CN101449631A - 由改良的羧甲基纤维素材料制成的薄膜和胶囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供了用于递送和/或包裹活性成分的薄膜和/或胶囊。该可食用薄膜和/或胶囊单独包含特殊改良的羧甲基纤维素(CMC)材料或与其它类型的水胶体或生物树胶的组合。这种改良的CMC产品的应用有助于通过获得较大量仅需蒸发较少水分的基材来制备所述薄膜和/或胶囊。以这种方式，不仅可以制备尺寸稳定、柔性、不发粘、盐耐受性和快速溶解的可食用薄膜和/或胶囊，而且与采用纤维素基材料的常规制备方法相比，该制备过程所需时间是最少的。而且，这种新型可食用、不可消化的薄膜和/或胶囊显示优异的澄清度、活性剂的保留以及使最终产品在多种功能的应用中具有吸引力的其它物理性质(如抗拉强度、拉伸性以及切割成各种形状和尺寸的能力等)。而且，所述薄膜和/或胶囊还显示允许活性剂以任意具体所需速率受控释放的溶解性质。新的制造方法以及具有所述物理特性的最终可食用薄膜和/或胶囊也包括在本发明的范围内。

Description

由改良的羧甲基纤维素材料制成的薄膜和胶囊及其制备方法
发明领域
本发明涉及用于递送和/或包裹活性成分的可食用薄膜和/或胶囊。这些可食用薄膜和/或胶囊单独包含特殊分子量改良的羧甲基纤维素(CMC)材料或与其它类型的水胶体、生物树胶(biogums)、纤维素醚等组合。这种改良的CMC产品的应用有助于通过获得较大量仅需蒸发较少水分的的基材来制备所述薄膜和/或胶囊，以这种方式，不仅可以制备尺寸稳定、柔性、不发粘、盐耐受性和快速溶解的可食用薄膜和/或胶囊，而且与采用纤维素基材料的常规制备方法相比，该制备过程所需时间是最少的。而且，这种新型可食用、不可消化的薄膜和/或胶囊显示优异的澄清度、活性剂的保留以及使最终产品在多种功能的应用中具有吸引力的其它物理性质(如抗拉强度、拉伸性以及切割成各种形状和尺寸的能力等)。而且，所述薄膜和/或胶囊还显示允许活性剂以任意具体所需速率受控释放的溶解性质。新的制造方法以及具有所述物理特性的最终可食用薄膜和/或胶囊也包括在本发明的范围内。
发明背景
薄膜和胶囊，尤其是食用类型，已普遍用于递送活性成分如药物、口气清新剂、口腔护理物质、食品及其它在个体口腔中消化的类似产品。而且，这种薄膜在包衣、密封及其它诸如染料、除臭剂、去污剂、片剂等类似物品中使用。软胶囊已经用于药物递送并证明是非常有价值的，尤其是对具有吞咽困难的患者。近来的发展是能够递送某些活性剂的薄膜(例如，如上所述的空气清新剂)，该薄膜在使用者的口腔中快速溶解，由于接触足够水分而使得薄膜去除，而产生活性剂的吸收和其它类似作用。相比较其它活性剂递送系统(口香糖、锭剂等)存在一些缺点，这些薄膜近年来的应用越来越多。
所述薄膜(可食用类型)基本上由允许快速溶解、产生柔性薄膜和适当切割成特定形状和大小的尺寸稳定性等所需性质的非毒性成分构成。这种类型的典型薄膜包含：支链淀粉、纤维素(如羟丙基甲基纤维素)、角叉菜胶、果胶、以及某些低分子量产品与分子量产品的混合物。虽然这些薄膜在过去几年间以大规模方式生产，但却存在一些消费者审美问题或包括最终加注于相同个体的生产成本增加方面的限制。
例如，澄清度和低粘性是消费者通常寻求的性质。澄清透明的薄膜外观均一有序，而采用粘性薄膜很可能导致薄膜刚粘附于消费者上颚即长时间持续溶解。而且，粘性还将导致包装薄膜相互粘附，从而增加了多片薄膜同时使用的可能或从储存该薄膜产品的包装中取出时破坏薄膜。因此，这些薄膜产品需要减小粘性。
