CN101637477A - 含有曲克芦丁和adp受体拮抗剂的药物组合物 - Google Patents
含有曲克芦丁和adp受体拮抗剂的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101637477A CN101637477A CN200810144300A CN200810144300A CN101637477A CN 101637477 A CN101637477 A CN 101637477A CN 200810144300 A CN200810144300 A CN 200810144300A CN 200810144300 A CN200810144300 A CN 200810144300A CN 101637477 A CN101637477 A CN 101637477A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- troxerutin
- pharmaceutical composition
- prasugrel
- clopidogrel
- ticlopidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N rutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 229960003232 troxerutin Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 title abstract description 18
- 102000007466 Purinergic P2 Receptors Human genes 0.000 title abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 12
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title abstract 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims abstract description 8
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 48
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 48
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 41
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 claims description 30
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 claims description 28
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 19
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 15
- -1 hydrochlorate Chemical compound 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 3
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002547 new drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 8
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 7
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 5
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 5
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 4
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- 102100037600 P2Y purinoceptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 3
- YFTPSWAPYMNPMX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;[5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 YFTPSWAPYMNPMX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N [5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 2
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229960004947 prasugrel hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOYNGCZNYGEZRO-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-n,n,2-trimethyl-1h-indol-5-amine Chemical compound C1=C(N(C)C)C=C2C(CC)=C(C)NC2=C1 IOYNGCZNYGEZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 206010019468 Hemiplegia Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010022425 Platelet Glycoprotein GPIIb-IIIa Complex Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- KAVSMINTEBGDTI-UHFFFAOYSA-N pyridine;thiophene Chemical class C=1C=CSC=1.C1=CC=NC=C1 KAVSMINTEBGDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于新的药物组合物,具体涉及一种包含曲克芦丁和ADP受体拮抗剂作为活性成分的药物组合物。为了寻找一种既能够保持抗凝活性的迅速强劲,又能有效降低出血风险的复方药物组合物治疗血栓性疾病,本发明人通过认真反复多次的试验摸索发现曲克芦丁和ADP受体拮抗剂这两种药物联合使用后在抑制血栓形成中效果大大出乎意料,产生了非常好的协同效果,两者联合应用时不但抗血栓作用加强,还降低了ADP受体拮抗剂使用时容易出现的出血风险,使得两者联合用药抗凝活性更好、更有效、作用更迅速。
Description
技术领域
本发明属于新的药物组合物,具体涉及一种包含曲克芦丁和ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂作为活性成分的药物组合物。
背景技术
曲克芦丁(troxerutin)属生物黄酮类,是羟基芦丁(oxerutin)中最重要的有效成分,自1960年开始,欧洲己把羟基芦丁用于治疗静脉曲张,羟基芦丁不是单一物质,是天然存在的称为芦丁的生物黄酮类衍生的一组化学成分,目前国内产品是芦丁经羟乙基化得到的以曲克芦丁(7,3,4-三羟乙基芦丁)为主的羟乙基芦丁的混合物,曲克芦丁含量不低于80%(国家药品监督管理局发布的国家药品标准-2002)。羟基芦丁在对微血管运输氧和能量方面具有很强的能力,可以把氧和能量传递到身体的各个细胞。如果对人的静脉、毛细血管增加压力,必然引起血管内溶液和蛋白质分子渗出,结果造成下肢水肿、疼痛和疲乏,但曲克芦丁可以降低血管通透性而减轻上述症状,同时曲克芦丁还能抑制血小板的凝集,有防止血栓形成的作用,对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤,增加毛细血管抵抗力,降低毛细血管通透性,可防止血管通透性升高引起的水肿,对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用。曲克芦丁具有良好的水溶性,有利于人体吸收,疗效与芦丁相比更为显著,曲克芦丁在临床上被广泛用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗死前综合征、动脉硬化、中心性机网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等,最近几年曲克芦丁在国外还被应用于防治长途飞行引起的微血管病。
目前临床上应用的血小板ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂属于噻吩吡啶类衍生物,包括噻氯匹定、氯吡格雷,它们经肝脏代谢产生的活性代谢产物选择性地、不可逆地与血小板膜表面一种ADP受体(P2YAC)结合,阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用,从而促进环磷腺苷(cAMP)依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化,抑制由ADP介导的GPIIb-IIIa受体活化进而抑制血小板聚集。氯吡格雷的化学结构与噻氯匹定十分相似,抗血小板作用相近,但与噻氯匹定相比,氯吡格雷起效快,而几乎无骨髓毒性,不良反应较少,氯吡格雷的抗血栓作用较噻氯匹定和阿司匹林强很多倍,在安全性方面也有明显的提高,但随着抗栓抗凝活性的增强,其出血的风险仍然是加大了。普拉格雷(Prasugrel)是一种新型的噻吩并吡啶P2Y12拮抗剂,由美国礼来公司和日本三共公司共同开发的一种血小板ADP受体阻断剂,目前正处于III期临床研究阶段,研究表明普拉格雷的预防血栓的作用比氯吡格雷的作用还要强,在试验中发现普拉格雷能更快起作用,而且有更好的效果,普拉格雷组的患者用药后血液中的血栓比氯吡格雷组更少,普拉格雷组缺血事件的发生率比氯吡格雷组降低,普拉格雷抗血小板聚积的作用明显而且迅速。
