CN101662966B - 用于含药物眼用镜片的包装 - Google Patents

Abstract

一种含药物的眼用镜片所用的包装。在优选的实施方案中，泡罩碗状物由选自以下的材料制成：聚砜(PSF、UDEL、PSF？Ultrason)聚醚酰亚胺(GE？Ultem)或聚碳酸酯共聚物(GE？HPX8R、GE？EX180、GEEXRL？0180)。

Description

用于含药物眼用镜片的包装

发明领域

本发明涉及用于贮藏含药物如酮替芬的眼用装置的包装。

本发明为美国专利申请第60/819,759号的非临时提交，该申请于2006年7月10日提交，并通过引用整体结合到本文中。

背景

自20世纪50年代以来，已经商业使用接触镜片以改善视力。起初接触镜片由硬材料制成，包装在玻璃小瓶中，但是令许多患者感到不舒服。后来随着发展，制备出由疏水性水凝胶制成的更软、更舒适的镜片，通常指软性接触镜片。由于制备这些镜片容易，一些人建议可使用软性接触镜片将药物释放至患者眼中。目前大规模制备软性接触镜片，以具有碗状部分和箔顶部的单独泡罩包装进行包装。这些包装容纳软性接触镜片及其含水包装溶液。碗状部分由疏水性材料如聚丙烯制成。聚丙烯为接触镜片包装常用的材料。聚丙烯有足够弹性，经得起接触镜片制备的灭菌步骤，能够注塑形成许多合适的形状和尺寸。见美国专利号4,691,820、5,054,610、5,337,888、5,375,698、5,409,104、5,467,868、5,515,964、5,609,246、5,695,049、5,697,495、5,704,468、5,711,416、5,722,536、5,573,108、5,823,327、5,704,468、5,983,608、6,029,808、6,044,966和6,401,915中这些包装的非限制性实例，所有这些专利通过引用整体结合到本文中。然而，当软性接触镜片或其包装溶液含有药物时，尤其是抗组胺药如酮替芬时，软性接触镜片包装中的碗状部分使用了聚丙烯，可能会引起问题。

已知用酮替芬以滴眼液形式治疗症状如过敏性结膜炎。申请人已向软性接触镜片中加入酮替芬的药物活性盐-富马酸酮替芬，并将那些镜片包装在聚丙烯碗状物中。然而，这些镜片在聚丙烯碗状物中的包装引起问题。在期望的药物浓度下，随着时间的过去多于50％的药物被聚丙烯包装材料吸收，并从任一个或两个软性接触镜片及其包装溶液中除去。这是不期望的情况，因为如果包装材料吸收药物，将会难以确定有多少药物可提供给患者使用。因此需要找到适用于泡罩包装的碗状物的材料，该材料将包含在任一个或两个软性接触镜片及其包装溶液中的药物的吸收降到最小。下面的发明符合这种需要。

附图简述

图1显示泡罩包装的透视图

图2显示泡罩包装一部分的截面图

图3显示一部分泡罩包装的透视图

图4显示泡罩包装的一部分截面的透视图

图5显示一部分泡罩包装的透视截面图

图6显示泡罩包装的透视图

图7显示一部分泡罩包装的透视图

图8显示泡罩包装的一部分截面的透视图

图9显示泡罩包装的截面的透视图

图10显示泡罩包装的一部分截面的透视图

发明详述

本发明包括用于包装含药物的眼用镜片的泡罩碗状物(blisterbowl)，其中所述泡罩碗状物含有吸收所述药物少于约16％的材料，条件是该材料基本上不是全氟聚合物。