此外，这种薄膜的制备成本也已证明难以降低，尤其是当成膜组分含量相对较低时。例如，包含约80％或更高重量百分比的过量水的羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液是典型的成膜材料。一旦将该溶液铺展在合适的板上并刮平(例如用刀片)至大致均一的厚度，有效形成所需薄膜需要的时间取决于环境湿度以及所需蒸发的水分含量。在如此高的水分含量下，所需的蒸发时间过长或完成这种快速蒸发所需施加的热量将制造成本增加到非常高的程度。虽然初始溶液中水分的减少可减少蒸发时间，但却可能最终导致其它问题，最主要是为将纤维素材料彻底分散在溶液中制备均一薄膜而进行充分混合的需要。因此，如果水分太少，则充分混合所需的时间和努力将异乎寻常地高。在这两种情况下，制造成本受到所需水分含量的影响，并且这种薄膜产品的最终成本最终将转移至消费者。
因此，目的是至少以较低的制造成本提供用于递送具有相同性质的活性剂的可食用的薄膜和/或胶囊。
最接近的现有技术描述了用于递送某些活性剂如调味剂和/或口气清新剂的可食用消耗型薄膜，该薄膜被配制成能够在使用者的口腔中溶解。该现有技术包括：由如支链淀粉或羟丙基甲基纤维素等水溶性聚合物以及选自百里酚、水杨酸甲酯、桉叶脑和/或薄荷醇等精油制备的薄膜；包含治疗剂和/或口气清新剂，由水溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等和多元醇(如聚乙二醇)制备的薄膜组合物；以及包含羟基烷基甲基纤维素、预胶化淀粉和调味剂的消耗型薄膜。
其它文献关注纤维素基聚合物在薄膜制备中的应用；然而，在这些文献的每一种情况下都具体地涉及非改良的(典型地高分子量范围)起始材料。因此，由这些材料制备的薄膜，虽然可能具有符合制备目的的有效性质，但却受到以下限制：高制造成本、高制造复杂性、尤其是涉及开始时需要在薄膜形成之前进行充分混合，以及难以确保最初制备的溶液中所有水分在制备期间适当蒸发。相对湿度可能在制备以及在后续的(例如储存期间)期间对这种薄膜和/或胶囊造成问题，并且多糖如CMC、羟丙基甲基纤维素等，似乎都受到水分含量的影响，更不用说目标环境中过多盐的存在。因此，仍然存在一明确的需要，即提供能够相对简单地制造薄膜和/或胶囊的工业方法，制备期间需要非常少的混合和/或水分蒸发步骤，显示优异的柔性、尺寸稳定性和活性剂保留，并且在目标位置快速溶解以有效递送所需的活性剂。因此，迄今为止没有描述或清楚提出任何所述的薄膜和/或胶囊，尤其是包含分子量-改良的CMC材料的产品。借此，现在觉得通过采用具体选择的CMC起始材料以及这些材料与其它多醣和/或生物树胶的组合来获得有益薄膜和/或胶囊。
发明概述
因此，本发明的优点之一是，提供制备高度柔性且在水性环境下快速溶解的无毒澄清薄膜的低复杂性的方法。本发明的另一优点是，提供具有上述优异性质并能有效递送其中包含的活性剂的薄膜和/或胶囊。
因此，本发明涵盖一种新的薄膜和/或胶囊，其包含分子量在1500-75000道尔顿范围内、取代度小于约1.5的改良的CMC材料。而且，本发明涵盖一种制备所述薄膜和/或胶囊的方法，该方法包括以下步骤：a)提供分子量在80000-3000000道尔顿范围内、取代度小于约1.5的CMC材料；b)使所述材料暴露于一定量的酶持续足以使所述CMC材料的分子量降低至1500-75000道尔顿范围内的时间，以降解所述CMC材料；c)灭活所述的酶；d)制备步骤“b”所得改良的CMC材料的溶液，含有至多70重量％的水，和任选地包含至多12.5％的增塑剂；和e)将所述溶液用适当的方法施加到合适的表面并使其中的水分蒸发而形成薄膜或胶囊。因此，这些薄膜至少具有与过去制备的薄膜和/或胶囊相同的薄膜强度、快速薄膜溶解和活性成分的递送能力，但与目前市场上应用的产品相比制造成本较低且粘性有效降低。这种改进已通过采用单一改良的CMC组分来实现，从而降低薄膜制造的复杂性。