现今国际专家已达成“抗血小板制剂越有效越容易导致出血”的共识,同时这也是临床上的治疗矛盾,普拉格雷相对氯吡格雷来说,抗凝活性更强、更有效,作用迅速,但也不可避免使出血危险性增加。在JUMBO-TIMI26研究中应用普拉格雷治疗的患者中有两例出现了较重的血小板抑制,即胶原诱导聚集完全被抑制,特别是在长期使用普拉格雷后,使出血倾向的风险加大。如果药物引发出血风险增加,即便出血不严重,也会显著降低患者的依从性,依从性降低的风险在抗血小板制剂中很重要,这可能会导致心血管事件的反弹。因此在应用血小板ADP受体拮抗剂治疗血栓性疾病时如何有效降低出血风险成为临床治疗中迫切需要解决的问题。
在国内外公开出版物中检索未发现曲克芦丁和噻氯匹定或氯吡格雷或普拉格雷联合用药相关的文献报道。
发明内容
本发明提供了一种含有活性成分曲克芦丁和ADP受体拮抗剂的药物组合物。基于目前临床上关于“抗血小板制剂越有效越容易导致出血”的共识,ADP受体拮抗剂在抗血小板聚集中抗凝活性越好、越有效、作用越迅速,其出血风险越大,因此寻找一种既能够保持抗凝活性的迅速强劲,又能有效降低出血风险的复方药物组合物成为治疗血栓性疾病的研究方向。本发明提到的ADP血小板拮抗剂包括噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷,它们是通过抑制血小板ADP受体聚集发挥抗凝效果,从而起到抗血栓形成的作用,而曲克芦丁作为抗凝抗血栓药物并有降低毛细血管通透性的作用,本发明通过认真反复多次的试验摸索发现这两种药物的联合使用后的药物在抑制血栓形成中效果大大出乎意料,产生了非常好的协同效果,不但增强了ADP受体拮抗剂抗凝活性和溶栓效果,在充分发挥ADP受体拮抗剂在抗血小板聚集中抗凝活性好、作用迅速的优势的同时,还很好的降低了ADP受体拮抗剂使用时的出血率,减小了出血风险,并提高了患者的依从性,取得了意想不到的效果,解决了“抗血小板制剂越有效越容易导致出血”这个临床难题,使两者联合应用时不但抗血栓作用加强,还降低了ADP受体拮抗剂使用时容易出现的出血风险,使得两者联合用药抗凝活性更好、更有效、作用更迅速。
本发明要求保护的是一种含有活性成分曲克芦丁和ADP受体拮抗剂的药物组合物,其中ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂是噻氯匹定或其药用盐、氯吡格雷或其药用盐、普拉格雷或其药用盐中的一种,本发明的药物组合物包括以下组合:曲克芦丁和氯吡格雷及其可药用盐;曲克芦丁和普拉格雷及其可药用盐;曲克芦丁和噻氯匹定及其可药用盐。普拉格雷药理上可接受的盐为其烟酸盐、枸橼酸盐、硫酸氢盐、盐酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐或草酸盐,氯吡格雷药理上可接受的盐为其硫酸氢盐,噻氯匹定药理上可接受的盐为其盐酸盐。根据药物的性质和患者用药方便的需要,我们将本发明的药物组合物制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、滴丸剂、散剂、膜剂、口服液等,其中片剂包括普通片剂、分散片、缓释片、崩解片、咀嚼片、泡腾片、肠溶衣片等。普拉格雷或其可药用盐中的游离普拉格雷和曲克芦丁的重量比为1∶10~150,普拉格雷或其可药用盐中的游离普拉格雷和曲克芦丁的优选重量比为1∶20~90,氯吡格雷或其可药用盐中的游离氯吡格雷和曲克芦丁的重量比为1∶1~20,氯吡格雷或其可药用盐中的游离氯吡格雷和曲克芦丁的优选重量比为1∶2~15,噻氯匹定或其可药用盐中的游离噻氯匹定和曲克芦丁的重量比为1∶0.5~8,通过药效学试验发现在以上所述优选比例内组合物联合应用协同效果最好,抗凝效果更有效、迅速,同时出血率降至最低,出血风险大大减小,提高了在治疗血栓性疾病中的整体疗效和患者依从性。
本发明采用固体药物制剂,具有携带、使用方便的优点,易于为患者接受。本发明的药物组合物按照通常的制剂技术配制,可以使用以下添加剂按常规技术制备:赋形剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、糊精、结晶纤维素、阿拉伯胶、葡聚糖等),润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、硼酸、十二烷基硫酸钠等),粘合剂(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等),崩解剂(低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮等),乳化剂(膨润土、氢氧化镁、氢氧化铝、十二烷基硫酸钠等),稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、苯甲醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸、脱氢乙酸等),矫味剂(蔗糖、香料、阿斯巴甜、环糊精等),稀释剂等。
本发明的药物组合物的优势体现在下列几个方面:
一、曲克芦丁和ADP受体拮抗剂的联合应用产生了很好的协同效果,ADP受体拮抗剂能有效抑制血小板聚集,引发出血风险,而和曲克芦丁的联合使用后,在取得了更好的抗血小板活性和抗栓活性的同时,却出乎意料的使出血率减小,降低了出血风险,使ADP受体拮抗剂的抗凝活性发挥的更有效、更迅速彻底,取得了意想不到的疗效。
二、长期使用本发明的药物组合物,对血栓性疾病患者的长期生存率具有有益的影响,
对患者的预后产生积极的影响,这也是本发明所解决的最具有意义的临床治疗问题。
具体实施方式
