CN101648902B - 二氢吡啶类肿瘤化疗增敏剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)、(II)、(III)的化合物、及通式(I)、(II)的化合物其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义同说明书。本发明还公开了上述化合物的制备方法和它们在肿瘤化疗中的增敏作用。
Description
技术领域
本发明涉及二氢吡啶类肿瘤化疗增敏剂，并提供了它们的制备方法及其在肿瘤化疗中的增敏作用。
背景技术
化疗是癌症主要的治疗手段之一，但在癌症化疗过程中，经常观察到在用药初期某些药物对癌症具有很好治疗效果，但随着治疗的进行，癌细胞很快就产生了耐药性，从而导致治疗的失败。因此，目前为了抑制癌细胞产生耐药性，联合用药是重要方法(Tsuruo T，Lida H，etal.Circumvention of Vincristine and Adriamycin Resistance in Vitro and in Vivo by Calcium InfluxBlockers[J].Cancer Res，1983，43：2905-2910.)。
化疗增敏剂是指在所用浓度或剂量下没有抗肿瘤作用或抗肿瘤作用很小，但能影响已有化疗药物的细胞毒性，从而可增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用或降低其对正常组织细胞毒性的一类药物(张志红，宋朝晖，等.肿瘤化疗增敏剂研究进展[J].国际肿瘤学杂志2006，33(7)：506-508)。化疗药物与二氢吡啶类抗高血压药物联合使用可增加癌细胞对化疗药物的敏感性，尤其对产生了耐药性的癌细胞，从而增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用(Kenichi S，Haruaki I，et al.1，4-Dihydropyridine derivative：EP，0359377[P])。1，4-二氢吡啶类化合物如硝苯地平与尼卡地平已在临床上作为化疗增敏剂使用，但这些钙离子拮抗剂仍然存在对心血管系统副作用(Tasaka S，Ohmori H，et al.Synthesis and Structure-Activity Analysis of Novel Dihydro-pyridine Derivatives to Overcome Multidrug Resistance[J].Bioorg.Med.Chem.Lett，2001，11：275-277)。因此研究开发没有心血管副作用同时又可抑制癌细胞对化疗药物产生耐药性的药物具有重要意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：如何应用药物设计的基本理论，结合计算机辅助药物设计手段，设计并合成一系列具有化疗增敏作用的二氢吡啶类化合物，并对其进行化疗增敏活性筛选，以期获得较好的化疗增敏药物，用于克服在肿瘤化疗过程中出现的耐药性。
本发明的另一个目的是提供制备这些化合物的方法。
本发明的进一步目的是提供这些化合物在肿瘤化疗中的增敏作用。
为解决上述问题本发明提供如下技术方案：
通式(I)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物：
其中，R1和R2相同或不同，各自独立地代表氢、烷基，该烷基任选地带有卤素、氨基、芳氨基、羟基、C1-C6烷氧基、羧基或烷氧基羰基取代基；或R1和R2相同或不同，各自独立地代表取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基。
R5和R6相同或不同，各自独立地代表C1-C8烷基，该烷基任选地带有卤素、氨基、羟基或C1-C6烷氧基取代基。
R7和R8相同或不同，各自独立地代表氢、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烯基或C1-C4炔基。
通式(II)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物：
其中，R1、R5、R6、R7、R8的定义同上；R3代表氢、烷基、取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基。
通式(III)的化合物
其中，R5、R6、R7、R8的定义同上；R4代表氢、烷基、取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基。
根据本发明，R1和R2各自独立地代表氢、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苯甲基、2-羟基乙基、乙氧基羰基甲基或2-芳氨基取代乙基；R3代表氢、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、4-硝基苯基；R4代表氢、苯基、萘基、邻甲氧苯基、2，4-二氯苯基；R5和R6代表甲基；R7代表氢，R8代表3-硝基(或R8代表氢，R7代表3-硝基)。
根据本发明，其药学上可接受的药用酸加成盐是通式(I)化合物、通式(II)化合物与下列酸形成的加成盐：硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、门冬氨酸、奈二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、苹果酸、水杨酸、抗坏血酸、异烟酸、扁桃酸、丙酮酸或富马酸。
本发明部分优选的化合物如下：