与依赖于成分聚合物的组合的现有技术薄膜组合物相比，该方法具有显著进步，提供类似有效的薄膜和/或胶囊。虽然单一改良的CMC聚合物适用于上述应用，应理解所需改良CMC聚合物与其它聚合物添加剂如水胶体、生物树胶和纤维素醚(胶凝型或非胶凝粘性制造型，取决于这种添加剂所需的潜在优点)也是可以的。因此，从成本和暴露于口腔中的充足水分后快速和完全溶解的角度考虑，非常需要单用改良的CMC或与一些其它任选的胶凝或非胶凝粘性制造添加剂组合形成的薄膜和/或胶囊。这种特性是有益的，因为未溶解的薄膜残留物将导致使用者上颚不可接受、不可口的发粘感。
发明内容
在本发明的内容中，术语“薄膜”旨在涵盖厚度面积(宽度乘以长度)比非常低的固体、柔性聚合物材料片。
在本发明中，术语“胶囊”旨在涵盖可用于承载活性物质进入消化道然后递送该活性剂的柔性容器。
多醣如某些纤维素基类型(羧甲基纤维素，一个非限制性例子)多年来已在许多领域中应用，例如在纸、油、食品、油漆和去污剂工业中用作粘度调节剂、载体、抗再沉积试剂和其它类似目的。还提供了改良的纤维素水溶性聚合物的优点，具体在Timonen等的美国专利5,569,483中描述了食物中脂肪的替代品，以及在Tirnonen等的美国专利5,543,162中描述了这种酶改良的纤维素与亲水聚合物(如明胶)在形成胶囊的凝聚方法中的应用。这些专利没有讨论特殊改良的CMC材料在提供优异薄膜、胶囊或其它类型的包衣中的应用，尤其是那些符合一定分子量和粘度需求的材料。
本发明涉及一种可食用薄膜组合物，其包含：安全有效量的至少一种改良的CMC材料，任选地一定量的其它多醣或生物树胶材料，任选地安全有效量的增塑剂以及安全有效量的诸如调味剂、药剂、口腔护理添加剂、抗炎药、抗微生物剂、表面活性剂、甜味剂、维生素等的成分。本发明薄膜可以是让活性成分在使用者和/或患者的口腔中溶解的递送系统，或是以下物质的包衣或密封材料的形式，包括但不限于食物、肥皂、去污剂、片剂等，或者潜在地经改良而形成用于将活性成分转运至使用者和/或患者口腔的薄膜(在胶囊中递送的活性剂在胃肠道系统中发挥作用)。
发明详述
除非另有说明，本文中的所有百分比和比率都是组合物总重量的质量百分比。如本文所用，除非另有说明，薄膜组合物的重量百分比表示湿薄膜组合物的重量百分比。
这里引用的所有美国专利的内容都以参考的方式结合在本说明书中。
本发明可食用薄膜和/或胶囊组合物包含至少一种分子量-改良的CMC材料。虽然降解可通过任何类型的公知方法来实现，如酸、放射、氧化作用、和热降解，但是优选降解步骤通过酶接触来实现。因此，最初的步骤实际上是提供降解的CMC材料供进一步的应用。该步骤可类似地通过上述两份Timonen等的专利所述来实现。本质上，具有所需取代度和起始分子量的CMC接触预定量的纤维素酶，从而将CMC材料本身的总分子量降低至适合薄膜和/或胶囊制备的程度。如上所述，该步骤中的CMC材料必须具有一定的取代度(即，羧甲基/葡萄糖单元的平均值)以允许最终产生至少具有所需快速溶解、尺寸稳定性和低粘度特性的薄膜和/或胶囊。对于某些最终应用，例如涉及消化或与食物并行的应用，取代度优选但不必须低于约0.95。在其它类型的最终应用中，较高的取代度也是允许的(例如一直到约1.5)。初始分子量可以是广泛的范围内，只要最终的分子量范围在上述物理特性方面符合形成相同类型的适当薄膜和/或胶囊的需要。因此，通过GPC分析测定，约80,000-3,000,000的初始分子量范围是可以接受的。然后，这样预先选择的CMC起始材料接触一定量的纤维素酶，结合一定量的接触时间、pH、温度，CMC材料最终降解形成分子量范围1,500-75,000的独立链。如果分子量太低(低于1,500)，则薄膜或胶囊太脆而不能适当发挥作用。优选但非必须地，改良的CMC材料的分子量约为20,000-50,000。也可采用较低的分子量范围(即，约1,500-20,000)，但优选(同样非必须)用较高取代度进行补偿。完成酶接触时间之后，例如采用热接触使纤维素酶失活，从而防止CMC进一步的降解。酶可从用于制备薄膜和/或胶囊的改良的CMC溶液中除去。
