CN101657440B - 异二聚体及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了四氢吖啶和四氢喹啉酮的新型异二聚体。该异二聚体既能用作乙酰胆碱酯酶抑制剂又能用作N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。该异二聚体可在人类和非人类中通过治疗或预防用于改善认知障碍。

Description

异二聚体及其使用方法
技术领域
本发明主要涉及四氢吖啶和四氢喹啉的新型异二聚体及其用途。特别地，本发明描述了既能用作乙酰胆碱酯酶抑制剂又能用作N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的异二聚体。该异二聚体可在人类和非人类中用于改善认知障碍。此种改善既可以是治疗又可以是预防认知障碍。
背景技术
在中枢和外周神经系统中，神经元通过释放能使神经细胞进行交流的神经递质，化学物质来进行神经脉冲。乙酰胆碱(ACh)是一种能在胆碱能神经元中传递神经脉冲的神经递质。ACh在学习和记忆中发挥重要作用。已经在帕金森病(PD)、多发性中风造成的痴呆、多发性硬化、精神分裂症中发现乙酰胆碱降低，乙酰胆碱降低是阿尔茨海默病(AD)的一个主要特点。而且，对患有AD的病人进行的尸体解剖研究发现基底细胞核的胆碱能神经元的损伤。因此认为：ACh的丧失是认知功能例如学习和记忆丧失的原因，学习和记忆丧失为很多形式的痴呆包括阿尔茨海默病相关性痴呆的特点。
N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体是配体门控的离子通道，其主要位于中枢神经系统(CNS)内。他们属于离子型谷氨酸受体家族，因为亚单元-NR1、NR2(NR2A、NR2B、NR2C、NR2D)和NR3-的不同组合而以多种可被表达的亚型存在。他们存在多种不同的结合位点。因此，除了激动剂结合位点，还有增强、调节和抑制受体激活的各种化合物的结合位点。
NMDA受体参与神经元的交流且在突触可塑性以及学习和记忆的机理中发挥重要作用。在正常条件下，NMDA受体通过神经递质，谷氨酸来参加突触传递。但是，不正常的高水平的谷氨酸(由于病态)引起这些受体的过度激活从而导致过量的Ca2+流入。其通过产生自由基例如一氧化氮(NO)和活性氧醋(ROS)、损失ATP和损失线粒体膜电位而导致神经元损伤。最终发生神经细胞功能下降和神经元细胞死亡。如果细胞的能量代谢被破坏，这个过程，称为兴奋毒性，也会发生。
在神经退变性疾病和其他病理状态中牵涉到NMDA的过度激活，因为其导致神经元损失和认知损伤。事实上，在一系列神经退变性疾病例如帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病，以及病症例如中风和神经性疼痛中，NMDA受体介导的兴奋毒性在引起神经元损伤的最后共同途径中发挥重要作用。事实上，最近的发现已经暗示：在比以往认为的更多的神经性疾病中牵涉到NMDA受体，例如多发性硬化、大脑性麻痹(脑室周围白质软化)和脊髓损伤，以及慢性和严重情绪失调(Mathew等人，2005)。
现有技术中已知的化合物要么表现出胆碱能活性，要么表现出NMDA拮抗剂活性，但不是二者都有。已经研发了一些他克林(tacrine)衍生物(双他克林、氯代双他克林、氯代他克林等)来治疗阿尔茨海默病。虽然这些化合物被报道对于AChE是强力的和选择性的，但是没有检测到NMDA拮抗剂活性。
表现出乙酰胆碱酯酶抑制剂活性的胆碱能化合物是已知的且可以在市面上获得。多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)和利斯的明(rivastigmine)是公认的和已经处方使用的胆碱能药物，其获得了FDA批准用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病。虽然这些药物表现出稍微不同的药理学特性，它们均为通过抑制乙酰胆碱的分解来发挥作用。这些化合物和本发明所述化合物之间的主要区别是它们仅仅通过单一作用机理来发挥其效应，即抑制乙酰胆碱酯酶。它们不是NMDA受体拮抗剂。因此，它们的治疗目的主要集中于增强胆碱能效应。此外，这些化合物只适合于AD中的早期痴呆。
由于最近在许多种神经性疾病状态和病症中发现NMDA受体的参与，所以对于NMDA拮抗剂作为治疗性药物有更普遍的研究。将NMDA拮抗剂开发为神经治疗性药物的一个壁垒是，虽然它们有显著的神经治疗潜能，但是很多有前途的NMDA拮抗剂也表现出致神经错乱和神经毒性特点。例如，已经显示MK-801(地卓西平马来酸盐(dizocilpinemaleate))在缺血性中风中产生一定程度的神经保护。但是，MK-801也与精神和运动副作用相关。一些NMDA拮抗剂已经被批准用于许多种神经病理性病症的临床使用，例如癫痫症和神经性疼痛和神经退变性疾病例如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)。美金刚胺(memantine)是一种非竞争性NMDA拮抗剂，其最近(在2004年)获得批准用于治疗血管性痴呆和中度至严重情形的阿尔茨海默病中的痴呆症状。美金刚胺是此类化合物中唯一成功获得FDA批准用于治疗AD的化合物。抑制谷氨酸诱导的神经毒性的机理与新型化合物的类似。但是，与新型化合物不同，美金刚胺不影响胆碱能突触途径。
但是，最近表明：已知的强有力的AChE抑制剂，双-9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶(也称为双(7)-他克林)与NMDA受体相互作用来降低谷氨酸诱导的兴奋毒性，这个机理独立于其AChE抑制性和胆碱能传递活性(Li等人，2005)。
石杉碱甲(huperzineA)，另外一个从中药石松千层塔(clubmossHuperziaserrata)中分离的已知的强有力的抗胆碱酯酶抑制剂，也具有与NMDA受体以非竞争性方式相互作用的能力(Gordon等人，2001)。石杉碱甲能够通过阻断NMDA离子通道而抵抗兴奋毒性，其与MK-801和其他NMDA拮抗剂不同，是在没有拟精神病的副作用下发挥这个作用。这使得石杉碱甲成为治疗急性和慢性神经相关病症的理想候选。但是，由于石杉碱甲源自天然产生的草药，不具有专利性，因此几乎没有机会可以由生物制药公司开发成治疗性药物。
本发明的目的是提供改善的或者替代的可用于治疗或预防神经退变性疾病的化合物。
发明内容
本发明主要包括含有氨基四氢喹啉酮和四氢吖啶部分的化合物。
更具体地，本发明主要包括通式III所示的化合物：
其中，A和B代表一对6元稠环；
X1、X2独立地选自氢、卤素、烷基或烷氧基；
L1、L2、L3和L4独立地选自直接相连的键、二价C1-5亚烷基、1，4-环己烯、1，4-亚苯基、-CO-、-O-、-S-或-NR-；
R选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、芳基或取代的芳基；
R’选自氢、卤素、烷基、烷氧基或烷基酯；
n是0-5；
a是-N(D)或-C(O)-；
D是甲基，或者当m是0时D是与L1直接相连的键；
b是-NH-或-C(O)-；
m是0或1；
条件是，如果a是-C(O)-，b是-NH-，m是1，n是0，所述四氢喹啉酮在5-氨基位连接，且L1-L2-L3-L4是C3-12亚甲基连接，则X1或X2其中之一不是H。
在一个具体实施方式中，本发明包括通式I所示的化合物：
在另一个具体实施方式中，本发明包括通式II所示的化合物：
在一个优选的具体实施方式中，X1或X2是Cl。
在另一个优选的具体实施方式中，四氢喹啉酮部分在5位或者6位连接。
本发明还包通式III所示的化合物的立体异构体。
在本发明的另一个方面主要包括一种抑制胆碱酯酶的方法，该方法包括将胆碱酯酶暴露于通式III所示的化合物。
在一个优选的具体实施方式中，胆碱酯酶选自乙酰胆碱酯酶或丁酰胆碱酯酶。在特别优选的具体实施方式中，胆碱酯酶在动物中且通式III所示的化合物被施用到所述动物中。优选地，待抑制的胆碱酯酶是乙酰胆碱酯酶或丁酰胆碱酯酶。
本发明还描述了一种在动物中抑制N-甲基-D-天门冬氨酸受体的方法，该方法包括向所述动物施用一定量的通式III所示的化合物。
在本发明的另一个方面，描述了一种在动物中抑制胆碱酯酶和N-甲基-D-天门冬氨酸受体的方法，该方法包括向所述动物施用一定量的通式III所示的化合物。优选地，待抑制的胆碱酯酶是乙酰胆碱酯酶或丁酰胆碱酯酶。
在本发明的另一个方面描述了一种治疗动物的神经系统疾病或病症的方法，该方法包括施用一定量的通式III所示的化合物。在一个优选的具体实施方式中，该疾病是神经退变性疾病。在一个特别优选的具体实施方式中，神经退变性疾病为阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病。
在一个替代具体实施方式中，神经系统病症是由中风或癫痫发作引起的。
在另一个方面，本发明主要描述了一种治疗动物中阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病或痴呆的方法，该方法包括施用一定量的通式III所示的化合物。
本发明还描述了一种预防动物中中风、癫痫或脑损伤的方法，该方法包括施用一定量的通式III所示的化合物。
本发明还描述了一种改善动物中认知能力的方法，该方法包括施用一定量的通式III所示的化合物。
本发明所述方法优选为在哺乳动物中实行，更优选为人。
在另一个方面，本发明描述了通式III所示的化合物在制备用于治疗痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病的药物中的用途；在制备用于预防中风、癫痫或脑损伤的药物中的用途；以及在制备用于改善认知能力的药物中的用途。
附图说明
图1比较了本发明所述化合物的NMDA受体拮抗剂活性和已知的NMDA拮抗剂活性。
图2显示了要求保护的化合物保护大鼠皮层神经元抵抗NMDA兴奋毒性的能力。
图3显示了要求保护的化合物保护皮层神经元抵抗NMDA损伤的能力(通过细胞死亡百分率测定)。
图4a至4f显示了要求保护的化合物在Morris水迷宫测试中逆转东莨菪碱(scopolamine)诱导的行为缺陷的能力。