1-[3-(2-羟基乙基氨基)-2-羟基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-[3-(正丁基氨基)-2-羟基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二酯；
1-[3-(二乙基氨基)-2-羟基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-[3-[正丁基(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-[3-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-羟基乙基)氨基]-2-羟基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-[3-(4-[2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-[3-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-[3-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-[3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-[(3-正丁基噁唑啉-5-基)甲基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
顺-1-[[3-正丁基-2-(4-硝基苯基)噁唑啉-5-基]甲基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
反-1-[[3-正丁基-2-(4-硝基苯基)噁唑啉-5-基]甲基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-[2-羟基-3-苯氧基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-(2-羟基-3-(2，4-二氯苯氧基)丙基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-[2-羟基-3-(1-萘氧基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-[2-羟基-3-(2-萘氧基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯。
本发明还提供了通式(I)、通式(II)和通式(III)化合物的制备方法：
通式(I)化合物的制备方法：中间体与氨基化合物或哌嗪化合物在碱性环境中发生开环反应得到通式I化合物，R1或R2为H时，在碱性环境中进一步与卤代烃反应。反应所使用的碱是氨基化合物或哌嗪化合物本身或DBU、二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP；所使用的溶剂是氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二甲基吡啶、二硫化碳、DMF、DMA、DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、丙酮、丁酮或乙腈。中间体与氨基化合物或哌嗪化合物的物质的量比为1∶1.5～3，反应温度为室温至溶剂沸点，反应时间为5～15h。
其中R1、R2、R5、R6、R7、R8定义同上。
通式(II)化合物的制备方法：通式(I)化合物(R1或R2代表H)在酸性条件下与醛反应得到通式II化合物。反应所使用的酸是硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、高氯酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸；所使用的溶剂是氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、二硫化碳。通式(I)化合物与醛的物质的量比为1∶1.1～2.5，反应温度为溶剂沸点，反应时间为5～24h。
通式(III)化合物的制备方法：中间体与酚在碱性环境下发生开环反应。反应所使用的碱是DBU、二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP；所使用的溶剂是DBU、二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶。中间体与酚的物质的量比为1∶1.5～3，反应温度为室温至溶剂沸点，反应时间为6～15h。
本发明涉及的部分化合物结构式如下：
化合物增加耐药癌细胞对化学治疗药物的敏感性
(1)实验材料
人白血病细胞HL60(中国科学院上海细胞生物学研究所)；盐酸长春新碱(VCR)(上海华联制药有限公司)；噻唑蓝(MTT，Sigma，USA)；二甲基亚砜(DMSO，Sigma，USA)；RPMI-1640培养液及胰酶(Promega，USA)；96孔板(Falcon，USA)。
仪器：水平震荡仪；酶联免疫仪；细胞培养箱；超净台。
(2)实验方法
细胞培养：用含10％新生牛血清的RPMI21640培养液于37℃、饱和湿度、5％CO2环境中培养，HL60培养液中用200nmol/L VCR以维持耐药性，用0.25％胰酶联合0.02％EDTA消化传代。
耐药倍数测定：取对数生长期细胞制成2～5×105/ml悬液，每孔100μL接种于96孔板，加入相应浓度的含药培养液，每个浓度设4个复孔，每孔终体积为200μL，培养48h后，加入MTT(5g/L)20μL，培养4h，弃上清，加二甲基亚砜150μL，振荡10分钟，酶联免疫检测仪检测波长570nm处的吸光度。细胞存活率＝(实验组吸光度值/对照组吸光度值)×100％，由细胞存活率与药物浓度作图，求出IC50值。增敏倍数＝不加增敏剂时IC50/存在增敏剂时IC50。MTT试验在不同日重复3次。