改良的CMC材料所寻求的分子量范围转移至用于最终制备目标薄膜的溶液粘度的测定，典型地在10,000mPas到45,000mPas的范围内。还发现，这种粘度测定似乎与最终形成的薄膜和/或胶囊的总体有效性以及起始CMC材料本身的取代度有关。因此，认为这种分子量和粘度性质是本发明成功的关键，至少在唯一的溶液成膜组分是改良的CMC材料时。
如上所述，本发明意外地发现，改良的CMC可以用作唯一的成膜组分。大多数市售薄膜需要采用不同聚合物的组合以实现所需的薄膜性质；然而，意外地发现，本发明中采用的改良的CMC聚合物本身足以实现上述结果。能够形成符合或超过上述物理特性并且耐受某些盐和相对湿度而不会影响最终使用产品的尺寸稳定性和有用性的薄膜和/或胶囊。但是，需要时，也可以包含其它水胶体、生物树胶和/或纤维素醚，以提高盐和/或湿度保护作用，或提高薄膜和/或胶囊制剂中的粘度建立，或为相同类型的制剂提供凝胶制剂，和/或可包含增塑剂以提高薄膜柔性或提高本发明薄膜和/或胶囊的尺寸稳定性和其它物理特性。这种分子量-改良的CMC聚合物与其它可能的聚合物具有优异的相容性，因而其任选地存在不应成为问题。
除了所需的改良的CMC材料之外，本发明薄膜和/或胶囊内其它类型的任选聚合物添加剂包括但不限于：非凝胶粘性制造添加剂，选自：纤维素醚，如甲基纤维素、(非改良的)羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其混合物；生物树胶，如黄原胶、diutan胶、鼠李糖胶或文莱胶、胶凝糖胶及其混合物；或水胶体如角叉菜胶、果胶、阿拉伯胶、瓜耳胶、刺槐豆胶、黄芪树胶、他拉胶、海藻酸钠、阿拉伯胶、支链淀粉、石耳素、硬葡聚糖及其混合物；以及这些不同类型的水胶体的任意组合或混合。而且，赋予改良的CMC制剂胶凝特性的其它添加剂包括但不限于，选择下组的胶凝添加剂：胶凝糖胶(高和低酰化形式)、角叉菜胶(κ和ι型)、黄原胶/刺槐豆胶、海藻酸钠、凝胶多糖、MHPC、果胶或其任意组合或混合。上述任选的聚合物添加剂存在的量约为薄膜和/或胶囊总重量的0.05-50％。
具体地说，采用改良的CMC的一个优点在于，无论单独使用或与其它类型的水胶体和/或生物树胶联用，能够降低粘度，从而允许将比常规更大量的改良的CMC引入成膜溶液。如上所述，这能够减少将要制备的适当的成膜组合物所需的水分含量并显著减少水分蒸发所需的时间。而且，成膜溶液可在相对低的能量水平下容易且彻底混合，从而形成符合薄膜生产商的适当分散溶液。改良的CMC材料以长链形式存在，而不是CMC的卷珠形式；因此，在上述低能混合水平下能够避免成膜溶液中有害团块的形成。因此，合适的成膜溶液包含约10-50％改良的CMC，约50-90重量％的水和任选地约0-12.5重量％的增塑剂。活性成分也包含在成膜溶液中并彻底混合以适当分散在最终的薄膜中。这种添加剂存在的量为整个组合物重量的约0.001-70％。
除了上述必需的改良CMC成膜剂之外，溶液还包含除上述水胶体、纤维素醚和/或生物树胶之外的其它成膜剂，例如但不限于，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚乙二醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、淀粉、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、壳多糖、壳聚糖、果聚糖、爱生兰(elsinan)、胶原、明胶、玉米醇溶蛋白、麸质、大豆蛋白分离物、乳球蛋白分离物、酪蛋白或它们的混合物。
本发明组合物还包含安全有效量的增塑剂以改善柔性和降低可食用薄膜组合物的脆性。本发明合适的增塑剂包括但不限于：多元醇(如山梨糖醇；甘油；聚乙二醇；丙二醇；乙酰甘油单酯；氢化淀粉水解产物；玉米糖浆；及其衍生物；木糖醇；脂肪酸甘油单酯；三醋汀；二乙酸甘油酯；和单乙酸甘油酯)及其混合物。在一个实施方式中，本发明增塑剂是甘油。
本发明组合物还包括安全有效量选自下组的添加剂：调味剂、抗微生物剂、口腔护理试剂和/或药剂、表面活性剂、甜味剂、营养试剂(如维生素或矿物质)以及它们的任意组合。
合适的调味剂包括任何公知的食品调味剂(存在许多选择)，包括但不限于：鹿蹄草油、薄荷油、留兰香油、丁香芽油、薄荷醇、桉叶脑、柠檬、柑橘、桂皮、香草醛等及其混合物。在另一实施方式中，为了稳定调味剂，组合物可还包含植物油。
本发明可还包含安全有效量的口腔护理活性剂和/或药物活性剂。适用于本发明的口腔护理活性剂选自：防牙垢剂、氟离子源、抗微生物剂、牙齿脱敏剂、麻醉剂、抗真菌剂、抗炎药、选择性H-2拮抗剂、防龋剂、营养素及其混合物。口腔护理活性剂优选包含一定量的活性剂，直接使用后能提供使用者所寻求的益处而不会对应用的口腔表面造成损害。这些活性剂所解决的“口腔病症”的例子包括但不限于：牙齿外观和结构改变、增白、去色斑、去斑块、去牙垢、防治蛀齿、牙龈炎症和/或出血、粘膜伤口、损伤、溃疡、口疮性溃疡、感冒疮、牙脓肿以及消除由上述病症或其它原因如微生物增殖导致的口臭。合适的口腔护理活性剂包括通常认为可安全用于口腔并提供口腔总体外观和/或健康状态改变的任何物质。除非另有说明，以薄膜组合物的干重计，本发明组合物中口腔护理物质的含量通常为干燥膜组分的约0.01％-50％，优选约0.1％-20％，更优选约0.5％-10％，甚至更优选约1％-7％。
防龋剂可选自：木糖醇、氟离子源及其混合物。氟离子源在组合物的使用期间提供游离氟离子。在一个实施方式中，口腔护理活性剂是选自下组的氟离子源：氟化钠、氟化亚锡、氟化铟、有机氟化物如氟化胺和单氟磷酸钠。在另一实施方式中，氟离子是氟化钠。在一个实施方式中，防牙垢剂选自聚磷酸酯及其盐；双膦酸酯及其盐以及它们的混合物。在另一个实施方式中，防牙垢剂选自焦磷酸盐、聚磷酸盐及其混合物。
防牙垢剂是聚磷酸盐，应理解为表示由两个或多个主要为线性构型的磷酸根分子构成的化合物，虽然也可存在一些环状衍生物，这些磷酸盐的抗衡离子可以是碱金属、碱土金属、铵、C2-C6烷醇铵和盐混合物。聚磷酸盐通常以完全或部分中和的水溶性碱金属盐如钾、钠、铵盐以及混合物形式使用。无机聚磷酸盐包括碱金属(例如钠)三聚磷酸盐、四聚磷酸盐、二酸二烷基金属盐(例如二钠盐)、单酸三烷基金属盐(例如三钠盐)、磷酸氢钾、磷酸氢钠或六偏磷酸碱金属盐(例如钠盐)以及它们的混合物。大于四聚磷酸盐的聚磷酸盐通常为无定形玻璃态物质。在一个实施方式中，聚磷酸盐是由FMC公司以Sodapho、Hexaphos和Glass H销售的产品及其混合物形式。
焦磷酸盐可以类似于上述聚磷酸盐的方式使用。这可包括焦磷酸碱金属盐，焦磷酸的二-，三-和单钾或钠盐，焦磷酸二碱金属盐，焦磷酸四碱金属盐、以及它们的混合物。更具体地说，这些可非限制性地包括焦磷酸三钠、焦磷酸二氢二钠、焦磷酸二钾、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾以及它们的混合物。代替焦磷酸盐或与其它联用的任选试剂包括例如：合成阴离子聚合物，如聚丙烯酸酯和马来酸酐或酸和甲基乙烯基醚的共聚物(例如，Gantrez)，例如在Gaffar等的美国专利4,627,977中所述，该专利的内容以参考的方式结合在本说明书中；以及，例如聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、柠檬酸锌三水合物、聚磷酸盐(如、三聚磷酸盐；六偏磷酸盐)、二膦酸酯(如EHDP；AHP)、多肽(如聚天冬氨酸或聚谷氨酸)以及它们的混合物。
本发明组合物中也可任选地存在抗微生物抗斑块试剂。这些试剂包括但不限于：三氯生、5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚、氯己定、阿来西定、海克替啶、血根碱、苯扎氯铵、水杨苯胺、消化度米芬、氯化十六烷基吡啶(CPC)、氯化十四烷基吡啶(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC)、奥替尼啶、地莫匹醇、辛哌醇或其它哌啶并衍生物；有效抗微生物量的精油及其组合，例如柠檬醛、香叶醛以及薄荷醇、桉叶脑、百里酚或水杨酸甲酯的组合；抗微生物金属及其盐，例如提供锌离子、亚锡离子、铜离子的物质或/或其混合物；双胍(bisbiguanide)或酚类化合物；抗生素如力百汀、阿莫西林、四环素、多西环素、米诺环素或双唑泰栓；以及上述抗微生物抗斑块试剂的类似物或盐；用于治疗白色念珠菌的抗真菌剂。
本发明口服组合物中还包含抗炎药。所述试剂包括但不限于：非甾体抗炎药如阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬钠、布洛芬、对乙酰氨基酚、二氟尼柳、非诺洛芬钙、萘普生、吲哚美辛、酮洛芬、托美丁钠、吡罗昔康或甲氯芬那酸、COX-2抑制剂如戊地昔布、塞来考昔或罗非考昔、及其混合物。
本发明还可包含安全有效量的选择性H-2拮抗剂，例如但不限于：西米替丁、依汀替丁、雷尼替丁、硫替丁、鲁匹替丁、多奈替丁、法莫替丁、罗沙替丁、罗沙替丁、兰替丁、唑替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、雷索替丁、洛克替丁、比芬替丁、舒福替丁、乙溴替丁或英普咪定。
营养素包括矿物质、维生素、口服营养补充剂、肠道营养补充剂以及它们的混合物。本发明组合物中可包含的矿物质包括钙、磷、氟、锌、锰、钾及其混合物。维生素可与矿物质联用或单独使用。维生素包括维生素C或D、硫胺、核黄素、泛酸钙、烟酸、叶酸、烟酰胺、维生素B6、维生素B12、对氨苯甲酸、生物类黄酮以及它们的混合物。口服营养补充剂包括：氨基酸、亲脂性物质、鱼油以及它们的混合物。氨基酸包括但不限于：L-色氨酸、L-赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、左卡尼汀或L-卡尼汀以及它们的混合物。亲脂性物质包括但不限于：胆碱、肌醇、甜菜碱、亚油酸、亚麻酸以及它们的混合物。鱼油包含大量ω-3多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。本发明口腔护理组合物或物质中可包含的抗氧化剂包括但不限于：维生素E、抗坏血酸、尿酸、类胡萝卜素、维生素A、类黄酮或多酚、草药抗氧化剂、褪黑激素、氨基吲哚、硫辛酸或它们的混合物。肠道营养补充剂包括但不限于：蛋白质产品、葡萄糖聚合物、玉米油、红花油或中链甘油三酯。
本发明组合物或物质还可存在抗-疼痛或脱敏剂和麻醉剂。这些试剂包括但不限于：氯化锶、硝酸钾、天然草药如没食子、细辛、荜澄茄素、高良姜、黄芩、两面针、白芷等。麻醉剂包括利多卡因、苯佐卡因等。