现通过以下实施例详细阐述本发明,但本发明的范围并不仅限于此。以下实施例中所述的普拉格雷可药用盐的重量以游离普拉格雷计,氯吡格雷可药用盐的重量以游离氯吡格雷计,噻氯匹定可药用盐的重量以游离噻氯匹定计。
实施例1普通片剂
曲克芦丁 180g
普拉格雷马来酸盐 2g
微晶纤维素 500g
乳糖 40g
10%淀粉浆 适量
硬脂酸镁 8g
制备工艺:
称取处方量的曲克芦丁、普拉格雷马来酸盐、微晶纤维素、乳糖混合均匀。另将适量的10%淀粉浆加入于混合粉末中,混合均匀,制软材,通过18目尼龙筛制成湿粒,60℃左右干燥,干粒水分应控制在1.5%以下。20目筛整粒,再与硬脂酸镁混匀,压片,即得。
实施例2普通片剂
曲克芦丁 60g
氯吡格雷硫酸盐 5g
淀粉 140g
糊精 120g
50%乙醇 适量
硬脂酸镁 1.0g
制备工艺:
称取处方量的曲克芦丁、氯吡格雷硫酸盐、淀粉、糊精混合均匀。另将适量的50%乙醇加入于混合粉末中,混合均匀,制软材,通过18目尼龙筛制成湿粒,60℃左右干燥,干粒水分应控制在1.5%以下。20目筛整粒,再与硬脂酸镁混匀,压片,即得。
实施例3普通片剂
曲克芦丁 200g
噻氯匹定盐酸盐 50g
微晶纤维素 500g
乳糖 40g
10%淀粉浆 适量
硬脂酸镁 8g
制备工艺:
称取处方量的曲克芦丁、噻氯匹定盐酸盐、微晶纤维素、乳糖混合均匀。另将适量的10%淀粉浆加入于混合粉末中,混合均匀,制软材,通过18目尼龙筛制成湿粒,60℃左右干燥,干粒水分应控制在1.5%以下。20目筛整粒,再与硬脂酸镁混匀,压片,即得。
实施例4分散片
曲克芦丁 100g
普拉格雷硫酸盐 5g
交联羧甲基纤维素钠 10g
微晶纤维素 150g
聚乙烯吡咯烷酮 5.5g
5%PVP 60%乙醇溶液 适量
微粉硅胶 5g
制备工艺:
按处方量称取曲克芦丁、普拉格雷硫酸盐,以微晶纤维素为填充剂,交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂,5%PVP 60% 醇溶液为黏合剂,微粉硅胶为助流剂,用流化床一步制粒,然后压片,即得。
实施例5缓释片
曲克芦丁 75g
氯吡格雷硫酸盐 5g
羟丙基甲基纤维素 80g
乳糖 125g
80%乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1.5g
制备工艺:先将曲克芦丁、氯吡格雷硫酸盐、乳糖粉碎过100目筛;羟丙基甲基纤维素过80目筛。然后按处方量称取曲克芦丁、氯吡格雷硫酸盐、羟丙基甲基纤维素及乳糖将其混匀,加80%乙醇溶液制软材,过18目筛制粒,湿颗粒在60℃左右干燥,干颗粒经16目筛整粒,加硬脂酸镁混匀,混匀压片,即得。
实施例6崩解片
曲克芦丁 40g
噻氯匹定盐酸盐 5g
交联羧甲基纤维素钠 10g
微晶纤维素 150g
聚乙烯吡咯烷酮 20g
5%PVP60%乙醇溶液 适量
微粉硅胶 5g
制备工艺:
按处方量称取曲克芦丁、噻氯匹定盐酸盐,以微晶纤维素为填充剂,交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂,5%PVP 60%乙醇溶液为黏合剂,微粉硅胶为助流剂,用流化床一步制粒,然后压片,即得。
实施例7胶囊剂
曲克芦丁 200g
普拉格雷盐酸盐 5g
微晶纤维素 300g
微粉硅胶 12g
制备工艺:
将曲克芦丁、普拉格雷盐酸盐、微晶纤维素、微粉硅胶粉碎过100目筛混匀,直接填装胶囊即得。
实施例8胶囊剂
曲克芦丁 50g
噻氯匹定盐酸盐 100g
微晶纤维素 300g
微粉硅胶 12g
制备工艺:
将曲克芦丁、噻氯匹定盐酸盐、微晶纤维素、微粉硅胶粉碎过100目筛混匀,直接填装胶囊即得。
实施例9颗粒剂
曲克芦丁 100g
氯吡格雷硫酸盐 50g
淀粉 200g
糊精 50g
蔗糖粉 50g
80%乙醇 适量
制备工艺:
称取处方量的曲克芦丁、氯吡格雷硫酸盐、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80%乙醇加入于混合粉末中,混合均匀,制软材,通过18目尼龙筛制成湿粒,60℃左右干燥,20目筛整粒,分装,即得。
实施例10本发明复方药物组合物对大鼠血小板聚集的抑制作用
1.试验方法
取SD大鼠64只,雄性,重量200-300g,山东新时代药业新药药理中心提供,随机分8组,每组8只,预养一周。
模型对照组:给予生理盐水灌胃
普拉格雷组:给予普拉格雷1.5mg/kg灌胃
氯吡格雷组:给予氯吡格雷8mg/kg灌胃
噻氯匹定组:给予噻氯匹定25mg/kg灌胃
曲克芦丁组:给予曲克芦丁90mg/kg灌胃
复方普拉格雷组:给予曲克芦丁90mg/kg+普拉格雷剂量1.5mg/kg灌胃
复方氯吡格雷组:给予曲克芦丁90mg/kg+氯吡格雷剂量8mg/kg灌胃
复方噻氯匹定组:给予曲克芦丁90mg/kg+噻氯匹定剂量25mg/kg灌胃
灌胃给药,每日一次,共7天。
抗血小板聚集作用的测定:动物经上述给药6天后,隔夜禁食,于次日给药1小时候后,用乌拉坦腹腔注射麻醉后剖腹分离腹主动脉,插入聚乙烯管取血5ml于试管内(管内按抗凝剂和血1∶9预置3.8%枸橼酸钠溶液0.5ml),将全血按1000转/分离心4min,取富血小板血浆(PRP)1ml。再将余液按3000转/分离心8min,取贫血小板血浆(PPP)1ml,分置两塑料试管内。调剂后恒温(37±0.1)℃。用ADP(30ul/管)和胶原(30ul/管)做聚集诱导剂,描计最大聚集强度,并计算其抑制率。