(3)实验结果
实验结果表明，化合物I2、I7、I8、III1、III2与VCR联合用，对耐药人白血病细胞HL60表现出明显的增敏活性(见表1)。
表1：化合物I2、I7、I8、III1、III2与VCR联合用对人白血病细胞HL60的增敏作用
注：I2、I7、I8、III1、III2浓度均为60μM；VCR的IC50＝1.3μg·ml-1
具体实施方案
实施例1：2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1-[(环氧乙基)甲基]-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(中间体)
向反应瓶中加入2.31g(57.8mmol)60％钠氢，50mL无水四氢呋喃，搅拌，0℃下加入10g(28.9mmol)2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯，待无气体放出后，滴加7.98g(86.7mol)环氧氯丙烷。加完，继续搅拌0.5h，室温反应24h。缓慢滴加5mL水，减压浓缩，残留物加入20mL二氯甲烷及10mL水，搅拌10min，分液，水层用2×5mL二氯甲烷提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)分离，得淡黄色固体5.30g，收率46.1％，mp92～95℃。
实施例2：1-[3-(2-羟基乙基氨基)-2-羟基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(I1)
向反应瓶中加入0.5g(1.25mmol)2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1-[(环氧乙基)甲基]-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯，0.23g(3.75mmol)乙醇胺及10mL甲醇，搅拌回流5h，减压浓缩，残留物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝30∶6∶1)分离，得淡黄色油状物500mg，收率86.8％。
1HNMR(CDCl3)δ：2.43～2.74(m，4H，CHCH 2NHCH 2CH2OH)，2.50，2.55(2×s，6H，C2，6-CH3)，3.65(t，J＝5.1Hz，2H，CH2CH 2OH)，3.69～3.74(m，1H，CHOH)，3.71，3.73(2×s，6H，C3，5-COOCH3)，3.84(m，2H，NCH 2CH)，5.21(s，1H，C4-H)，7.39(m，1H，nitrophenyl 5-H)，7.69(m，1H，nitrophenyl 6-H)，7.98～8.00(m，1H，nitrophenyl 4-H)，8.15(m，1H，nitrophenyl 2-H)
ESI-MS(m/z)：464[M+H]+
IR：3450，3030，2950，1697，1623，1578，1570，1527，1450，1200，1137，756
向反应瓶中加入上述100mg淡黄色油状物、3mL无水甲醇，搅拌，冰浴下缓慢滴加HCl的甲醇饱和溶液至pH＝2，室温搅拌0.5h，过滤，干燥得淡黄色固体72mg。
实施例3：1-[(2-羟基-3-正丁基氨基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(I2)
参照I1合成方法，得淡黄色油状物，收率90.3％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.90(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH2CH2CH 3)，1.30～1.43(m，4H，CH2CH 2CH 2CH3)，2.27～2.55(m，4H，CHCH 2NHCH 2CH2CH2CH3)，2.49，2.55(2×s，6H，C2，6-CH3)，3.57～3.62(m，1H，CHOH)，3.71，3.72(2×s，6H，C3，5-COOCH3)，3.82(d，J＝5.4Hz，2H，NCH 2CH)，5.21(s，1H，C4-H)，7.37(m，1H，nitrophenyl 5-H)，7.70(m，1H，nitrophenyl 6-H)，7.97～8.00(m，1H，nitrophenyl 4-H)，8.15(m，1H，nitrophenyl 2-H)
ESI-MS(m/z)：476[M+H]+
IR：3400，3032，2948，1692，1636，1577，1571，1527，1430，1386，1349，1203，1157，772
实施例4：1-[(2-羟基-3-二乙基氨基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(I3)
参照I1合成方法，得淡黄色油状物，收率66.0％。
1HNMR(CDCl3)δ：1.05(t，J＝5.9Hz，6H，CH2CH 3)，2.34～2.65(m，6H，CHCH 2NH(CH 2CH3)2)，2.50，2.56(2×s，6H，C2，6-CH3)，3.55～3.59(m，1H，CHOH)，3.69，3.71(2×s，6H，C3，5-COOCH3)，3.80(m，2H，NCH 2CH)，5.19(s，1H，C4-H)，7.35(m，1H，nitrophenyl 5-H)，7.72(m，1H，nitrophenyl 6-H)，7.98～8.02(m，1H，nitrophenyl 4-H)，8.12(m，1H，nitrophenyl 2-H)