本文中使用的“眼用镜片”指驻留在眼睛中或眼睛上的装置。这些装置可提供光学校正或者可以是美观的。眼用镜片包括但不限于软性接触镜片、眼内透镜、涂层镜片(overlaylenses)、眼部插入物和光学插入物。本发明的优选镜片为由水凝胶和聚硅氧烷弹性体制成的软性接触镜片，其包括但不限于聚硅氧烷水凝胶和含氟水凝胶。在美国专利第5,710,302号、WO9421698、EP406161、JP2000016905、美国专利第5,998,498号、美国专利第6,087,415号、美国专利第5,760,100号、美国专利第5,776,999号、美国专利第5,789,461号、美国专利第5,849,811号和美国专利第5,965,631号中公开了软性接触镜片的制剂。前述的参考文献通过引用整体结合到本文中。根据以下镜片的美国批准名称已知本发明特别优选的眼用镜片：etafilconA、genfilconA、lenefilconA、lotrafilconA、lotrafilconB、balafilconA、polymacon、bafilcon、acofilconAacquafilconA、alofilconAalphafilconA、amifilconA、astifilconA、atalafilconA、bisfilconAbufilconA、crofilconA、cyclofilconA、darfilconAdeltafilconA、deltafilconB、dimefilconA、drooxifilconA、epsifilconA、esterifilconA、focofilconA、galyfilconA、govafilconA、hefilconAhefilconB、hefilconD、hilafilconA、hilafilconB、hixoifilconA、hioxifilconB、hioxifilconC、hydrofilconA、lenefilconA、licryfilconA、licryfilconB、lidofilconB、lidofilconA、mafilconA、mesifilconA、methafilconB、mipafilconA、nelfilconA、netrafilconA、ocufilconA、ocufilconB、ocufilconC、ocufilconD、ocufilconE、ofilconA、omafilconA、oxyfilconA、pentafilconA、perfilconA、pevafilconA、phemfilconA、senofilconA、silafilconA、siloxyfilconA、tefilconA、tetrafilconA、trifilconA、vifilconA或xylofilconA。本发明更特别优选的眼用镜片为genfilconA、lenefilconA、lotrafilconA、lotrafilconB或balafilconA。最优选的镜片包括但不限于galyfilcon、senofilcon、etafilconA、nelfilconA、hilafilcon和polymacon。

药物为可用于治疗或预防眼睛疾病的物质。药物包括但不限于抗组胺药、抗生素、抗菌药、抗病毒药、抗真菌药、镇痛药、麻醉药、抗变应性药物(antiallergeneicagents)、肥大细胞稳定剂、甾体和非甾体抗炎药、血管生成抑制剂；抗代谢药、纤溶剂、神经保护药物、抗血管生成类固醇(angiostaticsteroids)、散瞳药、圆弧菌素散瞳药(cyclopegicmydriatics)；缩瞳药；血管收缩药；血管舒张药、抗凝药；抗癌药、反义药物、免疫调节剂、碳酸酐酶抑制剂、整联蛋白antabonistsl；环氧合酶抑制剂、VEGF拮抗剂；免疫抑制剂、维生素、补充剂等。“抗组胺药”为用于治疗变应性疾病的药物类别。抗组胺药的实例包括但不限于阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、溴苯那敏、布克力嗪、布立马胺、卡比沙明、卡瑞斯汀、西替利嗪、氯环利嗪、氯苯那敏、西咪替丁、ciproxifam、氯马斯汀、clobenpropit、氯氮平、赛克力嗪、赛庚啶、去溴非尼拉敏(desbrompherniramine)、地氯雷他定、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、二苯拉林、多西拉敏、依巴斯汀、乙氟利嗪、依美斯汀、依匹斯汀、法莫替丁、非索非那定、羟嗪、impentamine、iodoaminopotentidine、iodophenpropit、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪(levoceterizine)、氯雷他定、美克洛嗪、美吡拉敏、美喹他嗪、甲地嗪、美沙吡林、米安色林、咪芬替丁(mifetidine)、咪唑斯汀、去甲阿司咪唑、norebastine、奥洛他定、非尼拉敏、苯托沙敏(phenyltoxamine)、哌香豆司特、异丙嗪、美吡拉敏、吡咯他敏、雷尼替丁、R-索普咪定(sopromidine)、S-索普咪定、tecastemizole、替美斯汀、特非那定、硫乙拉嗪、硫替丁、阿利马嗪、曲吡那敏、噻普酰铵、曲普利啶及其药学上可接受的盐。优选的抗组胺药为酮替芬和非尼拉敏。最特别优选的抗组胺药为酮替芬及其药学上可接受的盐。可通过许多方法将药物加入至眼用镜片中。一种方法是将水化水凝胶的眼用镜片浸泡在含有药物的溶液中。另一种方法是将水化水凝胶的眼用镜片在含有抗组胺药的溶液中灭菌。还另一种方法是在固化镜片之前将药物掺入至眼用镜片的制剂中。

术语“泡罩碗状物”指眼用镜片包装的容器(receptacle)部分。在下面的文件中公开了合适形状的泡罩碗状物的实例，这些文件通过引用整体结合到本文中：美国专利号D458,023、4,691,820、5,054,610、5,337,888、5,375,698、5,409,104、5,467,868、5,515,964、5,609,246、5,695,049、5,697,495、5,704,468、5,711,416、5,722,536、5,573,108、5,823,327、5,704,468、5,983,608、6,029,808、6,044,966和6,401,915。一些眼用镜片包装的容器部分不是碗形。对于本发明的目的，那些包装的容器包括在术语泡罩碗状物中。这类包装的实例包括但不限于WO2005/082721、美国专利第7,086,526号、WO03/016175和US2004/0238380中公开的眼用镜片包装，这些专利通过引用整体结合到本文中。本文中使用的“吸收所述药物少于约16％的材料”为聚合物。这些材料可以通过以下方法形成适当的形状：注塑、热成型、传递模塑、贴体包装、吹塑、共注塑、膜挤出或膜共挤出等。优选，泡罩碗状物达到允许视觉检查、蒸气处理、UV杀菌等必需的透明程度。

通过将泡罩碗状物(或可在泡罩碗状物中成形的已知量的材料)用含已知量的药物或其药学上可接受的盐的溶液处理，测定被任何泡罩碗状物吸收的药物量。泡罩碗状物(或未成形材料)的处理可以允许在室温下或升高的温度下将药物溶液与泡罩碗状物接触一段时间。通过HPLC分析处理之前和如此处理之后溶液中的药物含量测定被吸收至泡罩碗状物(或未成形材料)中的药物量。优选的材料吸收药物约16％至约0％，更优选约8％至约3％，最优选约5％至1％。

泡罩碗状物可由可成形容纳一个或多个镜片及其包装溶液的材料形成，条件是这些材料符合上述吸收标准。形成泡罩碗状物的优选材料为聚砜、聚醚酰亚胺或聚碳酸酯共聚物。优选SolvayAdvancedPolymers销售的商标名为UDEL1700(CAS号25135-51-7)和RADELR-5000(CAS号25839-81-0)的聚砜聚合物。UDEL为聚砜聚合物的商标，具有约190℃的玻璃化转变温度。RADELR-5000为Solvay销售的聚砜的商标，具有约220℃的玻璃化转变温度。BASF销售的另一种聚砜Ultrason也可用于本发明中。Ultrason的玻璃化转变温度为约188℃，由差示扫描量热仪(DSC)于20℃/min下测定。具有约180℃至约230℃的玻璃化转变温度的其他商标的聚砜聚合物适用于本发明。其他优选的材料包括但不限于GeneralElectric销售的商标名Ultem(CAS号61128-24-3)的聚醚酰亚胺。Ultem具有约229℃的玻璃化转变温度(根据ASTM1525获得的VICAT温度219℃计算)。尤其优选GeneralElectric销售的商标名为LEXANHPB3144、具有约147℃的玻璃化转变温度的聚碳酸酯共聚物。对于本发明的目的，如果特定聚合物的玻璃化转变温度未知，但是VICAT数据可得到，则玻璃化转变温度可通过VICAT温度(ASTMD1525，ISO306，A2LA认证)加上约10℃计算得到。

这类泡罩可通过向注塑机引入聚合物颗粒而制备。在颗粒中往复式螺杆输入热量和剪切力，并使它们熔融。然后使用冷流道或热流道将熔融物注射在模具中(在备选方法中使用活塞，在还另一种方法中可将部分打开的模具充满并通过关闭模具铸成其最终形状)。塑料会填满设计和形状适用于得到本发明公开的部分的腔。然后将聚合物压力下固化以补偿收缩部分。在该部分固化之后将其进一步冷却直至达到可操作温度。然后经机械或气动装置从模具取出该部分并转移至机器下游。

可使用的注射模型成形机的实例包括但不限于Arburg、Battenfeld、Engel、Husky、Netstal、Sumitomo。

术语“溶液”指医疗装置贮藏在其中的任何液体介质。优选的溶液包括但不限于生理盐水溶液、其他缓冲溶液和去离子水。优选的含水溶液为含盐的生理盐水溶液，该盐包括但不限于氯化钠、硼酸钠、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠或上述盐的对应钾盐。通常将这些成分组合形成包括酸及其共轭碱的缓冲溶液，以便酸和碱的加入仅引起pH相对小的变化。此外，缓冲溶液可包括2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、氢氧化钠、2，2-双(羟甲基)-2，2′，2″-次氮基三乙醇、n-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙磺酸、柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸、醋酸钠、乙二胺四乙酸等及其组合。优选，溶液为硼酸盐缓冲或磷酸盐缓冲的生理盐水溶液。

此外，本发明包括贮藏含药物的眼用镜片的方法，其中该方法包括将所述眼用镜片放置在泡罩碗状物中并用盖子覆盖所述泡罩碗状物，其中所述泡罩碗状物包含吸收所述药物少于约16％的材料，条件是泡罩碗状物的材料基本上不是全氟聚合物。本文中使用的术语药物、眼用镜片和泡罩碗状物都有它们前面提及的含义和优选范围。术语“盖子”指将眼用镜片封闭在泡罩碗状物中的任何手段。优选，盖子为由铝箔的粘合层压材料和挤出或共挤出的聚合物膜制成的柔韧性片，可被密封至泡罩碗状物的顶部表面，以便形成眼用镜片的密封。下面的专利公布公开了这些材料的实例：美国专利公布第2002/0197478号、美国专利第6,090,471、5,908,527、5,656,362、5,653,844和5,620,087号，这些专利通过引用整体结合到本文中。如本文中使用，这些层压材料的内层指通过热封或其他方式粘附在碗状物的层。如果泡罩碗状物由聚砜材料制成，则碗状物可用几层层压材料覆盖，这些层压材料具有被热封至碗状物的聚砜内层。一种这样的分层的层压材料盖的实例包含以下材料，从被密封至碗状物的材料到被密封至最外层的材料按顺序列出：聚砜(即UDEL、RADEL)粘合剂(即Henkel销售的Liofol商标)铝箔粘合剂和聚萘二甲酸乙二醇酯或聚苯基砜。分层的层压材料的另一个实例包含以下材料，按顺序列出从被密封至碗状物的材料到被密封至最外层的材料：聚碳酸酯共聚物(即LEXAN)粘合剂(即Henkel销售的Liofol商标)铝箔粘合剂和聚萘二甲酸乙二醇酯或聚苯基砜。

含药物的眼用镜片常常包装在含水溶液如生理盐水或其他缓冲溶液中。这些溶液一般称为包装溶液。吸收少于约16％的药物并可用于形成本发明泡罩碗状物的某些材料，是允许水蒸汽从泡罩碗状物和盖子随时间向外扩散的材料。已知该水蒸汽的损失降低了这些眼用镜片的货架期。为了改善这些物质的货架期，如果将泡罩碗状物的表面部分用抑制水蒸汽扩散的材料包围，则会有用。以下发明符合这种需要。