图5a至5h显示了要求保护的化合物保护个体抵抗神经损伤的能力。
具体实施方式
在本说明书中引用了公开文献，在这里全文引用作为参考。
至今为止，在AD病人中降低认知下降速率的最成功的方法是基于阻断乙酰胆碱酯酶(AChe)。作为神经脉冲的结果，AChE在被释放进入突触间隙后负责分解ACh。通过乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)暂时阻断AChE的活性，增加了大脑和脊髓中ACh的浓度，ACh的效应持续。这个作用机理(也称为胆碱能效应)增强了中枢胆碱能神经元的功能，中枢胆碱能神经元控制着学习和记忆。在临床评价中，AChEI在阿尔茨海默病人中表现出改善认知和记忆。事实上，FDA批准首先治疗轻度-中度AD的药物——多奈哌齐、加兰他敏和利斯的明——为可逆的AChEI。本发明所述化合物对记忆和学习的贡献已经在动物模型中证明。
除了AChE的经典作用之外，最近的报道暗示AChE在大脑中的非经典作用。虽然在AD的大脑的神经炎性斑中发现了AChE和BChE，但是只发现AChE能够促进β淀粉样(Aβ)纤维(amyloid-betafibril)组装并加速斑的沉积(Inetrosa等人，1996)。相反，BChE在体外减弱淀粉样纤维的形成(Diamant等人，2006)。针对AChE的催化结合位点的抑制剂增加大脑中的乙酰胆碱水平，而抑制该酶的外周阴离子结合位点(PAS)的抑制剂可以防止AChE向Aβ的前聚集(pro-aggregating)能力(Piazzi等人，2003)。
通式III所示的新型化合物还具有提供神经保护的能力。特别地，它们可通过阻断N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体的作用来保护受到谷氨酸诱导的应力的神经细胞和组织免受损害(与仅仅治疗损伤相反)。
鉴于NMDA受体在神经元病理性病症中的作用，已经鉴定了NMDA受体拮抗剂作为兴奋毒性的治疗性试剂以减轻与其神经元病状和病症(即使有这些病状和病症，目前仅有少量的有效治疗)相关的症状。本发明所述化合物因此是急性和慢性中枢神经系统(CNS)病状的潜在治疗性试剂，例如神经退变性疾病、慢性疼痛、中风和癫痫。
通过防止有效的受体激活和谷氨酸的突触传递，本发明所述化合物可以预防兴奋毒性及其相关的下游事件，这些事件引起神经元组织损伤和死亡，和疾病状态。
通式III所示的化合物表现出两种作用模式。像胆碱能药物一样，它们在胆碱能神经元的神经元突触中抑制乙酰胆碱酯酶以增强胆碱能效应，因此在改善痴呆和AD相关性痴呆的认知缺陷中发挥重要作用。它们还作为NMDA受体拮抗剂来抵抗谷氨酸诱导的神经毒性，在很多神经性疾病和病状中牵涉到谷氨酸诱导的神经毒性。
因此，通式III所示的化合物代表新一代的化合物，其能同时抵抗谷氨酸诱导的神经毒性和在疾病性大脑中改善认知缺陷。它们的新的意义在于：它们具有两个主要的活性机制，均在进行性疾病例如AD中发挥重要作用。事实上，最近的研究表明，表现出可防止谷氨酸诱导的神经元细胞凋亡的AChE抑制剂可能在AD治疗上比纯粹的AChE抑制剂具有更大的价值(Li等人，2005)。
此外，在AD治疗的临床实践中，正在进行研究来确定组合治疗的效果——同时施用NMDA拮抗剂(美金刚胺)和一种胆碱能药物(多奈哌齐、加兰他敏和利斯的明)。因此，本发明所述化合物可能比在已经存在的AD药物中发现的那些具有更高的治疗益处。
通式III所示的化合物还相对于AChE表现出比相对于BChE的强选择性。这个选择性使得AChEI抑制AChE诱导的Aβ的凝集。但是另一方面，他克林是非选择性的混合型AChE抑制剂，其与BChE更紧密地结合。因此，他克林对于AChE诱发的Aβ凝集没有效应。另一个例子是PAS结合抑制剂，丙啶(propidium)，其相对于BChE表现出比相对于AChE较弱的选择性，因此，强烈地抑制AChE诱发的Aβ凝集。因此，抑制剂对于AChE而不是对于BChE的选择性被建议为寻找新型潜在治疗性候选者的重要因素(Bolognesi等人，2005)。
胆碱能增强：
本发明所述异二聚体还被证明具有改善认知能力的能力，如在Morris水迷宫实验中所见。因此，它们可能在导致认知退化如精神分裂症、大脑性麻痹、孤独症的医学症状中有益处。精神分裂症患者中的认知缺陷是广为人知的，以至于新的发展中的抗精神病药物也旨在增强认知功能(Voruganti等人，2007)。患有大脑性麻痹的儿童也表现出认知缺陷的表征(Dahlgren，2006；Pirila等人，2007)，可能从那些增强其学习和记忆能力的治疗中获益。此外，化疗也与认知缺陷相关联。虽然准确的机理还没有被确定，但是人们认为化疗药物可能跨过血液-大脑屏障并以最终改变认知功能的方式影响大脑。例如，研究发现由于乳癌接受化疗的妇女的亚群体表现出手术后认知缺陷(Schagen等人，2006)，在一些病人中，退化随时间愈演愈烈。
NMDA受体拮抗剂：
本发明所述异二聚体被证明具有额外的神经保护特性，并保护神经元细胞免受NMDA诱导的损伤和缺血。这些化合物在治疗数种中枢神经系统(CNS)相关的疾病和病症中具有重要的临床意义。
对于NMDA受体参与CNS疾病，有丰富的研究证据。NMDA受体的持续激活引起兴奋毒性和神经元细胞死亡。因此，NMDA受体拮抗剂是急性和慢性CNS病症的潜在的治疗试剂，所述急性和慢性CNS病症为例如神经退变性疾病(阿尔茨海默病和认知障碍、帕金森病、多发性硬化、亨廷顿病、脑损伤)、癫痫症、神经性疼痛和偏头痛、脑血管缺血或中风、酒精中度和药物依赖性、严重的抑郁症(Kwon和Herrling，2006；Planells-Cases等人，2006)。关于获得FDA批准的NMDA拮抗剂，美金刚胺的已经发表的研究证明这个NMDA受体拮抗剂对于痴呆、帕金森病(PD)、中风、癫痫症、CNS损伤、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、药物依赖性青光眼和慢性疼痛具有疗效(Sonkusare等人，2005)。此外，现在对于几个NMDA拮抗剂进行的临床试验研究表明其对于癫痫发作的有益效用(Kohl等人，2001)。NMDA受体也参与伤害感受，研究工作表明NMDA受体拮抗剂可能对于癌症病人中神经性疼痛的治疗有效(Amin和Sturrock，2003)。NMDA受体拮抗剂也可能对于非酮性高甘氨酸血症(一种与甘氨酸裂解酶活性缺失或减少相关的常染色体隐性病症)的治疗有效(Deutsch等人，1998)。
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制备本发明所述化合物的图解方法如下所示：
方案1外消旋异二聚体的合成
方案2对映异构体纯的异二聚体的合成
方案3外消旋异二聚体的合成
在由双6元环代表的A/B稠环结构中，B环可以是具有不同数目不饱和键的芳香或非芳香的环，只要共振(resonance)效应允许。
与B环结合的基团如下所示：
其中m是0或1，如图I，II，III所示，这并不意味着限定这个基团与B环连接。这个基团也可以与A环上的任意位点连接，只要八隅规则(octetrule)允许。
本发明将通过参考多个的实施例进行描述。提供这些是作为本领域技术人员的指引来完成本发明，并不是为了以任何方式限制权利要求的范围。
实施例
本发明所述的多个化合物进行实验程序以测定其在动物个体中分别的神经保护能力以及其逆转或阻碍神经损伤的能力。所测的化合物
具有以下通式：
化合物A
化合物B
化合物C
化合物有D
化合物E
化合物F
化合物G
化合物H
化合物I
实施例1
AChE和BChE的体外抑制
测定了对乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)的体外抑制。BChE像AChE一样，分解乙酰胆碱(ACh)，但是BChE在血浆和其他器官例如肝脏、皮肤和胃肠道中被发现。由于BChE抑制可引起不想要的副作用，所以测定了通式I所示的化合物(i)对于AChE的有效抑制和(ii)对于AChE而不是BChE的有效的选择性。
通过进行胆碱酯酶测试并使用基于Ellman方法的分光光度方法测定酶的抑制来证明化合物的抗乙酰胆碱酯酶活性。分别从斩首大鼠的皮层和血清中制备抑制性研究中所使用的酶，AChE和BChE。确定了通式I所示的每个新型化合物达到50％酶抑制所需的浓度(IC50)。结果见表1。
表1
通式I所示的新型化合物的AChE抑制活性
测试化合物 AChEIC50(nM) BChEIC50(nM) 选择性AchE*
化合物A 0.2497±0.05 56.74±25 227.23
化合物B 0.0068±0.003 31.09±1.96 4563
化合物C 0.0127±0.002 637.9±121.6 50317.32
化合物D 13.64±1.76 429.87±46.72 31.52
化合物E 11.95±1.66 610.11±43.99 51.11
他克林 143.3±32.5 44.43±15.3 0.31
双(7)-他克林 13.2±1.4 404±21 30.6
*对于AChE的选择性定义为IC50(BChE)/IC50(AChE)
他克林和双(7)-他克林均为已知的AChE抑制剂，将他们用于比较。双(7)-他克林是AChE的有效的和选择性的抑制剂，但是表1中数据显示，化合物A、B和C相对于他克林和双(7)-他克林来说，对AChE表现出更强的效力和选择性。化合物A、B和C分别比他克林强～200、20471和11000倍，分别比双(7)-他克林强～53、1885和1039倍。
实施例2
NMDA受体拮抗剂活性
进行了全细胞膜片钳实验来测定存在和不存在新型化合物的情况下，穿过海马趾神经元表面的离子流，以此来证明NMDA受体活性。NMDA受体是门控离子通道，其允许在神经脉冲中电流的流入。该受体的拮抗剂将防止电流的流入。美金刚胺，一种已知的NMDA拮抗剂被用作阳性对照。
将来自胚胎期第18天的大鼠的海马趾神经元分离、胰蛋白酶化、并植入35-mm的培养板，密度为3x104个细胞/板，在补充了B27营养物的Neurobasal培养基(NB)中培养。存在和不存在新型化合物(化合物A、B和C)(10μg/mL)的情况下，以NMDA(50μM)处理DIV10-14大鼠海马趾神经元。数据以NMDA诱导的电流百分率表示。DMSO为溶剂对照。图1显示了化合物A、B和C降低了海马趾神经元中NMDA诱导的电流。
实施例3
新型化合物保护大鼠皮层神经元抵抗NMDA兴奋毒性
将化合物进行NMDA生存性测试以研究其防止NMDA受体诱导的兴奋毒性的能力。进行NMDA生存性测试以测定在缺血损伤之前以化合物处理皮层神经元细胞时对皮层神经元细胞的保护程度。
存在化合物(cpd)B或C(μg/mL)的情况下，以NMDA(20μM)处理DIV10皮层神经元。处理后24小时检测培养基中的LDH释放。DMSO为溶剂对照，MK-801(10μM)为已知的NMDA拮抗剂。图2证明化合物B和C能够保护大鼠皮层神经元抵抗NMDA兴奋毒性。
存在和不存在化合物(MK-801，10μM；化合物A，0.001-10μg/mL)的情况下，以NMDA(20μM)处理DIV11大鼠皮层神经元。处理后24小时检测培养基中的LDH释放。DMSO为溶剂对照。图3证明化合物(cpd)A能够保护皮层神经元抵抗NMDA损伤。
实施例4
新型化合物在体内研究中增强学习和记忆
在年轻成年大鼠中使用Morris水迷宫实验(研究海马趾依赖性学习和记忆的优秀测试)证明了化合物对空间学习和记忆的效应。Morris水迷宫实验由一个水池组成，其中有一个隐藏的、淹没的逃跑平台。大鼠必须通过一段连续时间来学习该平台的位置，不论是使用周围还是局部的提示。定位隐藏平台所需要的时间(逃跑反应时间)作为动物的认知能力的测定。
对于化合物B(图4a)，对照组(sham)中的测试个体在4天的训练后使用了～20秒来检测到平台位置。与此相反，经过相同的训练阶段后，东莨菪碱诱导的记忆损伤组需要两倍以上的时间来定位平台的位置。随后施用化合物B逆转了由东莨菪碱所增加的逃跑反应时间，化合物B的浓度为0.1mg/kg，这比1.5mg/kg的他克林(THA)更有效。
首先通过腹腔内向年轻成年大鼠施用东莨菪碱(0.1mg/kg)以损伤其记忆。然后将东莨菪碱诱导的记忆损伤大鼠口服使用三种不同剂量中一种的化合物B(0.025、0.050或0.100mg/kg)，然后在4天内进行Morris水迷宫实验。在每一天，测定大鼠检测到水迷宫中隐藏平台所需要的时间，以秒计。为了比较的目的，向东莨菪碱诱导的记忆损伤大鼠类似施用他克林(1.5mg/kg)，但是在缩短逃跑反应时间上有效性较低。图4a证明化合物B在Morris水迷宫测试中逆转了东莨菪碱诱导的行为缺陷。
对于指定的化合物C(图4b)，对照组(sham)中的测试个体在4天的训练之后使用了不到20秒的时间来检测到平台位置，然而东莨菪碱诱导的记忆损伤组用了～40秒的时间。浓度为0.4mg/kg的化合物C显著地逆转了由东莨菪碱所增加的逃跑反应时间。浓度为0.2mg/kg和0.4mg/kg的化合物C比浓度为1.5mg/kg的他克林(THA)更加有效。
首先通过腹腔内向年轻成年大鼠施用东莨菪碱(0.1mg/kg)以损伤其记忆。然后将东莨菪碱诱导的记忆损伤大鼠口服使用三种不同剂量中一种的化合物C(0.1、0.2或0.4mg/kg)，然后在4天内进行Morris水迷宫实验。在每一天，测定大鼠检测到水迷宫中隐藏平台所需要的时间，以秒计。为了比较的目的，向东莨菪碱诱导的记忆损伤大鼠类似施用他克林(1.5mg/kg)，但是在缩短逃跑反应时间上有效性较低。图4b证明化合物C在Morris水迷宫测试中逆转了东莨菪碱诱导的行为缺陷。
对于化合物A(图4c)，对照组(sham)中的测试个体在4天的训练之后使用了不到20秒的时间来检测到平台位置，然而东莨菪碱诱导的记忆损伤组用了～50秒的时间。浓度为0.2和0.4mg/kg的化台物A显著地逆转了由东莨菪碱诱导的行为缺陷。
首先通过腹腔内向年轻成年大鼠施用东莨菪碱(0.1mg/kg)以损伤其记忆。然后将东莨菪碱诱导的记忆损伤大鼠口服使用三种不同剂量中一种的化合物A(0.1、0.2或0.4mg/kg)，然后在4天内进行Morris水迷宫实验。在每一天，测定大鼠检测到水迷宫中隐藏平台所需要的时间，以秒计。图4c证明化合物A在Morris水迷宫测试中逆转了东莨菪碱诱导的行为缺陷。
对于化合物B和C，也测定了训练过程中对于装置区域(其中平台被安置)的空间觅向(spatialbias)(空间定向能力测试(probetrial)中训练区的总游泳距离的百分率)。东莨菪碱诱导的记忆损伤大鼠表现出～25％的空间觅向，与此相反，在非记忆损伤对照组大鼠中观测到40％。但是，向记忆损伤大鼠施用化合物B(图4d)、C(图4e)或A(图4f)显著性增强了空间觅向。
也测定了训练过程中对于测试装置区域(其中隐藏平台被安置)的空间觅向。与没有施用药物的记忆损伤组(黑色柱)比，施用化合物B引起空间觅向增加。化合物B(0.05和0.1mg/kg)表现出与对照水平相近的空间觅向(sham：非记忆损伤大鼠)。他克林(THA)作为比较目的被引入。图4d显示口服施用(p.o.)化合物B对东莨菪碱(0.1mg/kg)处理的小鼠的空间觅向(空间定向能力测试中训练区的总游泳距离的百分率)的效应。
图4e显示了化合物C对东莨菪碱(0.1mg/kg)诱导的空间觅向(空间定向能力测试中训练区的总游泳距离的百分率)的效应。与没有施用药物的记忆损伤组(黑色柱)比，施用化合物C引起空间觅向增加。剂量为0.2和0.4mg/kg化合物C表现出与对照水平相近的空间觅向(sham：非记忆损伤大鼠)。他克林(THA)作为比较目的被引入。
图4f显示了化合物A对东莨菪碱(0.1mg/kg)诱导的空间觅向(空间定向能力测试中训练区的总游泳距离的百分率)的效应。与没有施用药物的记忆损伤组(黑色柱)比，施用化合物A引起空间觅向增加。剂量为0.2和0.4mg/kg化合物A表现出与对照水平相近的空间觅向(sham：非记忆损伤大鼠)。
实施例5
在测试个体中产生的保护性效应的研究
进行了MCAO(中颈动脉阻塞模型)以研究当大脑暴露于瞬间局部缺血(缺少氧气)(以此来模拟中风时的状况)时，化合物A、B和C对大脑的保护性效应。从这个研究中获得了三种主要类型的数据。
(i)在对小鼠进行22小时再灌注后，观测到神经缺陷。使用四点评级神经评分系统(MannWhitneyU测试)测定了新型化合物抵抗这些神经缺陷出现的能力。对于以下每个观测标志，记录了测试个体的分布(缺血后以本发明化合物处理或不处理)：(0)没有观测到神经缺陷(正常)；(1)不能完全伸展左前爪(轻度)；(2)向对侧转圈(中度)；和(3)丧失步行反射和正位反射(严重)。
(ii)测试个体的大脑切片被分成5个小片，测定每个切片的梗塞面积和体积。对于每个大脑切片，将缺血后以本发明化合物处理的测试个体的梗塞面积百分率与对照组进行比较。
(iii)对于缺血后以本发明化合物处理的测试个体，测定其大脑半球膨胀和梗塞体积(由于供血不足引起的坏死组织面积)，并与对照组进行比较。所有的三个化合物均有效地降低了梗塞体积(由于供血不足引起的坏死组织面积)和缺血状态下大脑半球膨胀。
缺血后5分钟、再灌注后5分钟或缺血后6小时施用化合物。图5a至5f分别显示缺血后或再灌注后5分钟施用异二聚体化合物B、C或A的结果。图5g和5h显示缺血后6小时施用新型异二聚体的结果。
表2显示化合物B减少了缺血诱导的神经缺陷。
表2
缺血后5分钟施用化合物B。基于四点评级神经评分系统(MannWhitneyU测试)的神经评分的分布：(0)没有观测到神经缺陷(正常)；(1)不能完全伸展左前爪(轻度)；(2)向对侧转圈(中度)；和(3)丧失步行反射和正位反射(严重)。*P＜0.01，当与载体相比。
图5a证明以0.05μg/kg施用后，化合物(cpd)B降低了大脑切片#2和#3的梗塞面积。图5a的原始数据列于表3。
表3
大脑被切成5个切片，每个2mm厚。使用图像分析程序分析每个后表面的梗塞面积。计算梗塞面积和体积的百分率，以对侧半球的梗塞面积的百分率表示以消除浮肿向缺血损伤的分布。*P＜0.05。
图5b显示施用化合物(cpd)B减少了梗塞体积但是没有减少半球膨胀。图5b的原始数据列于表4。
表4
化合物 n 梗塞体积(％) 半球膨胀(％)
载体 10 41.7±1.9 8.2±0.9
化合物B(0.05μg/kg) 9 31.2±4.6* 6.5±1.5
使用图像分析程序分析每个后表面的梗塞面积。按照如下(同侧体积-对侧体积)/对侧体积X100％计算大脑半球膨胀。*P＜0.05。
表5显示化合物C减少了缺血诱导的神经缺陷。
表5
再灌注后5分钟施用化合物C。基于四点评级神经评分系统(MannWhitneyU测试)的神经评分的分布：(0)没有观测到神经缺陷(正常)；(1)不能完全伸展左前爪(轻度)；(2)向对侧转圈(中度)；和(3)丧失步行反射和正位反射(严重)。注意：不能计算P值(载体相对于0.005)，因为对于0.005μg/kg，SEM为0。
图5c显示再灌注5分钟后施用化合物(cpd)C后，大脑切片#4的梗塞面积减少。图5c的原始数据列于表6。
表6
大脑被切成5个切片，每个2mm厚。使用图像分析程序分析每个后表面的梗塞面积。计算梗塞面积和体积的百分率，以对侧半球的梗塞面积的百分率表示以消除浮肿向缺血损伤的分布。
*P＜0.01，当与载体单独相比较时(t-检验)。
#P＜0.05，当在3组中比较，然后与载体比较时(ANOVA测试，然后Bonferroni’spost测试)。
图5d显示再灌注5分钟后施用化合物(cpd)C减少了梗塞大小也减少了半球膨胀。图5d的原始数据列于表7。
表7
化合物 n 梗塞体积(％) 半球膨胀(％)
载体 7 38.4±3.2 9.9±0.7
化合物C(0.005μg/kg) 9 30.1±1.5* 7.1±1.0§
化合物C(0.05μg/kg) 6 34.5±3.7 7.4±1.0#
使用图像分析程序分析每个后表面的梗塞面积。按照如下(同侧体积-对侧体积)/对侧体积X100％计算大脑半球膨胀。
*P＜0.02，当与载体单独相比较时(t-检验)；§P＜0.04，当与载体单独相比较时(t-检验)；#P＝0.0595，当与载体相比较时(t-检验)。
表8显示化合物A减少了缺血诱导的神经缺陷。
表8
缺血后5分钟施用化合物A。基于四点评级神经评分系统(MannWhitneyU测试)的神经评分的分布：(0)没有观测到神经缺陷(正常)；(1)不能完全伸展左前爪(轻度)；(2)向对侧转圈(中度)；和(3)丧失步行反射和正位反射(严重)。*P＜0.05，当与载体相比。
图5e显示以0.05和0.1mg/kg的剂量施用化合物(cpd)A后，梗塞面积的改善。图5e的原始数据列于表9。
表9
缺血后5分钟施用化合物A。大脑被切成5个切片，每个2mm厚。使用图像分析程序分析每个后表面的梗塞面积。计算梗塞面积和体积的百分率，以对侧半球的梗塞面积的百分率表示以消除浮肿向缺血损伤的分布。(*P＝0.05，**p＜0.01，t-检验，当与载体相比时)。
图5f显示缺血后5分钟施用化合物(cpd)A(剂量为0.05和0.1mg/kg)减少了梗塞体积但是没有减少半球膨胀。图5f的原始数据列于表10。
表10
化合物 n 梗塞体积(％) 半球膨胀(％)
载体 (10) 36.0±1.4 13.4±0.8
化合物A(0.005mg/kg) (5) 31.3±4.3 10.3±0.4
化合物A(0.05mg/kg) (6) 24.8±1.1** 15.5±1.1
化合物A(0.1mg/kg) (9) 26.5±1.4* 12.5±1.1
化合物A(0.2mg/kg) (7) 33.8±1.6 15.2±1.2
使用图像分析程序分析每个后表面的梗塞面积。按照如下(同侧体积-对侧体积)/对侧体积X100％计算大脑半球膨胀。
*P＜0.005；**P＜0.001(t-检验，当与载体相比时)。
表11显示在缺血后6小时施用化合物B或C减少了神经缺陷。
表11
缺血后6小时施用化合物B或C。基于四点评级神经评分系统(MannWhitneyU测试)的神经评分的分布：(0)没有观测到神经缺陷(正常)；(1)不能完全伸展左前爪(轻度)；(2)向对侧转圈(中度)；和(3)丧失步行反射和正位反射(严重)。
*P＜0.03，**P＜0.01，MannWhitney检验，当与对照相比。
图5g显示在缺血后6小时施用化合物(cpd)B或C时，梗塞面积的改善。图5g的原始数据列于表12。
表12
大脑被切成5个切片，每个2-mm厚。使用图像分析程序分析每个后表面的梗塞面积。计算梗塞面积和体积的百分率，以对侧半球的梗塞面积的百分率表示以消除浮肿向缺血损伤的分布。
*P＜0.05，**p＜0.03，t-检验，当与对照相比时。
图5h证明缺血后6小时施用化合物(cpd)B或C，减少了梗塞体积。图5h的原始数据列于表13。
表13
n 梗塞体积(％) 半球膨胀(％)
载体 (10) 35.8±2.9 7.0±0.8
化合物B(0.005μg/kg) (9) 28.5±3.4 7.3±1.2
化合物B(0.05μg/kg) (8) 31.1±4.8 7.0±1.5
化合物C(0.005μg/kg) (8) 23.9±4.3* 6.2±1.2
化合物C(0.05μg/kg) (8) 23.5±4.4* 5.0±1.2
使用图像分析程序分析每个后表面的梗塞面积。按照如下(同侧体积-对侧体积)/对侧体积X100％计算大脑半球膨胀。
*P＜0.03，t-检验，当与对照相比时。
实施例6
以下证明了合成本发明所述化合物时所用的特定方法。
6，9-二氯-1，2，3，4-四氢-吖啶：向2-氨基-4-氯苯甲酸(4.5g，26.23mmoL)和环己酮(2.72mL，26.23mmoL)的混合物中加入22mL三氯氧磷。将混合物加热回流持续3小时。将多余的三氯氧磷蒸掉，以饱和的碳酸氢钠处理所得的混合物。过滤浅褐色沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到所需产物6.50g(25.77mmoL，98.2％)。
6，8，9-三氯-1，2，3，4-四氢-吖啶：将3，5-二氯-苯胺(3.0g，18.7mmoL)和2-氧代-环己烷羧酸乙酯(3.3mL，20.5mmoL)的混合物在氮气下加热至90摄氏度持续24小时。加入苯醚(15mL)，将混合物加热至回流。通过迪安-斯脱克分水器(Dean-Starktrap)除去反应所产生的乙醇。按照TLC所示反应完全之后，使混合物冷却至室温。加入己烷，通过过滤收集所得的固体。将由乙醇产生的固体重结晶，从而得到所需产物6，8，-二氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-酚(2.4g，48％)。
将6，8，-二氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-酚(1.8g，6.7mmoL)的三氯氧磷溶液(45mL)加热至135摄氏度，持续45分钟。在真空下将多余的三氯氧磷蒸掉，使剩余的混合物冷却至室温，以饱和的碳酸氢钠处理。用二乙醚(x3)提取所得的悬浮液。将混合的醚提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。从乙醇重结晶得到所需产物(1.3g，68％)，其为白色固体。
N 1 -(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-丙烷-1，3-二胺：将6，9，-二氯-1，2，3，4-四氢吖啶(1.0g，3.97mmoL)，1，3-二氨基丙烷(1.67mL，19.83mmoL)和4mL的1-戊醇的混合物注入密封的管中。将混合物加热至160摄氏度，持续24小时。冷却后，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷提取混合物三次。混合的提取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。以10-20％的MeOH/CH2Cl2(1％氢氧化铵)通过硅胶柱层析纯化所得残余物从而得到所需产物，其为褐色油状(1.0g，87％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.92(d，J＝9.2Hz，1H)，7.83(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，3.61(t，J＝6.4Hz，2H)，2.98(m，2H)，2.88(t，J＝6.4Hz，2H)，2.62(m，2H)，1.87(m，4H)，1.77(m，2H)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)：159.1，150.7，147.8，133.5，127.1，124.5，123.6，118.0，115.3，48.3，40.4，33.9，33.8，24.9，22.9，22.6。
四个化合物，命名为F、G、H、I，抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)。
测定了对AChE和丁酰胆碱酯酶(BChE)的体外抑制。BChE像AChE一样，分解乙酰胆碱(ACh)，但是BChE在血浆和其他器官例如肝脏、皮肤和胃肠道中被发现。由于BChE抑制可引起不想要的副作用，所以测定了化合物(i)对于AChE的有效抑制和(ii)对于AChE而不是BChE的强选择性。
通过进行胆碱酯酶测试并使用基于Ellman方法的分光光度方法测定酶的活性来证明化合物的抗乙酰胆碱酯酶活性。分别从斩首大鼠的皮层和血清中制备抑制性研究中所使用的酶，AChE和BChE。确定了每个新型化合物达到50％酶抑制所需的浓度(IC50)。结果见下表。
表14
通式II所示的新型化合物的AChE抑制活性
测试化合物 AChEIC50(nM) BChEIC50(nM) 选择性AchE*
化合物F 7.13±0.76 306.00±7.02 42.92
化合物G 19.03±1.69 1620.00±20.00 85.11
化合物H 14.33±1.26 419.00±63.17 29.23
化合物I 53.73±9.46 5973.33±501.48 111.17
*对于AChE的选择性定义为IC50(BChE)/IC50(AChE)
根据以上所述程序，使用合适的二胺和氯吖啶制备了以下化合物，产率为80-95％：
N1-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-丁烷-1，4-二胺；
N1-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-戊烷-1，5-二胺；
N1-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-己烷-1，6-二胺；
N1-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-庚烷-1，7-二胺；
N1-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-辛烷-1，8-二胺；
N1-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-壬烷-1，9-二胺；
N1-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-癸烷-1，10-二胺；
N1-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-十二烷-1，12-二胺；
N1-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-丙烷-1，3-二胺；
N1-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-丁烷-1，4-二胺；
N1-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-戊烷-1，5-二胺；
N1-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-己烷-1，6-二胺；
N1-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-庚烷-1，7-二胺；
N1-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-辛烷-1，8-二胺；
N1-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-壬烷-1，9-二胺；
N1-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-癸烷-1，10-二胺；和
N1-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-十二烷-1，12-二胺。
3-氨基-环己-2-烯酮：向1L的双颈烧瓶，连接一个带有冷凝器和氨输入的迪安-斯脱克装置中注入200g(1.78moL)的1，3-环己二酮和600mL的苯。将混合物加热至回流，氨气起泡进入反应。反应中产生的水被迪安-斯脱克装置捕获。混合物形成两层，底层在回流4小时后被固化。然后终止反应，冷却至室温。将苯轻轻倒出，所得的固体用300mL的氯仿研磨，过滤得到所需的产物，其为黄色固体(167.1g，1.51moL，86％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：5.23(s，1H)，3.20(bs，1H)，2.37(m，2H)，2.28(m，2H)，1.97(m，2H)。
7，8-二氢-1H，6H-喹啉-2，5-二酮：向500mL的烧瓶，连接一个冷凝器中加入3-氨基-环己-2-烯酮(110g，0.99moL)和丙炔酸乙酯(ethylpropiolate)(100mL，0.99moL)。将混合物加热至100摄氏度。反应起始时缓慢，随着反应进行而加速。当反应在120摄氏度回流4小时后，将混合物加热至150摄氏度以除去任何液体。最后，将混合物加热至190摄氏度并持续1小时。将反应冷却至室温，加入300mL的二氯甲烷。将混合物研磨并过滤以得到所需的产物(34g，21％)。
5-[3-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-丙基氨基]-5，6，7，8-四氢 -1H-喹啉-2-酮：向烧瓶中加入N1-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-丙烷-1，3-二胺(116mg，0.40mmoL)，7，8-二氢-1H，6H-喹啉-2，5-二酮(85mg，0.52mmoL)，苯(4mL)和一滴乙酸，将得到的混合物在氮气下加热至回流。反应产生的水通过迪安-斯脱克装置除去。回流24小时后，蒸掉苯，加入甲醇(2mL)，然后加入硼氢化钠(30mg，0.80mmoL)。室温搅拌24小时后，终止反应并浓缩。以饱和碳酸氢钠和二氯甲烷处理混合物。分层，以二氯甲烷提取水层两次。将混合的二氯甲烷提取物合并，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用二氯甲烷中的15％的MeOH/1％氢氧化铵通过制备型TLC纯化所得残余物，以得到所需产物(102mg，0.23mmoL，58％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，6.36(d，J＝9.0Hz，1H)，3.62(t，J＝6.0Hz，2H)，3.53(m，1H)，2.96(m，2H)，2.89(m，1H)，2.75(m，1H)，2.63(m，4H)，1.74-1.83(m，10H)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ164.8，159.1，150.9，147.7，144.2，143.1，133.8，127.1，124.5，123.9，118.1，116.9，116.8，115.5，53.2，48.6，45.4，33.8，31.8，27.2，26.8，25.0，22.9，22.6，17.3。
根据上述程序制备以下化合物：
5-[5-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-戊基氨基]-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮(he-3-100)
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(m，2H)，7.51(m，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，6.37(d，J＝9.2Hz，1H)，3.95(bs，1H)，3.59(m，1H)，3.50(m，3H)，3.03(m，2H)，2.66(m，6H)，1.91(m，6H)，1.67-1.79(m，4H)，1.57(m，2H)，1.25(m，2H)。
5-[6-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-己基氨基]-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮(he-3-101)
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.52(d，J＝9.2Hz，1H)，7.27(m，1H)，6.40(d，J＝9.2Hz，1H)，3.95(brs，1H)，3.55(m，1H)，3.49(m，3H)，3.03(m，2H)，2.68(m，4H)，2.60(m，2H)，1.92(m，6H)，1.78(m，2H)，1.67(m，2H)，1.50(m，2H)，1.41(m，4H)
5-[7-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-庚基氨基]-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮(he-3-102)
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.48(d，J＝9.2Hz，1H)，7.27(m，1H)，6.39(d，J＝9.2Hz，1H)，3.95(brs，1H)，3.53(m，1H)，3.47(m，3H)，3.02(m，2H)，2.66(m，4H)，2.58(m，2H)，1.91(m，6H)，1.77(m，2H)，1.65(m，2H)，1.46(m，2H)，1.34(m，6H)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ164.8，159.2，150.5，147.9，144.0，143.1，133.6，127.3，124.3，123.9，118.2，117.2，116.7，115.5，52.9，49.5，46.9，34.0，31.7，30.4，29.2，27.5，27.2，26.8，26.8，24.5，22.9，22.6，17.4。
5-[8-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-辛基氨基]-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮(he-3-103)
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.48(d，J＝9.2Hz，1H)，7.27(m，1H)，6.39(d，J＝9.2Hz，1H)，4.05(brs，1H)，3.59(m，1H)，3.48(m，3H)，3.03(m，2H)，2.67(m，6H)，1.91(m，6H)，1.78(m，2H)，1.65(m，2H)，1.50(m，2H)，1.32(m，8H)
5-[9-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-壬基氨基]-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮(he-3-104Lh)
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(d，J＝9.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.48(d，J＝9.2Hz，1H)，7.26(m，1H)，6.40(d，J＝9.2Hz，1H)，3.95(brs，1H)，3.54(m，1H)，3.48(m，2H)，3.02(m，2H)，2.67(m，4H)，2.59(m，2H)，1.91(m，6H)，1.78(m，2H)，1.65(m，2H)，1.48(m，2H)，1.32(m，10H)
5-[10-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-癸基氨基]-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮(he-3-105Lh)
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.49(d，J＝9.2Hz，1H)，7.26(m，1H)，6.40(d，J＝9.2Hz，1H)，3.95(brs，1H)，3.55(m，1H)，3.47(m，2H)，3.02(m，2H)，2.67(m，4H)，2.59(m，2H)，1.91(m，6H)，1.75(m，2H)，1.64(m，2H)，1.47(m，2H)，1.32(m，12H)
5-[12-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-十二基氨基]-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮(he-3-109)
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.49(d，J＝9.2Hz，1H)，7.26(m，1H)，6.40(d，J＝9.2Hz，1H)，3.95(brs，1H)，3.55(m，1H)，3.48(m，2H)，3.02(m，2H)，2.67(m，4H)，2.59(m，2H)，1.91(m，6H)，1.75(m，2H)，1.64(m，2H)，1.47(m，2H)，1.32(m，16H)