ESI-MS(m/z)：476[M+H]+
IR：3350，3050，2955，1689，1579，1453，1388，1201，1150，769
实施例5：1-[2-羟基-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-2，6-二甲基4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(I4)
向反应瓶中加入0.3g(0.75mmol)2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1-[(环氧乙基)甲基]-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯，0.69g(2.25mmol)4-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，0.39g(3.86mmol)三乙胺及10mL甲醇，搅拌回流8h，减压浓缩，残留物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝60∶30∶1)分离，得淡黄色油状物273mg，收率57.6％。
1HNMR(CDCl3)δ：2.27(m，2H，piperazinyl-CH2)，2.43，2.74(m，4H，CH 2N(CH2CH)CH 2)，2.55，2.56(2×s，6H，C2，6-CH3)，3.05(m，4H，CH2N(Ar)CH2)，3.72，3.74(2×s，6H，C3，5-COOCH3)，3.77～3.93(m，3H，NCH2 and CHOH)，5.25(s，1H，C4-H)，6.98(m，1H，dichlorophenyl 6-H)，7.17(m，1H，dichlorophenyl 4-H)，7.18(m，1H，dichlorophenyl 5-H)，7.39(m，1H，nitrophenyl 5-H)，7.74(m，1H，nitrophenyl 6-H)，7.98～8.02(m，1H，nitrophenyl 4-H)，8.24(m，1H，nitrophenyl 2-H)
ESI-MS(m/z)：633[M+H]+
IR：3440，3040，2947，2925，2825，1694，1634，1576，1526，1448，1384，1347，1279，1204，1154，765，747，711
向反应瓶中加入上述85mg淡黄色油状物、2mL无水甲醇，搅拌，冰浴下缓慢滴加HCl的甲醇饱和溶液至pH＝2，室温搅拌0.5h，过滤，干燥得淡黄色固体73mg。
实施例6：1-[2-羟基-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(I5)
参照I4合成方法，得淡黄色油状物，收率62.5％。
1HNMR(CDCl3)δ：2.25(d，J＝5.1Hz，2H，piperazinyl-CH2)，2.43，2.73(m，4H，CH 2N(CH2CH)CH 2)，2.54，2.55(2×s，6H，C2，6-CH3)，3.05(m，4H，CH2N(Ar)CH2)，3.70，3.72(2×s，6H，C3，5-COOCH3)，3.76～3.91(m，3H，NCH2 and CHOH)，5.23(s，1H，C4-H)，6.97(m，1H，chlorophenyl 6-H)，7.05(m，1H，chlorophenyl 4-H)，7.21(m，1H，chlorophenyl 5-H)，7.35(m，1H，chlorophenyl 3-H)，7.37(m，1H，nitrophenyl 5-H)，7.72(m，1H，nitrophenyl 6-H)，7.97～8.00(m，1H，nitrophenyl 4-H)，8.22(m，1H，nitrophenyl 2-H)
ESI-MS(m/z)：599[M+H]+
IR：3445，3041，2948，2927，2829，1696，1635，1573，1524，1452，1386，1347，1281，1210，1134，758
实施例7：1-2-羟基-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(I6)
参照I4合成方法，得淡黄色油状物，收率60.5％。
1HNMR(CDCl3)δ：2.23(d，J＝6.3Hz，2H，piperazinyl-CH2)，2.38，2.67(m，4H，CH 2N(CH2CH)CH 2)，2.52，2.54(2×s，6H，C2，6-CH3)，3.16(m，4H，CH2N(Ar)CH2)，3.69，3.71(2×s，6H，C3，5-COOCH3)，3.75～3.90(m，3H，NCH2 and CHOH)，5.22(s，1H，C4-H)，6.75～6.82(m，2H，chlorophenyl 2-H and6-H)，6.86(m，1H，chlorophenyl 4-H)，7.15(m，1H，chlorophenyl 5-H)，7.36(m，1H，nitrophenyl5-H)，7.71(m，1H，nitrophenyl 6-H)，7.97～8.00(m，1H，nitrophenyl 4-H)，8.20(m，1H，nitrophenyl2-H)
ESI-MS(m/z)：599[M+H]+
IR：3446，3039，2952，2923，2826，1693，1637，1573，1525，1450，1386，1348，1275，1208，1156，763，695
