216069A1 (zh) * 2022-05-09 2023-11-16 台北科技大学 抗冲刷能力的可塑型的骨科组合物
CN115594507B (zh) * 2022-10-12 2023-05-30 郑州格瑞特高温材料有限公司 一种低密度微孔氮化硅结合碳化硅材料及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2910560A1 (de) * 1979-03-17 1980-09-25 Bayer Ag Thixotrop eingestellte silikonpasten fuer zahn- und schleimhaut-abformungen
US4433958A (en) * 1981-09-25 1984-02-28 Rohm And Haas Company Permanent dental restorative material
US5415547A (en) * 1993-04-23 1995-05-16 Loma Linda University Tooth filling material and method of use
US6284030B1 (en) * 1999-09-29 2001-09-04 Scientific Pharmaceuticals, Inc Saliva cured one component dental formulations
US20030159618A1 (en) * 2002-01-03 2003-08-28 Primus Carolyn M. Dental material
US6793725B2 (en) 2001-01-24 2004-09-21 Ada Foundation Premixed calcium phosphate cement pastes
WO2004093734A2 (en) * 2002-01-23 2004-11-04 Ada Foundation Premixed self-hardening bone graft pastes
CN101124178B (zh) * 2005-03-25 2010-11-10 创新生物陶瓷公司 水硬水泥组合物和制备及使用其的方法
WO2007047994A2 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Ada Foundation Dental and endodontic filling materials and methods
US7553362B2 (en) 2005-10-31 2009-06-30 Innovative Bioceramix, Inc. High strength biological cement composition and using the same

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Saidon J.Cell and tissue reactions to mineral trioxide aggregate and portland cement.《Oral Surgery Oral Medicine Oral Pathology Oral Radiology and Endodontics》.2003,第95卷(第4期), *
Shozo Takagi.Premixed Calcium-Phosphate Cement Pastes.《JOURNAL OF BIOMEDICAL MATERIALS RESEARCH PART B-APPLIED BIOMATERIALS》.2003,第67B卷(第2期),689-696. *

Also Published As

Publication number Publication date
PL2142225T3 (pl) 2015-10-30
EP2142225A4 (en) 2012-12-12
US20080299093A1 (en) 2008-12-04
WO2008128347A1 (en) 2008-10-30
EP2142225B1 (en) 2014-12-17
CN101668550A (zh) 2010-03-10
PL2142225T4 (pl) 2015-10-30
ES2535006T3 (es) 2015-05-04
EP2142225A1 (en) 2010-01-13
US8475811B2 (en) 2013-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101668550B (zh) 预混合的生物学水凝性粘固粉糊剂组合物及其应用
Ooms et al. Trabecular bone response to injectable calcium phosphate (Ca‐P) cement
US6425949B1 (en) Hydraulic surgical cement
Dorozhkin Self-setting calcium orthophosphate formulations
Carey et al. Premixed rapid-setting calcium phosphate composites for bone repair
US6689375B1 (en) Resorbable bone implant material and method for producing the same
DE69729647T2 (de) Verfahren zur Herstellung von wenigkristallinem Calciumphosphat und Verfahren zu dessen Verwendung
US7553362B2 (en) High strength biological cement composition and using the same
CN101636185B (zh) 大孔性和高吸收性磷灰石型磷酸钙粘固粉
Enkel et al. Bioactive materials in endodontics
CN104853783B (zh) 形成水泥的组合物、三斜磷钙石水泥、植入物及用于矫正骨缺损的方法
KR20100037979A (ko) 미리 혼합된 시멘트 페이스트 및 시멘트 특성 물질 제조방법
US20180161477A1 (en) Structured Mineral Bone Replacement Element
de Val et al. New block graft of α-TCP with silicon in critical size defects in rabbits: Chemical characterization, histological, histomorphometric and micro-CT study
JP5180591B2 (ja) リン酸カルシウム粉体組成物及びリン酸カルシウム組成物ペーストの製造方法
Ooms et al. Use of injectable calcium‐phosphate cement for the fixation of titanium implants: An experimental study in goats
Shimatani et al. A bone replacement-type calcium phosphate cement that becomes more porous in vivo by incorporating a degradable polymer
Chen et al. A new injectable quick hardening anti-collapse bone cement allows for improving biodegradation and bone repair
Jones et al. Ceramics, glasses, and glass-ceramics: Basic principles
Cui et al. Bioceramics: Materials, properties, and applications
Zhu et al. Cemented injectable multi-phased porous bone grafts for the treatment of femoral head necrosis
EP1023032B1 (en) Hydraulic surgical cement
JP4986275B2 (ja) リン酸カルシウム粉体及びその用途
Ke et al. Modification of pore‐wall in direct ink writing wollastonite scaffolds favorable for tuning biodegradation and mechanical stability and enhancing osteogenic capability
Van de Watering et al. Biodegradation of calcium phosphate cement composites

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant