CN101621990A - 可口服施用的膜剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及口服可崩解膜剂，其具有粘膜粘附性，在使用者的口中于1至10分钟内完全崩解，包含碱性物质，并任选包含药学活性物质。

Description

可口服施用的膜剂
本发明涉及可食用的并且任选包含药学活性物质的口服可崩解膜剂。本发明尤其涉及包含碱性物质的口服可崩解膜剂。本发明更尤其涉及包含碱性物质、在使用者口中于1至10分钟内、优选于2至6分钟内完全崩解、粘附于口腔粘膜的口服可崩解膜剂。
因此，本发明的一个优选实施方案涉及在口中不立即溶解(例如在1-10秒内不溶解)、而是需要较长崩解时间(例如1至10分钟)并且在该段时间内能很好地粘附于口腔粘膜的口服可崩解膜剂。开发这类更缓慢崩解的口服膜剂有多种原因，例如使药学活性物质被口腔粘膜有效吸收，或者例如获得碱性物质对唾液的更持久的中和作用。
具有粘膜粘附性的缓慢崩解的口服膜剂在本领域中是已知的。然而，发现当向所述缓慢崩解的口服膜剂的组合物中加入碱性物质时，所述膜剂的粘膜粘附性大幅度变差。组合物需要包含碱性物质的原因可能有多种，尤其可能是用于在施用口服可崩解膜剂后增加口腔中的pH。这可能是必须的例如以便将盐形式的药学活性物质转化成其未电离的形式(例如将烟碱酒石酸氢盐转化成烟碱)并从而促进所述药学活性物质的口腔吸收。
因此，本发明的一个目的是提供包含碱性物质、但是具有粘膜粘附性的缓慢崩解的口服膜剂。已经令人惊讶地发现，当向组合物中加入某些聚合物时，尽管有碱性物质存在，但膜剂仍保持粘膜粘附性。
因此，本发明涉及一种口服可崩解膜剂，其包含一个层，该层包含：
(a)成膜剂(film-forming agent)，
(b)选自由交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或其混合物组成的组的聚合物；和
(c)碱性物质。
在不包含任何其它药学活性物质的情况下，所述口服可崩解膜剂可通过粘附于口腔粘膜上并且例如历经数分钟中和唾液而是有用的，例如在食用酸性食物如水果(例如苹果)后或在食用含糖(其被口中的细菌分解成酸类)食物后。由于所述酸类可导致牙侵蚀，所以用包含碱性物质的口服可崩解膜剂中和所吸收的或所形成的酸类是有益的。
本发明的口服可崩解膜剂优选还包含至少一种药学活性物质(d)。
药学活性物质(d)可以是任何可口服施用的药学活性物质，其可用于例如在胃肠道中吸收或通过口腔粘膜吸收。优选的是通过口腔粘膜被吸收的药学活性物质，例如丁丙诺啡、硝酸甘油或烟碱。从对烟碱的提及可以看出，术语“药学活性物质”应作广义理解，其也包括用于口服施用的生理学活性物质。
在本发明的一个特定的实施方案中，药学活性物质(d)易于与碱性物质(c)发生化学反应，因此在所述口服可崩解膜剂中其与后者是分开的，以避免口服施用前任何过早的化学反应。(d)与(c)“分开”意指在施用前阻止这两种组分在口服可崩解膜剂内彼此发生化学反应，其可通过多种不同的方法来实现，例如通过在两层膜中的物理分离来实现。
药学活性物质(d)优选是烟碱活性剂。烟碱活性剂是例如游离烟碱、烟碱盐、烟碱复合物或其混合物。优选的是烟碱盐，特别是烟碱酒石酸氢盐。
成膜剂(a)是例如纤维素、纤维素醚衍生物、聚环氧烷、聚亚烷基二醇、聚亚烷基二醇共聚物、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物、羧乙烯聚合物(carboxyvinyl polymers)、改性淀粉、直链淀粉、高直链淀粉(high amylose starch)、羟丙基化高直链淀粉(hydroxypropylated high amylose starch)、糊精、果胶、壳多糖、脱乙酰壳多糖、果聚糖、爱生兰、胶原、明胶、玉米醇蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白、合成的或天然存在的树胶、角叉菜胶(carrageanan)、海藻酸、海藻酸的盐、或其混合物。
优选的成膜剂(a)是纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧乙烯聚合物、改性淀粉、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、果胶、壳多糖、脱乙酰壳多糖、果聚糖、爱生兰、胶原、明胶、玉米醇蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白、黄原胶、西黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶(acacia gum)、阿拉伯胶(arabic gum)、角叉菜胶、海藻酸、海藻酸的盐、和其混合物。
优选的成膜剂(a)特别是纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、改性淀粉、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、果胶、壳多糖、胶原、明胶、玉米醇蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白、黄原胶、西黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、角叉菜胶、海藻酸、海藻酸的盐、和其混合物。
纤维素醚衍生物是例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素或甲基纤维素。
成膜剂(a)优选是水溶性的。
优选的聚合物(b)是交联羧甲基纤维素钠。玉米淀粉与玉蜀黍淀粉是同义词。
碱性物质(c)是例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、或其任何混合物。
优选的碱性物质(c)是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、或其任何混合物。
本发明的一个特定的实施方案特征在于包含以下物质作为成膜剂(a)的那些口服可崩解膜剂：
(a1)水溶性成膜聚合物和
(a2)0.1-20％重量的水胶体/生物聚合物胶。
在后者中，优选那些包含0.1至15％、更优选0.3至5％、特别是0.5至3％重量的水胶体/生物聚合物胶(a2)的那些口服可崩解膜剂。
水溶性成膜聚合物(a1)是例如纤维素、纤维素醚衍生物、聚环氧烷、聚亚烷基二醇、聚亚烷基二醇共聚物、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物、羧乙烯聚合物、或其混合物。
优选的水溶性成膜聚合物(a1)是纤维素、纤维素醚衍生物、聚亚烷基二醇共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物、或其混合物。
更优选的水溶性成膜聚合物(a1)是羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、或其混合物。水溶性成膜聚合物(a1)特别是羟丙基甲基纤维素。
水胶体/生物聚合物胶(a2)是例如合成的或天然存在的树胶、角叉菜胶、海藻酸、海藻酸的盐、或其混合物。
水胶体/生物聚合物胶(a2)优选是黄原胶、西黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、或其混合物。水胶体/生物聚合物胶(a2)特别是黄原胶。
可存在于本发明的口服可崩解膜剂中的其它组分有例如增塑剂。作为增塑剂，可以考虑例如多元醇，例如甘油、聚乙二醇、乙二醇或丙二醇；脂肪酸例如正-辛酸或油酸与甘油的单酯；山梨醇、聚山梨酯80[＝聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯]、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯或邻苯二甲酸二乙酯。
优选的增塑剂是甘油、聚乙二醇、乙二醇、丙二醇、柠檬酸三乙酯、或其任何混合物；特别是甘油。
典型地，增塑剂的存在量为最终可食用膜剂(干重)的0.1至15％、优选1至8％、甚至更优选1.5至7％重量。在本发明的一个特定的实施方案中，增塑剂(B)是甘油并且其存在量为膜剂(干重)的1至12％、优选1至7％、更优选1.5至6％重量。
此外，本发明的可食用膜剂任选包含本领域中已知的常见辅料，例如矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、稳定剂、着色剂、增溶剂或防腐剂。
一般而言，优选那些粘附于口腔粘膜的口服可崩解膜剂。
一般而言，优选那些可在使用者口中于1至10分钟、优选2至6分钟、特别是3至4分钟内完全崩解的口服可崩解膜剂。
“完全崩解”意指在患者口中没有肉眼可见的残留物。从实用的角度看，本发明的口服可崩解膜剂在所示的时间段内在口中完全溶解，附带一个从严格的科学角度制定的条件，即，膜剂的不溶于唾液的组分显然不溶解，而是被分散并且保持固体状态。
本发明的口服可崩解膜剂可具有一个或多个层并且典型地具有5-3000、优选10-1000、更优选20-500、特别是30-300微米的厚度。在另一个实施方案中，它们具有5至250微米的厚度。
本发明的口服可崩解膜剂不局限于任何特定的大小，它们优选是长方形、正方形或圆形，特别是长方形或正方形，典型地，其面积是2-20、优选2-12、更优选3-12、尤其是4-7平方厘米，如果是长方形或正方形，则典型地具有分别为0.5-3cm和2-20cm、优选1-3cm和2-5cm的边长。特别优选的尺寸是2.2cm×2.2cm(正方形)。
本发明的口服可崩解膜剂的有益特性例如可通过以下试验证明：
(a)膜剂的崩解：例如在体外以及在临床试验中在患者口中测量膜剂的崩解时间。
(b)膜剂的粘膜粘附性：例如用抗张强度测定仪测量膜剂的粘膜粘附性：在猪离体粘膜上对膜剂应用人工唾液，测量抗张强度(＝最大分离力，单位mN)直到膜剂从粘膜上被撕下为止。例如，实施例1中的膜剂显示出838±119mN的高的粘膜粘附性，其与作为对照膜剂(与实施例1的膜剂相同但不合碱性物质碳酸钠)具有相同大小的粘膜粘附性。因此，令人吃惊的是实施例1中的膜剂中另外的碳酸钠的存在并没有降低其粘膜粘附性。
(c)稳定性试验：例如在严格控制的条件(温度/湿度)下在3个月或1年的研究中证明了膜剂的化学和物理稳定性。
可用本来已知的方法、例如以下实施例中所述的方法来制备本发明的口服可崩解膜剂。
以下实施例对本发明进行了举例说明。
实施例1：含有碳酸钠和交联羧甲基纤维素的口服可崩解膜剂(用于在口腔中调节pH)[＝含有碳酸钠和烟碱酒石酸氢盐的双层口服可崩解膜剂的“层1”]
成分                          量(mg)
羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)    30.00
交联羧甲基纤维素钠            6.00
甘油                          3.00
黄原胶                        1.00
碳酸钠                        8.00
薄荷醇                        1.50
乙酰舒泛K                     0.50
薄荷矫味剂                    1.00
总干重                        51.00
水                            220.00
96％乙醇                      140.00
总湿重                        411.00
方法：将碳酸钠、乙酰舒泛K和薄荷醇溶解于水中。然后加入甘油和乙醇(碳酸钠沉淀)。在剧烈搅拌下缓慢地加入HPMC、交联羧甲基纤维素钠和黄原胶。保持缓慢搅拌，直到粘稠的混合物均匀为止。在一个平板上将该粘稠的混合物铺展成厚度均匀的一层并在烘箱中干燥(＝“层1”)。
为了得到用于在口腔中调节pH的最终的口服可崩解膜剂，所述“层1”被进一步切割成例如2cm×3cm的长方形，然后将其独立包装在小袋中。
实施例2：含有3.067mg烟碱酒石酸氢盐(＝1mg烟碱)、碳酸钠和交联羧甲基纤维素钠的双层口服可崩解膜剂
(A)含有烟碱酒石酸氢盐(具有交联羧甲基纤维素)的膜层的制备
成分                          量(mg)
羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)    30.00
交联羧甲基纤维素钠            6.00
甘油                          3.00
黄原胶                        1.00
烟碱酒石酸氢盐(＝1mg烟碱)     3.07
薄荷醇                        1.50
乙酰舒泛K                     0.50
薄荷矫味剂                    1.00
总干重                        46.07
水                            220.00
96％乙醇                      140.00
总湿重                        406.07
方法：将烟碱酒石酸氢盐、乙酰舒泛K和薄荷醇溶解于水-乙醇混合物中。然后加入甘油和液体薄荷矫味剂。在剧烈搅拌下缓慢地加入HPMC、交联羧甲基纤维素钠和黄原胶。保持缓慢搅拌，直到粘稠的混合物均匀为止。在一个平板上将该粘稠的混合物铺展成厚度均匀的一层并在烘箱中干燥。
(A1)含有烟碱酒石酸氢盐(不具有交联羧甲基纤维素)的膜层的制备：
成分                              量(mg)
羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)        30.00
甘油                              4.00
黄原胶                            3.00
烟碱酒石酸氢盐(＝1mg烟碱)         3.07
薄荷醇                            1.50
乙酰舒泛K                         0.50
薄荷矫味剂                        1.00
总干重                            43.07
水                                240.00
96％乙醇              250.00
总湿重                533.07
方法：将烟碱酒石酸氢盐、乙酰舒泛K和薄荷醇溶解于水-乙醇混合物中。然后加入甘油和液体薄荷矫味剂。在剧烈搅拌下缓慢地加入HPMC和黄原胶。保持缓慢搅拌，直到粘稠的混合物均匀为止。在一个平板上将该粘稠的混合物铺展成厚度均匀的一层并在烘箱中干燥。
(B)“层1”(参见实施例1)分别与层(A)或(A1)的结合：两个层通过以下方法结合：首先用乙醇喷雾对“层1”进行喷雾，然后对靠在“层1”上的层(A)[或(A1)]施以弱压力。将所得的双层膜干燥并切割成规定大小的双层口服可崩解膜剂(例如2cm×3cm的长方形)，然后将其独立包装在小袋中。
实施例3：含有碳酸钠和玉米淀粉的口服可崩解膜剂(用于在口腔中调节pH)
成分                          量(mg)
HPMC                          25.00
玉米淀粉                      15.00
甘油                          3.00
黄原胶                        1.00
碳酸钠                        8.00
薄荷醇                        1.50
乙酰舒泛K                     0.50
薄荷矫味剂                    1.00
总干重                        55.00
水                            200.00
96％乙醇                      120.00
总湿重                        375.00
方法：将碳酸钠、乙酰舒泛K和薄荷醇溶解于水中。然后加入甘油、液体薄荷矫味剂和乙醇(碳酸钠沉淀)。在剧烈搅拌下缓慢地加入HPMC、玉米淀粉和黄原胶。保持缓慢搅拌，直到粘稠的混合物均匀为止。在一个平板上将该粘稠的混合物铺展成厚度均匀的一层并在烘箱中干燥。最后，将所述的层切割成例如2cm×3cm的长方形，然后将其独立包装在小袋中。

Claims (19)

1.一种口服可崩解膜剂，其包含一个层，该层包含：
(a)成膜剂，
(b)选自由交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、或其混合物组成的组的聚合物；和
(c)碱性物质。
2.根据权利要求1所述的口服可崩解膜剂，其还包含
(d)药学活性物质。
3.根据权利要求2所述的口服可崩解膜剂，其中所述的药学活性物质(d)易于与所述的碱性物质(c)发生化学反应，并且因此在所述的口服可崩解膜剂内与后者是分开的，以避免口服应用前任何过早的化学反应。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的口服可崩解膜剂，其中所述的成膜剂(a)选自由纤维素、纤维素醚衍生物、聚环氧烷、聚亚烷基二醇、聚亚烷基二醇共聚物、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物、羧乙烯聚合物、改性淀粉、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、果胶、壳多糖、脱乙酰壳多糖、果聚糖、爱生兰、胶原、明胶、玉米醇蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白、合成的或天然存在的树胶、角叉菜胶、海藻酸、海藻酸的盐、和其任何混合物组成的组。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的口服可崩解膜剂，其中所述的聚合物(b)是交联羧甲基纤维素钠。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的口服可崩解膜剂，其中所述的碱性物质(c)选自由碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、或其任何混合物组成的组。
7.根据权利要求2-6中任意一项所述的口服可崩解膜剂，其中所述的药学活性物质(d)是烟碱活性剂。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的口服可崩解膜剂，其包含以下物质作为成膜剂(a)：
(a1)水溶性成膜聚合物，和
(a2)0.1-20％重量的水胶体/生物聚合物胶。
9.根据权利要求8所述的口服可崩解膜剂，其包含0.3至5％重量的水胶体/生物聚合物胶(a2)。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的口服可崩解膜剂，其粘附于口腔粘膜上。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的口服可崩解膜剂，其在使用者的口中于1至10分钟内完全崩解。
12.根据权利要求1-11中任意一项所述的口服可崩解膜剂，其具有5至250微米的厚度。
13.根据权利要求8-12中任意一项所述的口服可崩解膜剂，其中所述的药学活性物质(a)是烟碱活性剂。
14.根据权利要求13所述的口服可崩解膜剂，其中所述的烟碱活性剂是烟碱盐。
15.根据权利要求14所述的口服可崩解膜剂，其中所述的烟碱盐是烟碱酒石酸氢盐。
16.根据权利要求8-15中任意一项所述的口服可崩解膜剂，其中水溶性成膜聚合物(a1)选自由纤维素、纤维素醚衍生物、聚亚烷基二醇共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物、和其任何混合物组成的组。
17.根据权利要求8-15中任意一项所述的口服可崩解膜剂，其中所述的水溶性成膜聚合物(a1)是羟丙基甲基纤维素。
18.根据权利要求8-17中任意一项所述的口服可崩解膜剂，其中所述的水胶体/生物聚合物胶(a2)选自由合成的或天然存在的树胶、角叉菜胶、海藻酸、海藻酸的盐、和其混合物组成的组。
19.根据权利要求8-17中任意一项所述的口服可崩解膜剂，其中所述的水胶体/生物聚合物胶(a2)是黄原胶。
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