实施例8：1-[2-羟基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(I7)
参照I4合成方法，得淡黄色油状物，收率56.2％。
1HNMR(CDCl3)δ：2.24(m，2H，piperazinyl-CH2)，2.40，2.73(m，4H，CH 2N(CH2CH)CH 2)，2.53，2.55(2×s，6H，C2，6-CH3)，3.05(m，4H，CH2N(Ar)CH2)，3.70，3.72(2×s，6H，C3，5-COOCH3)，3.74～3.92(m，3H，NCH 2 and CHOH)，5.23(s，1H，C4-H)，3.86(s，3H，ArOCH3)，6.85(d，1H，methoxyphenyl 6-H)，6.92～6.96(m，2H，methoxyphenyl 3-H and 4-H)，7.01(m，1H，methoxyphenyl5-H)，7.36(m，1H，nitrophenyl 5-H)，7.73(m，1H，nitrophenyl 6-H)，7.97～8.00(m，1H，nitrophenyl4-H)，8.21(m，1H，nitrophenyl 2-H)
ESI-MS(m/z)：595[M+H]+
IR：3442，3050，2953，2921，2823，1689，1640，1571，1523，1463，1385，1263，1110，756
实施例9：1-[2-羟基-3-[正丁基(2-羟乙基)氨基]丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(I8)
向反应瓶中加入0.5g(1.1mmol)1-[2-羟基-3-(2-羟基乙基氨基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯，0.3g(2.2mmol)正丁基溴，0.22g(2.2mmol)三乙胺及10mL无水四氢呋喃，室温反应20h，减压浓缩，残留物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝30∶10∶1)分离，得淡黄色油状物325mg，收率58.0％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.90(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH2CH2CH 3)，1.23～1.31(m，4H，CH2CH 2CH 2CH3)，2.27～2.55(m，6H，NCH 2CH2OH and CHCH 2NHCH 2CH2CH2CH3)，2.49，2.56(2×s，6H，C2，6-CH3)，3.58～3.62(m，3H，NCH2CH 2OH and CHOH)，3.70，3.71(2×s，6H，C3，5-COOCH3)，3.77(m，2H，NCH 2CH)，5.21(s，1H，C4-H)，7.36(m，1H，nitrophenyl 5-H)，7.72(m，1H，nitrophenyl 6-H)，7.96～8.00(m，1H，nitrophenyl 4-H)，8.20(m，1H，nitrophenyl 2-H)
ESI-MS(m/z)：520[M+H]+
IR：3446，3030，2954，2929，2864，1697，1636，1574，1526，1457，1439，1385，1349，1265，802，750，709
向反应瓶中加入上述96mg淡黄色油状物、3mL无水甲醇，搅拌，冰浴下缓慢滴加HCl的甲醇饱和溶液至pH＝2，室温搅拌0.5h，过滤，干燥得淡黄色固体79mg。
实施例10：1-[3-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-羟基乙基)氨基]-2-羟基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(I9)
参照I8合成方法，得淡黄色油状物，收率44.7％。
1HNMR(CDCl3)δ：1.28(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH 3)，2.35～2.50(m，4H，CHCH 2NCH 2CH2OH)，2.50，2.59(2×s，6H，C2，6-CH3)，3.25(s，2H，CHCH2NCH 2COOCH2CH3)，3.56～3.63(m，3H，NCH2CH 2OHand CHOH)，3.71，3.72(2×s，6H，C3，5-COOCH3)，3.73(m，2H，NCH 2CH)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H，CH 2CH3)，5.25(s，1H，C4-H)，7.39(m，1H，nitrophenyl 5-H)，7.75(m，1H，nitrophenyl 6-H)，8.00～8.03(m，1H，nitrophenyl 4-H)，8.21(m，1H，nitrophenyl 2-H)
ESI-MS(m/z)：550[M+H]+
IR：3502，3039，2957，2852，1713，1682，1643，1581，1528，1462，1378，1250，806，755，697
实施例11：1-[(3-丁基噁唑啉-5-基)甲基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(II1)
向反应瓶中加入0.6g(1.26mmol)1-[2-羟基-3-(正丁基氨基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯，0.048g(1.5mmol)多聚甲醛，0.012g(0.066mmol)对甲苯磺酸及8mL甲苯，搅拌回流10h，减压浓缩，残留物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝30∶10∶1)分离，得淡黄色油状物468mg，收率66.0％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.93(t，J＝3.8Hz，3H，CH2CH2CH2CH 3)，1.32～1.43(m，4H，CH2CH 2CH 2CH3)，2.38～2.44(m，2H，CH 2CH2CH2CH3)，2.48，2.58(2×s，6H，C2，6-CH3)，2.38～2.44(m，1H，NCH2CH(O)CH 2N)，3.73，3.78(2×s，6H，C3，5-COOCH3)，2.61～2.65(m，1H，NCH2CH(O)CH 2N)，3.82～3.90(m，2H，NCH 2CH(O)CH2N)，3.67～3.90(m，3H，NCH 2CH and CHOCH2N)，4.20(dd，J＝4.3Hz，2H，OCH2N)，5.25(s，1H，C4-H)，7.38(m，1H，nitrophenyl 5-H)，7.69(m，1H，nitrophenyl6-H)，8.00～8.02(m，1H，nitrophenyl 4-H)，8.12(m，1H，nitrophenyl 2-H)
ESI-MS(m/z)：488[M+H]+
IR：30803032，2955，2928，2875，1678，1654，1586，1524，1460，1345，1210，1152，805，756
向反应瓶中加入上述113mg淡黄色油状物、3mL无水甲醇，搅拌，冰浴下缓慢滴加HCl的甲醇饱和溶液至pH＝2，室温搅拌0.5h，过滤，干燥得类白色固体96mg。
实施例12：顺-1-[[3-丁基-2-(4-硝基苯基)噁唑啉-5-基]甲基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(II2)及反-1-[[3-丁基-2-(4-硝基苯基)噁唑啉-5-基]甲基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(II3)
参照II1合成方法，得淡黄色油状物II2及II3，收率分别为15.3％、12.3％。
II2：1HNMR(CDCl3)δ：0.83(t，J＝7.4Hz，3H，CH2CH2CH2CH 3)，1.24～1.32(m，4H，CH2CH 2CH 2CH3)，2.10～2.16(m，2H，CH 2CH2CH2CH3)，2.30～2.34(m，1H，NCH2CH(O)CH 2N)，2.54，2.60(2×s，6H，C2，6-CH3)，3.10～3.13(m，1H，NCH 2CH(O)CH2N)，3.74，3.79(2×s，6H，C3，5-COOCH3)，3.87～4.02(m，1H，NCH 2CH(O)CH2N)，4.12～4.16(m，1H，OCHCH2(CH2)N)，4.76(s，1H，OCH(Ar)N)，5.25(s，1H，C4-H)，7.13(m，1H，m-nitrophenyl 5-H)，7.49(m，2H，p-nitrophenyl 2-H-and 6-H)，7.60(m，1H，m-nitrophenyl 6-H)，7.91～7.93(m，1H，m-nitrophenyl 4-H)，8.03(t，1H，m-nitrophenyl 2-H)，8.21(m，2H，p-nitrophenyl 3-H and 5-H)
ESI-MS(m/z)：609[M+H]+
IR：30803030，2951，2930，2873，1734，1695，1652，1580，1527，1349，1213，1158，764，748
II3：1HNMR(CDCl3)δ：0.81(t，J＝7.0Hz，3H，CH2CH2CH2CH 3)，1.27～1.32(m，4H，CH2CH 2CH 2CH3)，2.10～2.14(m，2H，CH 2CH2CH2CH3)，2.27～2.36(m，1H，NCH2CH(O)CH 2N)，2.50(2×s，6H，C2，6-CH3)，2.68～2.71(m，1H，NCH2CH(O)CH 2N)，3.70，3.77(2×s，6H，C3，5-COOCH3)，3.87(m，2H，NCH 2CH(O)CH2N)，3.92～3.95(m，1H，OCHCH2(CH2)N)，4.74(s，1H，OCH(Ar)N)，5.23(s，1H，C4-H)，7.35(m，1H，m-nitrophenyl 5-H)，7.57(m，2H，p-nitrophenyl 2-H and 6-H)，7.61(m，1H，m-nitrophenyl 6-H)，8.00(m，2H，m-nitrophenyl 2-H and 4-H)，8.20(d，J＝8.6Hz，2H，p-nitrophenyl3-H and 5-H)
ESI-MS(m/z)：609[M+H]+
IR：3030，2952，1735，1701，1637，1613，1527，1435，1349，1130，815
实施例14：1-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(III1)
向反应瓶中加入0.5g(1.25mmol)2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1-[(环氧乙基)甲基]-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯，0.24g(1.87mmol)邻甲氧基苯酚，100mgDMAP及10mL三乙胺，搅拌回流8h，减压浓缩，残留物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶20)分离，得淡黄色黏稠物256mg，收率39.4％。
1HNMR(CDCl3)δ：2.55，2.63(2×s，6H，C2，6-CH3)，3.72，3.75(2×s，6H，C3，5-COOCH3)，3.75～3.77(m，2H，NCH2)，3.85(s，3H，ArOCH3)，3.93～3.99(m，2H，ArOCH2)，4.08～4.14(m，1H，CHOH)，5.20(s，1H，C4-H)，6.77(m，1H，methoxyphenyl 6-H)，6.85～6.91(m，2H，methoxyphenyl 5-H andmethoxyphenyl 4-H)，6.69～7.01(m，1H，methoxyphenyl 3-H)，7.36(m，1H，nitrophenyl 5-H)，7.67(m，1H，nitrophenyl 6-H)，7.95～7.98(m，1H，nitrophenyl 4-H)，8.14(m，1H，nitrophenyl 2-H)
ESI-MS(m/z)：527[M+H]+
IR：3401，3037，2926，2860，1640，1571，1527，1461，1382，1265，1118，753
实施例15：1-[2-羟基-3-苯氧基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(III2)
参照III1合成方法，得淡黄色黏稠物，收率32.6％。
1HNMR(CDCl3)δ：2.51，2.62(2×s，6H，C2，6-CH3)，3.72，3.77(2×s，6H，C3，5-COOCH3)，3.75～3.78(m，2H，NCH2)，3.94～4.05(m，1H，ArOCH2)，4.06～4.13(m，1H，CHOH)，4.17～4.20(m，1H，ArOCH2)，5.21(s，1H，C4-H)，6.77(m，2H，phenyl 2-H and 6-H)，7.23(m，1H，phenyl 4-H)，7.31(m，2H，phenyl3-H and 5-H)，7.38(m，1H，nitrophenyl 5-H)，7.65(m，1H，nitrophenyl 6-H)，7.90～7.94(m，1H，nitrophenyl 4-H)，8.14(m，1H，nitrophenyl 2-H)
ESI-MS(m/z)：497[M+H]+
IR：3370，3042，2926，2856，1737，1688，1647，1573，1527，1459，1348，1276，1122，1017，754，694
实施例16：1-[2-羟基-3-(2，4-二氯苯氧基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(III3)
参照III1合成方法，得淡黄色固体，mp179～182℃，收率25.4％。
1HNMR(CDCl3)δ：2.54，2.60(2×s，6H，C2，6-CH3)，3.70，3.73(2×s，6H，C3，5-COOCH3)，3.75～3.78(m，2H，NCH2)，3.96～4.04(m，1H，ArOCH2)，4.05～4.10(m，1H，CHOH)，4.16～4.21(m，1H，ArOCH2)，5.20(s，1H，C4-H)，6.77(m，1H，dichlorophenyl 6-H)，7.17(m，1H，dichlorophenyl 5-H)，7.40(m，1H，dichlorophenyl and nitrophenyl 5-H)，7.67(m，1H，nitrophenyl 6-H)，7.95～7.98(m，1H，nitrophenyl4-H)，8.14(m，1H，nitrophenyl 2-H)
ESI-MS(m/z)：566[M+H]+
IR：3430，3050，2953，2845，1673，1635，1577，1523，1456，1373，1285，1130，757
实施例17：1-[2-羟基-3-(萘氧-1-基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(III4)
参照III1合成方法，得淡黄色油状物，放置固化，mp85～88℃，收率25.1％。
1HNMR(CDCl3)δ：2.60，2.66(2×s，6H，C2，6-CH3)，3.70，3.75(2×s，6H，C3，5-COOCH3)，3.94～4.15(m，2H，NCH2)，3.94～4.15(m，2H，ArOCH2)，4.20～4.25(m，1H，CHOH)，5.25(s，1H，C4-H)，6.80(d，1H，naphthalenyl 2-H)，7.33～7.42(m，4H，naphthalenyl 3-H，4-H，6-H and 7-H)，7.47(m，1H，naphthalenyl 5-H)，7.39(m，1H，nitrophenyl 5-H)，7.70(m，1H，nitrophenyl 6-H)，7.92～7.95(m，1H，nitrophenyl 4-H)，8.23(m，1H，nitrophenyl 2-H)
ESI-MS(m/z)：547[M+H]+
IR：3371，3053，2947，2924，2856，1685，1576，1526，1435，1349，1272，1101，793，771
实施例18：1-[2-羟基-3-(萘氧-2-基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(III5)
参照III1合成方法，得棕褐色油状物，放置固化，mp109～113℃，收率22.7％。