1，5，7，8-四氢-喹啉-2，6-二酮-6-乙二醇缩酮：在一个密封的压力管中将60mL铵饱和甲醇中的1，4-环己二酮单乙二醇缩酮(10g，64mmoL)和丙炔酸甲酯(6.8mL，76.8mmoL)的混合物加热至110摄氏度，持续24小时。然后反应冷却至室温并浓缩。以二氯甲烷中的5％甲醇进行硅胶柱层析纯化，从而得到所需产物(4.1g，19.6mmoL，31％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.18(d，J＝9.2Hz，1H)，6.42(d，J＝9.2Hz，1H)，4.01(s，4H)，2.91(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，1.92(t，J＝6.7Hz，2H)。
13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ164.9，143.5，141.9，117.2，112.2，107.3，64.6，36.2，30.1，25.7。
MS(ESI)208.26(M+H)。
1，5，7，8-四氢-喹啉-2，6-二酮：将30mL水中的1，5，7，8-四氢-喹啉-2，6-二酮-6-乙二醇缩酮(2g，9.66mmoL)和对甲基苯磺酸一水合物(184mg，0.97mmoL)的混合物加热至回流，持续3小时。TLC显示所有的起始缩酮均消失。然后将混合物冷却至室温，加入碳酸氢钠。将混合物浓缩，加入硅胶。以5％的甲醇/二氯甲烷通过硅胶柱层析纯化，从而得到所需产物，产率为90％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(d，J＝9.1Hz，1H)，6.49(d，J＝9.1Hz，1H)，3.36(s，2H)，3.11(t，J＝7.0Hz，2H)，2.65(t，J＝7.0Hz，2H)。
13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ207.1，165.0，142.8，142.2，118.1，111.2，40.3，36.9，26.0。
MS(ESI)：164.20(M+H)。
6-[3-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-丙基氨基]-5，6，7，8-四氢 -1H-喹啉-2-酮：向5mL二氯甲烷中的N1-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-丙烷-1，3-二胺(50mg，0.17mmoL)和1，5，7，8-四氢-喹啉-2，6-二酮(31mg，0.19mmoL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(110mg，0.52mmoL)和催化量的乙酸。室温下搅拌24小时后，通过加入饱和碳酸氢钠而终止反应。将混合物用二氯甲烷提取三次。将混合的二氯甲烷提取物干燥、过滤并浓缩。以二氯甲烷中的10％MeOH/1％氢氧化铵通过硅胶柱层析纯化，从而得到所需产物(27.6mg，0.063mmoL，37％)。Mp：98-100C。
IR(KBr)：3422，2931，1633，1605，1447，1361，1092，831。
1HNMR(CDCl3/CD3OD)：δ1.72(m，1H)；1.88(m，6H)；2.07(m，1H)；2.42(m，1H)；2.53-2.61(m，6H)；2.93-2.99(m，4H)；3.75(m，2H)；6.37(d，1H，J＝8.8Hz)；7.20(d，1H，J＝9.2Hz)；7.25(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)；7.84(d，J＝2.4Hz，1H)；7.99(d，J＝9.2Hz，1H)。
13CNMR(CDCl3/CD3OD)：δ21.9；22.5；23.9；24.9；26.9；29.0；30.5；31.9；32.5；34.4；45.3；52.9；65.0；112.4；114.3；116.8；117.0；124.3；125.0；135.2；141.6；143.7；144.1；145.1；152.2；156.8；164.0。
MS(ESI)：437.31(M+H)。
通过上述程序制备了以下化合物：
6-[9-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-壬基氨基]-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮：
Mp：163-165C。
IR(KBr)：3418，2929，2854，1630，1449，1092，832。
1HNMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)：δ1.30(m，6H)；1.58-1.69(m，8H)；1.92(m，6H)；2.12(m，1H)；2.47(m，1H)；2.65-2.82(m，8H)；3.00(m，2H)；3.58(m，2H)；6.37(d，J＝9.2Hz，1H)；7.23(d，J＝9.2Hz，1H)；7.30(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)；7.85(d，J＝2.4Hz，1H)；7.98(d，J＝9.2Hz，1H)。
13CNMR(75MHz，CDCl3/CD3OD)：δ22.0；22.5；24.2；25.0；26.3；26.6；27.0；28.6；29.0；29.1；29.2；31.3；32.3；46.3；48.4；49.2；52.6；112.1；114.4；117.0；117.1；124.2；124.7；124.8；134.8；141.3；143.6；145.8；151，8；157.5；163.8。
MS(ESI)：521.46(M+H)。
6-[8-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-辛基氨基]-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮：
Mp：185-187C。
IR(KBr)：3400，2990，2856，1649，1630，1605，1518，1452，1357，1179，1092，830。
1HNMR(CDCl3/CD3OD)：δ1.33(m，8H)；1.58-1.69(m，6H)；1.92(m，4H)；2.12(m，1H)；2.47(m，2H)；2.65-2.83(m，7H)；3.01(br，3H)；6.37(d，J＝9.2Hz，1H)；7.22(d，J＝9.2Hz，1H)；7.30(m，1H)；7.87(m，1H)；7.98(d，J＝9.2Hz，1H)。
13CNMR(CDCl3/CD3OD)：δ22.0；22.5；24.3；25.0；26.3；26.6；26.9；28.6；29.0；29.1；31.3；31.4；32.3；46.4；48.6；52.7；112.1；114.5；117.1；117.2；124.3；124.8；124.8；135.0；141.2；143.7；145.7；151.9；157.4；163.8。
MS(ESI)：507.38(M+H)。
6-[7-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-庚基氨基]-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮：
Mp：126-127C。
IR(KBr)：3423，2930，1629，1450，1092，831。
1HNMR(CDCl3/CD3OD)：δ1.38(br，6H)；1.59-1.70(m，6H)；1.92(br，4H)；2.12(m，1H)；2.47(m，2H)；2.66-2.78(m，7H)；3.01(br，3H)；6.37(d，J＝9.2Hz，1H)；7.22(d，J＝9.2Hz，1H)；7.30(m，1H)；7.86(s，1H)；7.98(d，J＝9.2Hz，1H)。
13CNMR(CDCl3/CD3OD)：δ22.0；22.5；24.3；25.；26.3；26.6；26.9；28.5；28.9；31.2；31.4；32.2；46.3；48.5；52.7；112.1；114.5；117.0；117.2；124.4；124.7；124.8；135.0；141.2；143.6；145.6；151.9；157.4；163.8。
MS(ESI)：493.37(M+H)。
6-[6-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-己基氨基]-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮：
Mp：147-149C。
IR(KBr)：3423，2930，1634，1459，1092，829。
1HNMR(CDCl3/CD3OD)：δ1.42(m，4H)；1.59-1.71(m，5H)；1.92(m，5H)；2.11(m，2H)；2.43(m，1H)；2.67-2.73(m，8H)；3.00(br，3H)；3.57(m，3H)；6.38(d，1H，J＝8.8Hz)；7.23(d，1H，J＝9.2Hz)；7.30(m，1H)；7.85(m，1H)；7.97(d，1H，J＝9.2Hz)。
13CNMR(CDCl3/CD3OD)：δ22.1；22.5；23.9；24.3；25.0；26.5；26.7；28.9；31.2；31.8；32.5；34.3；46.3；52.7；112.3；114.7；117.0；124.2；124.7；125.0；134.7；141.4；143.7；146.1；146.0；151.6；157.7；163.9
MS(ESI)：479.36(M+H)。
6-[10-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-癸基氨基]-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮：
Mp：161-163C。
IR(KBr)：3411，2929，2854，1630，1450，1360，1092，832。