本发明包括用于包装含药物的眼用镜片的泡罩碗状物，其中所述泡罩碗状物含有镜片接触表面和外表面，其中所述镜片接触表面含有吸收所述药物少于约16％的材料，外表面含有蒸气阻挡材料，条件是镜片接触表面的材料基本上不是全氟聚合物。本文中使用的眼用镜片、药物、泡罩碗状物和吸收所述药物少于约16％的材料都具有其前述的含义和优选范围。

术语“镜片接触表面”指与眼用镜片或与眼用镜片及其包装溶液接触的泡罩碗状物部分。术语“外表面”指除了镜片接触表面之外的碗状物部分。术语“蒸气阻挡材料”指抑制包装溶液通过泡罩碗状物扩散的材料。优选的蒸气阻挡材料包括但不限于聚丙烯和含有两种不同脂环单体的脂环共聚物，由ZeonChemicalsL.P.以商标名ZEONOR销售。有几种具有70-163℃的玻璃化转变温度的不同等级的ZEONOR。尤其优选的ZEONOR为ZEONOR1600或1420R，依照制备商ZEONChemicalsL.P.，1420R和1600分别具有20g/10min和7g/10min的熔体流动速率(″MFR″)范围(按照JISK6719于280℃下测定))，由ASTMD792测定两者的比重(H₂O＝1)为1.01，1420R和1600的玻璃化转变温度分别为136℃和163℃。通过以下附图进一步详细地阐述本发明。

图1显示本发明泡罩碗状物10的透视图。将镜片接触表面12成形以容纳有或无包装溶液的眼用镜片。镜片接触表面12由吸收所述药物少于约16％的材料制成。环形密封环16为用铝箔密封的凸起表面，当泡罩碗状物10关闭时装入镜片。优选的镜片接触表面材料为上述聚砜和聚碳酸酯共聚物。外表面14为蒸气阻挡材料。优选的蒸气阻挡材料为热塑性塑料，该材料可热封并且具有足够延长货架期的蒸气阻挡作用。尤其优选的蒸气阻挡材料为聚丙烯和含两种不同脂环单体的脂环共聚物。图2显示镜片接触表面12及其围缘(surroundingflange)18的截面图。图3显示外表面14的透视图。图4显示具有内部通道20的外表面14的透视截面图。图5显示镜片接触表面12插入内部通道20中的外表面14。在图示实施方案中，围缘18是由与镜片接触表面12相同的材料制成，围缘18被内部通道20覆盖并与之连锁在一起。图6显示本发明的另一个实施方案。在该实施方案中，用于密封泡罩碗状物中镜片的环形圈(annularring)26位于围缘28上。图7显示镜片接触表面22、其围缘28和环形圈26。图8显示具有内部通道30的外表面24的透视截面图。如图9所示，镜片接触表面22的围缘28插入至外表面24中。图10显示另一个实施方案。镜片接触表面32搭接(snapped)在基本平坦的边缘34上，34覆盖镜片接触表面32的相对表面(未显示)。在该围绕的实施方案中。在该实施方案中，优选，镜片接触表面32由不同于平坦的边缘34的材料制成。

前述泡罩包装可由各种2塑料加工注塑机(包胶注塑(over-molding)、夹芯注塑或夹物模压)制成，包括但不限于ArburgGmbh、Ferromatik、Elektra、Engel等制备的那些机器。另外，一些组分注塑机可用于制备多层的蒸气阻挡材料。

为了举例说明本发明，包括以下实施例。该实施例不限制本发明。它们仅用于提出实践本发明的方法。接触镜片方面的技术人员和其他技术人员可发现实践本发明的其他方法。然而，认为那些方法是在本发明范围中。