1HNMR(CDCl3)δ：2.54，2.62(2×s，6H，C2，6-CH3)，3.65，3.70(2×s，6H，C3，5-COOCH3)，3.82～3.91(m，2H，NCH2)，3.97～4.20(m，3H，ArOCH 2 and CHOH)，5.22(s，1H，C4-H)，6.97(d，1H，naphthalenyl1-H)，7.06(m，1H，naphthalenyl 3-H)，7.26～7.39(m，2H，naphthalenyl 6-H and 7-H)，7.67～7.72(m，3H，naphthalenyl 5-H)，7.39(m，1H，nitrophenyl 5-H)，7.34(m，1H，nitrophenyl 6-H)，7.88～7.91(m，1H，nitrophenyl 4-H)，8.23(m，1H，nitrophenyl 2-H)
ESI-MS(m/z)：547[M+H]+
IR：3372，3036，2924，2855，1684，1571，1524，1461，1347，1266，1118，752，706
Claims (9)
1.一种通式(I)的化合物：
其中，R1和R2各自独立，相同或不同；
R1和R2代表氢、乙基、丁基、2-羟基乙基、乙氧基羰基甲基；
其中，R5和R6各自独立，基团相同；
R5和R6均代表甲基；
其中，R7和R8各自独立，基团不同；
R7代表氢或3-硝基；
R8代表氢或3-硝基。
2.一种通式(II)的化合物：
其中，R5、R6、R7、R8的定义同权利要求1；R1代表丁基；R3代表氢。
3.一种通式(III)的化合物：
其中，R5、R6、R7、R8的定义同权利要求1；R4代表苯基、2-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基。
4.权利要求1～2任意一项所述的化合物药学上可接受的药用酸加成盐是通式(I)化合物、通式(II)化合物与下列酸形成的加成盐：硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、门冬氨酸、萘二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、苹果酸、水杨酸、抗坏血酸、异烟酸、扁桃酸、丙酮酸或富马酸。
5.权利要求1所述的化合物，包括：
1-[3-(2-羟基乙基氨基)-2-羟基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-[3-(正丁基氨基)-2-羟基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-[3-(二乙基氨基)-2-羟基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-[3-[正丁基(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-[3-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-羟基乙基)氨基]-2-羟基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯。
6.权利要求2所述的化合物，包括：
1-[(3-正丁基噁唑啉-5-基)甲基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯。
7.权利要求3所述的化合物，包括：
1-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-[2-羟基-3-苯氧基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；
1-(2-羟基-3-(2，4-二氯苯氧基)丙基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯。
8.权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，包括：
中间体与氨基化合物在碱性环境中发生开环反应得到通式(I)化合物，R1或R2为H时，在碱性环境中进一步与卤代烃反应，其反应所使用的碱是氨基化合物或二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP；所使用的溶剂是氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二甲基吡啶、二硫化碳、DMF、DMA、DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、丙酮、丁酮或乙腈；中间体与氨基化合物的物质的量比为1∶1.5～3，反应温度为室温至溶剂沸点，反应时间为5～15h，
其中R1、R2、R5、R6、R7、R8与权利要求1定义相同。
9.权利要求1～7中任意一项所述的化合物在制备肿瘤化疗增敏剂的药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Chen Guohua Inventor after: Zhang Mingliang Inventor after: Li Ang Inventor before: Chen Guohua Inventor before: Zhang Mingliang |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: CHEN GUOHUA ZHANG MINGLIANG TO: CHEN GUOHUA ZHANG MINGLIANG LI ANG |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20121121 Termination date: 20130915 |