聚集抑制率=(对照组聚集强度-试验组聚集强度)/对照组聚集强度×100%
2.试验结果
表1各组对ADP和胶原引起的大鼠血小板聚集的抑制作用(x±s)
注:**与模型对照组比较,p<0.01;
#与普拉格雷组比较,p<0.05,##与普拉格雷组比较,p<0.01;
&与氯吡格雷组比较,p<0.05,&&与氯吡格雷组比较,p<0.01;
$与噻氯匹定组比较,p<0.05,$$与噻氯匹定组比较,p<0.01;
由表1可见复方普拉格雷组、复方氯吡格雷组、复方噻氯匹定组对ADP和胶原引起的大鼠血小板聚集有明显的抑制作用,和模型对照组比较均有显著性差异,并且和单独用药组比较也有显著性差异,表明复方普拉格雷组、复方氯吡格雷组、复方噻氯匹定组中药物组合物的联合应用后抗血小板聚集作用增强,产生了非常好的协同效果。
实施例11本发明药物组合物对实验大鼠颈动-静脉旁路血栓形成的抑制作用
1.试验方法
取SD大鼠370只,山东新时代药业新药药理中心提供,雄性,体重200-250g,随机分为8组,除模型对照组20只外,每组50只,预养一周。
模型对照组:给予生理盐水灌胃
普拉格雷组:给予普拉格雷1.5mg/kg灌胃
氯吡格雷组:给予氯吡格雷8mg/kg灌胃
噻氯匹定组:给予噻氯匹定25mg/kg灌胃
曲克芦丁组:给予曲克芦丁90mg/kg灌胃
复方普拉格雷组:给予曲克芦丁90mg/kg+普拉格雷剂量1.5mg/kg灌胃
复方氯吡格雷组:给予曲克芦丁90mg/kg+氯吡格雷剂量8mg/kg灌胃
复方噻氯匹定组:给予曲克芦丁90mg/kg+噻氯匹定剂量25mg/kg灌胃
灌胃给药,每日一次,共7天。
血栓形成抑制率的测定:实验第7天,取大鼠称重,灌胃给药后60min,用乌拉坦腹腔注射麻醉后,分离左颈外静脉和右颈总动脉,取三段聚乙烯管组成的套管,其中间一段置一根5cm长的称重丝线,以肝素生理盐水(50u/ml)充满聚乙烯管。当管的一端插入颈外静脉后,夹住管的一端,将丝线固定的一端套管插入右颈总动脉,手术完成后立即开放血流。15min后中断血流,迅速取出丝线称重。总重量减去丝线重量即为血栓湿重。按以下公式计算血栓形成抑制率。
血栓形成抑制率=(对照组血栓重-试验组血栓重)/对照组血栓重×100%
测定完血栓湿重后处死大鼠,解剖,借助放大镜观察胃粘膜充血、水肿、出血情况,有胃粘膜充血、水肿、出血现象的大鼠,记入相应的实验组胃粘膜出血例数。
2.试验结果
表2药物组合物联合用药对大鼠颈动-静脉旁路曲栓形成的抑制作用(x±s)
注:**和模型对照组比较,P<0.01;
#与普拉格雷组比较, P<0.05,##与普拉格雷组比较,P<0.01;
$与氯吡格雷组比较,P<0.05;
&与噻氯匹定组比较,P<0.05;
由表2可见,普拉格雷组、氯吡格雷组、噻氯匹定组、复方普拉格雷组、复方氯吡格雷组、复方噻氯匹定组血栓重量明显低于模型对照组,和模型对照组比较均有显著性差异;和各组单独用药组比较,复方普拉格雷组、复方氯吡格雷组、复方噻氯匹定组均有显著性差异,药物组合物并没有影响抗血栓的作用,反而使得抗血栓作用有所增强,取得了协同性的抗血小板和抗栓的作用。然而出血率并没有象现在的专家共识认为的那样,抗栓效果越好,出血风险越高,而是出乎意料的明显降低,说明复方普拉格雷组、复方氯吡格雷组、复方噻氯匹定组的联合应用在抑制大鼠动-静脉旁路血栓形成的同时有效减少了出血风险。
Claims (13)
1.一种用于抗血栓形成的药物组合物,其特征在于它含有曲克芦丁和二磷酸腺苷受体拮抗剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于所述的二磷酸腺苷受体拮抗剂是:
1)噻氯匹定或其药用盐和
2)氯吡格雷或其药用盐和
3)普拉格雷或其药用盐
中的一种。
3.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于它含有:
1)曲克芦丁和
2)氯吡格雷及其可药用盐。
4.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于它含有:
1)曲克芦丁和
2)普拉格雷及其可药用盐。
5.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于它含有:
1)曲克芦丁和
2)噻氯匹定及其可药用盐。
6.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于普拉格雷或其可药用盐中的游离普拉格雷和曲克芦丁的重量比为1∶20~90。
7.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于氯吡格雷或其可药用盐中的游离氯吡格雷和曲克芦丁的重量比为1∶2~15。
8.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于噻氯匹定或其可药用盐中的游离噻氯匹定和曲克芦丁的重量比为1∶0.5~8。
9.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于其中所述的普拉格雷药理上可接受的盐为其烟酸盐、枸橼酸盐、硫酸盐、盐酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐或草酸盐。
10.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于其中所述的氯吡格雷药理上可接受的盐为其硫酸氢盐。
11.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于其中所述的噻氯匹定药理上可接受的盐为其盐酸盐。
12.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于所述的药物组合物剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂或注射剂。
13.如权利要求12所述的药物组合物,其特征在于所述的片剂为普通片、分散片、崩解片或缓释片。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2008101443001A CN101637477B (zh) | 2008-08-02 | 2008-08-02 | 含有曲克芦丁和adp受体拮抗剂的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2008101443001A CN101637477B (zh) | 2008-08-02 | 2008-08-02 | 含有曲克芦丁和adp受体拮抗剂的药物组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101637477A true CN101637477A (zh) | 2010-02-03 |
CN101637477B CN101637477B (zh) | 2011-10-05 |
Family
ID=41612778
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2008101443001A Expired - Fee Related CN101637477B (zh) | 2008-08-02 | 2008-08-02 | 含有曲克芦丁和adp受体拮抗剂的药物组合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101637477B (zh) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1325051C (zh) * | 2005-09-22 | 2007-07-11 | 冯金祥 | 一种奥扎格雷及其盐与曲克芦丁复方药物 |
-
2008
- 2008-08-02 CN CN2008101443001A patent/CN101637477B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101637477B (zh) | 2011-10-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101554378B (zh) | 含有普拉格雷的药物组合物 | |
CN101554379B (zh) | 含有氯吡格雷的药物组合物 | |
CN101371834B (zh) | 含有苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物和药盒 | |
CN101554377B (zh) | 含有普拉格雷和卡络磺钠的药物组合物 | |
CN101416966B (zh) | 一种治疗高血压的药物组合物 | |
CN101637477B (zh) | 含有曲克芦丁和adp受体拮抗剂的药物组合物 | |
CN1883478A (zh) | 治疗高血压心血管疾病的药物组合物 | |
CN101695496A (zh) | 一种含有三氟柳和氯吡格雷的药物组合物 | |
CN102641357B (zh) | 一种治疗高血压的药物及其制备方法 | |
CN101849942B (zh) | 治疗高血压的药物组合物 | |
CN101637464B (zh) | 含有2,5-二羟基苯磺酸钙和adp受体拮抗剂的药物组合物 | |
CN103800336A (zh) | 一种具有抗血栓活性药物的组合物 | |
CN102813661B (zh) | 一种甘草次酸衍生物的用途 | |
CN101590084B (zh) | 含有血管紧张素转化酶抑制剂、b族维生素和银杏叶提取物的药物组合物 | |
CN101590038B (zh) | 一种口服缓释降压组合物 | |
CN102204917B (zh) | 一种含有法舒地尔与西地那非的药物组合物及其制备方法和用途 | |
CN101849940B (zh) | 一种治疗高血压的药物组合物 | |
CN101428027B (zh) | 用于防治血栓形成的药物组合物 | |
CN101554375B (zh) | 含有氯吡格雷和卡络磺钠的药物组合物 | |
CN101040850A (zh) | 秋水仙碱缓释微丸及制备方法 | |
CN102670601A (zh) | 一种治疗高血压的药物组合物和药盒 | |
CN102178682B (zh) | 一种法舒地尔与伐地那非复方制剂及其制备方法 | |
CN101623294B (zh) | 一种降压组合物 | |
CN103845344B (zh) | 一种三氟柳和阿司匹林的药物组合物 | |
CN1318047C (zh) | 一种防治心脑血管疾病的药物及其生产方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111005 |