实施例

下面使用以下缩写

包装溶液A含以下成分(按重量计)的去离子水：NaCl(0.83％)、硼

酸(0.91％)、四硼酸钠十水合物(0.1％)和0.2％聚丙烯酸

钠盐

实施例1

用不同材料制备包装

通过几个试验测试包装溶液A中富马酸酮替芬的不同溶液，产生的数据见表1(表1中列出了泡罩材料和酮替芬的量。注意：溶液制备中使用的是酮替芬的富马酸盐，但数据报道的是溶液中存在的酮替芬的量)。将泡罩碗状物材料(表1中列出克数)切割成小块并置于具有2.85mL富马酸酮替芬溶液的玻璃小瓶中。用Teflon涂覆的丁基橡胶塞子将小瓶密闭，并于124℃加热18分钟。萃取溶液并用HPLC测试以确定酮替芬的浓度(％，与没有加入泡罩材料的对照组小瓶比较，该泡罩材料用供试样品杀菌)。

表1

Claims (19)

1.一种用于包装含药物的眼用镜片的泡罩碗状物，所述泡罩碗状物包含吸收所述药物少于16％的材料，条件是所述材料基本上不是全氟聚合物，其中所述材料是聚醚酰亚胺，所述药物为酮替芬。

2.权利要求1的泡罩碗状物，其中所述材料吸收8％至3％的所述药物。

3.权利要求1的泡罩碗状物，其中所述材料吸收5％至1％的药物。

4.权利要求1的泡罩碗状物，其中所述材料选自具有大于220℃的玻璃化转变温度的聚醚酰亚胺。

5.权利要求1的泡罩碗状物，其中所述眼用镜片为etafilconA镜片。

6.一种贮藏含药物的眼用镜片的方法，所述方法包括将所述眼用镜片放置在泡罩碗状物中，并用盖子覆盖所述泡罩碗状物，其中所述泡罩碗状物含有吸收所述药物少于16％的材料，条件是所述泡罩碗状物的材料基本上不是全氟聚合物，其中所述材料是聚醚酰亚胺，所述药物为酮替芬。

7.权利要求6的方法，其中所述盖子包含含有内层的粘合层压材料。

8.权利要求7的方法，其中所述内层包含具有大于180℃的玻璃化转变温度的聚砜。

9.权利要求7的方法，其中所述内层包含具有大于140℃的玻璃化转变温度的聚碳酸酯共聚物。

10.权利要求6的方法，其中所述泡罩碗状物含有吸收少于10％所述药物的材料。

11.权利要求6的方法，其中所述泡罩碗状物含有吸收所述药物少于8％至3％的材料。

12.权利要求6的方法，其中所述泡罩碗状物含有吸收所述药物少于3％至1％的材料。

13.一种用于包装含药物的眼用镜片的泡罩碗状物，所述泡罩碗状物含有镜片接触表面和外表面，其中所述镜片接触表面含有吸收所述药物少于16％的材料，且外表面含有蒸气阻挡材料，条件是镜片接触表面的材料基本上不是全氟聚合物，其中所述镜片接触表面的材料是聚醚酰亚胺，所述药物为酮替芬。

14.权利要求13的泡罩碗状物，其中所述镜片接触表面含有吸收8％至3％所述药物的材料。

15.权利要求13的泡罩碗状物，其中所述镜片接触表面含有吸收5％至1％药物的材料。

16.权利要求13的泡罩碗状物，其中所述蒸气阻挡材料含有聚丙烯。

17.权利要求13的泡罩碗状物，其中所述蒸气阻挡材料包含含有两种不同脂环单体的脂环共聚物。

18.权利要求13的泡罩碗状物，其中所述外表面含有至少两个蒸气阻挡材料层。

19.权利要求18的泡罩碗状物，其中所述蒸气阻挡材料之一为聚丙烯。