1HNMR(CDCl3/CD3OD)：δ1.28(m，12H)；1.58-1.68(m，5H)；1.91(m，5H)；2.14(m，1H)；2.47(m，1H)；2.65-2.78(m，6H)；3.01(br，3H)；3.55(m，3H)；6.36(d，J＝9.2Hz，1H)；7.20(d，J＝9.2Hz，1H)；7.29(m，1H)；7.87(m，1H)；7.95(d，J＝9.2Hz，1H)。
13CNMR(CDCl3/CD3OD)：δ22.2；22.7；24.3；25.1；26.4；26.8；27.1；28.8；29.2；29.3；29.3；29.3；29.3；29.3；31.5；31.5；32.7；46.5；52.7；112.1；114.6；117.2；117.3；124.3；124.7；125.4；134.7；141.3；143.7；146.3；151.6；158.0；164.0。
MS(ESI)：535.37(M+H)。
6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基胺：在圆底烧瓶中混合2-氨基-4-氯苯甲腈(5.0g，33mmoL)、环己酮(30ml)和氯化锌(4.8g，35mmoL)混合并加热至120摄氏度，持续3小时。冷却至室温后，轻轻倒出溶剂。将所得的残余物以乙酸乙酯(30ml)研磨成粉。通过过滤收集固体物，加入10％NaOH水溶液(50ml)。搅拌2小时后，将混合物过滤，以水彻底洗涤滤饼。然后以甲醇提取滤饼。将混合的甲醇提取物浓缩以获得所需产物(3.8g，16mmoL)，产率为48％。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H)，2.61(t，J＝6.0Hz，2H)，1.94(m，4H)。
MS(ESI)：233[M+1]
(7-溴-庚基)-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-胺：将氢氧化钾(95mg，1.7mmoL)加入到6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基胺(395mg，1.7mmoL)的二甲基亚砜(15ml)溶液中，将混合物在室温下氮气中用力搅拌，持续2小时。加入1，7-二溴庚烷(438mg，1.7mmoL)，室温下继续搅拌反应物12小时。将反应混合物倾倒入冰水中，用乙酸乙酯提取。将混合的乙酸乙酯提取物干燥、过滤并浓缩。以己烷/乙酸乙酯/三乙基胺(8/2/1)通过硅胶柱层析纯化，从而得到所需产物(244mg，0.60mmoL)，产率为35％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.87(m，2H)，7.24(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，3.62(t，J＝6.9Hz，2H)，3.54(t，J＝6.6Hz，2H)，3.18(bs，2H)，2.81(bs，2H)，1.23～2.04(m，14H)；
13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ159.4，150.6，148.0，133.7，127.5，124.5，123.9，118.3，115.6，49.4，33.9，33.7，32.5，31.5，28.3，27.8，26.6，24.4，22.8，22.5。
根据以上程序制备了以下化合物：
(8-溴-辛基)-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-胺
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(m，2H)，7.26(dd，J＝9.3，1.9Hz，1H)，3.46(t，J＝7.2Hz，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)，3.02(brs，2H)，2.65(brs，2H)，1.25～1.91(m，16H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ159.3，150.5，147.9，133.7，127.4，124.4，123.9，118.2，115.5，49.5，34.0，33.9，32.7，31.7，29.1，28.6，28.0，26.8，24.6，23.0，22.7。
(9-溴-壬基)-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-胺
1H-NMR(400MHzCDCl3)：δ7.87(m，2H)，7.24(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，3.45(m，2H)，3.38(t，J＝6.8Hz，2H)，3.01(brs，2H)，2.64(brs，2H)，1.23～1.90(m，17H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ159.1，150.5，147.8，133.6，127.2，124.4，123.8，118.1，115.4，49.5，34.0，33.9，32.7，31.7，29.2，29.1，28.6，28.0，26.8，24.5，22.9，22.6。
2-苄氧基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮：将甲苯(250mL)中的7，8-二氢-1H，6H-喹啉-2，5-二酮(20.4g，125.0mmoL)，苄基溴(17.8mL，150mmoL)和20.8g，75mmoL)的混合物在室温下避光搅拌3天。终止反应，以硅藻土过滤，以二氯甲烷和甲醇的混合物洗涤。将过滤物浓缩，在石油醚(150mL)中研磨。将混合物过滤得到所需产物(29.4g，92％)。
O-苄基-N-(2-苄氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉5-基)-羟基胺：向吡啶(300mL)中的2-苄氧基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮(37.8g，149mmoL)的混合物加入盐酸O-苄基羟基胺(26.2g，164mmoL)，在室温下搅拌得到的混合物，持续24小时。将反应物浓缩，以二氯甲烷稀释，以饱和的碳酸氢钠洗涤两次，以盐水洗涤两次。将二氯甲烷层干燥，过滤并浓缩。以己烷中的5％乙酸乙酯通过硅胶柱层析纯化，从而得到所需产物(51.0g，96％)，其为灰白色固体。
2-苄氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉5-基-胺：在氮气中用冰水浴将溶于干燥的THF(65mL)中的O-苄基-N-(2-苄氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基)-羟基胺(51.0g，142mmoL)冷却。在30分钟内通过加液漏斗滴加硼烷(1.0M，在THF中，427mL)。使反应物回暖至室温，搅拌过夜。然后将混合物加热至回流。2小时后，终止加热，使反应物冷却至室温。通过加液漏斗滴加水(120mL)。然后将混合物浓缩，加入20％氢氧化钠水溶液(200mL)。将所得的混合物加热至回流，持续2小时。使反应物冷却至室温，以二氯甲烷提取3次。将混合的二氯甲烷提取物干燥、过滤并浓缩。以20％甲醇/1％氢氧化铵/二氯甲烷通过硅胶柱层析纯化，从而得到所需产物(32.0g，89％)，其为无色油状。
(S)-2-苄氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基胺：
拆分：向溶于700mL甲醇的R-(-)扁桃酸(26.64g，104.8mmoL)的溶液中，加入溶于100mL甲醇的外消旋2-苄氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基胺(15.95g，104.8mmoL)。加入完成后，另外再加入甲醇直至总体积达到0.95L。将溶液旋动，置于室温过夜。R-(-)扁桃酸和(S)-2-苄氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基胺的盐结晶。通过过滤收集晶体(15.8g，36.6％)，以甲醇洗涤。其光学纯度被测定为94％ee。通过加热将晶体再次溶于760mL的甲醇，将所得到的溶液置于室温过夜。通过过滤收集针状结晶(9.6g，22％，97％ee)。从母液中获得另一个产物(3.6g，8.5％，98％ee)。
释放：将R-(-)扁桃酸和(S)-2-苄氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基胺的盐(13.29g，～98％ee)加入氢氧化钠水溶液(82mL，2N)中，将所得的混合物加热至50摄氏度，持续30分钟。以二氯甲烷提取所得的混合物3次。用盐水洗涤混合的二氯甲烷一次，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到所需产物(8.3g)，其为无色油状。
(R)-2-苄氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基胺：根据上述程序，使用(S)-(+)扁桃酸作为拆分试剂，获得所需的(R)对映异构体。
(R)-N-(2-苄氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基)-N’-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖 啶-9-基)-己烷-1，7-二胺：在氮气中将干燥的N，N-二甲基甲酰胺(2.1mL)中的(7-溴-庚基)-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-胺(180mg，0.43mmoL)和(S)-2-苄氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基胺(108mg，0.43mmoL)的溶液加热至120摄氏度，持续5小时。冷却至室温后，将反应混合物倾倒入冰水。以乙酸乙酯提取混合物。将混合的乙酸乙酯干燥、过滤并浓缩。以己烷/乙酸乙酯/三乙基胺(8/2/1)通过硅胶柱层析纯化所得的粗产物，从而得到所需产物(80mg，0.14mmoL)，产率为33％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(m，2H)，7.24～7.56(m，7H)，6.58(d，J＝8.3Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.68(d，J＝4.4Hz，1H)，3.45(d，J＝5.6Hz，2H)，3.01(brs，2H)，2.56～2.82(m，6H)，1.31～1.98(m，18H)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ161.5，159.4，154.5，150.6，148.0，139.5，137.5，133.7，128.2(2C)，127.9(2C)，127.5，127.4，127.2，124.4，124.0，118.3，115.6，108.2，67.4，54.6，49.6，47.0，34.1，32.4，31.8，30.5，29.3，28.2，27.4，27.0，24.6，23.0，22.7，18.9。
根据以上程序制备了以下化合物。
(S)-N-(2-苄氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基)-N’-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)庚烷-1，7-二胺
(S)-N-(2-苄氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基)-N’-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-辛烷-1，8-二胺
(R)-N-(2-苄氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基)-N’-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖 啶-9-基)-辛烷-1，8-二胺
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24～7.89(m，9H)，6.59(dd，J＝8.3，5.6Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.68(t，J＝4.6Hz，1H)，3.46(m，2H)，3.01(brs，2H)，2.61～2.83(m，6H)，1.25～1.96(m，20H)；
13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ161.5，159.3，154.4，150.6，148.0，139.5，137.5，133.7，128.2(2C)，127.9(2C)，127.5，127.4，127.2，124.4，124.0，118.3，115.6，108.2，67.4，54.6，49.6，47.1，34.1，32.4，31.8，30.6，29.5，29.3，28.2，27.4，26.9，24.6，23.0，22.7，18.9。
(S)-(2-苄氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基)-N’-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-壬烷-1，9-二胺
(R)-(2-苄氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基)-N’-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶 -9-基)-壬烷-1，9-二胺
NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24～7.89(m，9H)，6.59(d，J＝8.3Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.69(m，1H)，3.47(t，J＝7.1Hz，2H)，3.01(brs，2H)，2.61～2.82(m，6H)，1.25～1.96(m，22H)；
13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ161.5，159.3，154.4，150.6，148.0，139.5，137.5，133.7，128.2(2C)，127.9(2C)，127.5，127.4，127.2，124.5，124.0，118.3，115.5，108.2，67.4，54.6，49.6，47.1，34.1，32.4，31.8，30.6，29.5(2C)，29.3，28.2，27.4，26.9，24.6，23.0，22.7，18.9。
(6R)-5-[7-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-庚基氨基]-5，6，7，8-四 氢-1H-喹啉-2-酮：向在0℃冷却的乙酸(4mL)中的30％溴化氢溶液中一次加入(R)-N-(2-苄氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基)-N’-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-庚烷-1，7-二胺(105mg，0.18mmoL)。将混合物在0℃搅拌1小时，使其回暖至室温。5小时后，以10％的NaOH将反应淬灭直至pH值达到13。然后用乙酸乙酯提取混合物3次，每次8mL。将有机层混合、干燥、过滤并浓缩。使用2∶3∶0.5∶0.5(CH2Cl2/石油醚/MeOH/三乙基胺)作为洗脱液通过柱层析将所得到的残余物纯化，从而得到所需的产物(33mg，0.0652mmoL，68％产率)。
根据以上程序制备了以下对映异构体纯的化合物：
(6S)-5-[7-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基-氨基)-庚基氨基]-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮；
(6R)-5-[8-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基-氨基)-辛基氨基]-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮；
(6S)-5-[8-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基-氨基)-辛基氨基]-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮；
(6R)-5-[9-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基-氨基)-壬基氨基]-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮；和
(6S)-5-[9-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基-氨基)-壬基氨基]-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮。

Claims (15)

1.一种通式III所示的化合物：
其中，A和B代表一对6元稠环；
X1是卤素，且X2独立地选自氢、卤素、烷基或烷氧基；
R选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、芳基或取代的芳基；
R’选自氢、卤素、烷基、烷氧基或烷基酯；
a是-C(O)-，b是-NH-，m是1，n是0，所述四氢喹啉酮在5-氨基位连接，且L1-L2-L3-L4是C3-12亚甲基连接。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1或X2是Cl。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
4.如下式所示的化合物：
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物的立体异构体。
6.一种在体外抑制胆碱酯酶的方法，该方法包括将所述胆碱酯酶暴露于如权利要求1至5任一项所述的化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述胆碱酯酶选自乙酰胆碱酯酶或丁酰胆碱酯酶。
8.一种在体外抑制胆碱酯酶的方法，该方法包括施用一定量的如权利要求1至5任一项所述的化合物。
9.根据权利要求8所述的在体外抑制胆碱酯酶的方法，其中所述待抑制的胆碱酯酶是乙酰胆碱酯酶或丁酰胆碱酯酶。
10.一种在体外抑制N-甲基-D-天门冬氨酸受体的方法，该方法包括施用一定量的如权利要求1至5任一项所述的化合物。
11.一种在体外抑制胆碱酯酶和N-甲基-D-天门冬氨酸受体的方法，该方法包括施用一定量的如权利要求1至5任一项所述的化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述待抑制的胆碱酯酶选自乙酰胆碱酯酶或丁酰胆碱酯酶。
13.根据权利要求1至5任一项所述的化合物在制备用于治疗痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病的药物中的用途。
14.根据权利要求1至5任一项所述的化合物在制备用于预防中风、癫痫或脑损伤的药物中的用途。
15.根据权利要求1至5任一项所述的化合物在制备用于改善认知能力的药物中的用途。
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