适用于本发明的药物活性剂选自：镇静药、安眠药、抗生素、镇咳药、抗组胺药、非镇静性抗组胺药、解充血药、祛痰药、粘液溶解药、止泻药、镇痛药解热药、质子泵抑制剂、广谱非选择性CNS兴奋药、选择性调节CNS功能的药物、抗帕金森病药、麻醉-镇痛药、精神药理学药物、轻泻药、茶苯海明或它们的混合物。适合用作活性成分的优选的药物活性剂包括：镇咳药、抗组胺药、非镇静性抗组胺药、解充血药、祛痰药、粘液溶解药、镇痛药-解热药、抗炎药、止泻药或它们的混合物。
合适的表面活性剂是相当稳定的，包括非离子、阴离子、两性离子、阳离子、两亲离子型、合成去污剂以及它们的混合物。
本发明组合物可任选地包含甜味剂，包括三氯蔗糖、蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐、奇异果甜蛋白、阿斯巴特、D-色氨酸、双氢查耳酮、丁磺胺或环拉酸盐、尤其是环拉酸钠或糖精钠或它们的混合物。
冷却剂、唾液分泌剂、加温剂、着色剂和麻木剂也是本发明组合物中的任选成分。
本发明的优选实施方式
根据本发明所采用的薄膜组合物是通过本领域的常规方法制备的，例如造纸和/或薄膜制备工业。通常，将各个薄膜组分在混合罐中混合直到获得均一混合物。然后，将薄膜以可接受的厚度浇铸到合适的基板上。基板的例子包括：聚酯薄膜(Mylar)、连续移动的不锈钢带(最终进入干燥区)、隔离纸等。然后将网材在加压气流炉中干燥。干燥气流温度和干燥时间长度取决于所用溶剂性质，如本领域所知。但是，本文所考虑的大多数薄膜在约25℃(即环境温度)到140℃的范围内(优选较低温度以降低成本)干燥约20-60分钟，在另一个实施方式中，干燥约30-40分钟。这些薄膜的干燥应以薄膜中含水率梯度最小的方式进行。这种梯度是快速干燥造成的，导致卷曲和尺寸稳定性的缺失。如果适当干燥，薄膜的最终水活度为0.5(+/-0.25)，因而接触正常环境条件时不会摄取或失去显著量的水。水分含量根据薄膜组成而发生变化，需要控制的参数是水活度而不是含水量。低含水量薄膜40℃下仅仅30分钟即干燥。干燥期间的最佳薄膜温度通常低于65C°。也可使用较高的温度，尤其是当从顶部到底部同时干燥薄膜时。这可通过采用加热底部金属带和从上方间接红外加热来实现。微波技术和其它新型干燥技术也已成功使用。离开浇铸带的干燥区之后，薄膜可缠绕在线轴上，在卫生条件下储存。可将薄膜切割成两英寸的卷，然后进一步加工成1英寸×2英寸(或其它所需尺寸)，然后堆叠和随后单独包装。
挤压也是一种可能的薄膜制造方法。挤压过程的机械参数，例如采用的具体设备、挤压力、挤压孔的形状和温度都在本领域技术人员的能力范围内并根据已知方式变化以实现本文所述薄膜的物理特性。
本发明薄膜的厚度通常为约1-10密耳(约0.025mm-0.25mm)，在另一个实施方式中，为约1.2-2.5密耳(约0.03-0.064mm)。这种薄膜的适宜宽度为约0.75-1英寸，虽然薄膜宽度对于本发明的实施不是至关重要的。薄膜可以制成任意长度。但是，基于根据本发明制备的新剂型适合高速制造的事实，应大量制备薄膜，例如15,000英尺或更长，以便于储存，例如储存在线芯或线轴上。
类似地，由此得到胶囊可采用与薄膜制造方法相同的基础溶液，通过典型胶囊制备方法来制造。所需改良的CMC可应用于硬胶囊(两片式)和/或软胶囊(一片式)。术语“硬胶囊”是指，该材料必须从被填充的制造期间直到最终摄取使用的过程中保持其形状。然而，“软胶囊”仅在其成形和填充时具有软壳。一片式胶囊通常以制剂产品的形式销售，而硬胶囊则通常制造时是空的并在后续时间进行填充。
明胶是胶囊工业中的常用材料。明胶具有许多有益性质，使该材料成为胶囊制造领域中适当的候选材料，这些性质包括优良的成膜性(主要是强度和柔性)，典型体温下生物流体中优良的溶解性，高固体浓度时50℃下的低粘度以及低温下的凝胶态。类似地，出于相同的基本原因，近来发现甲基羟丙基纤维素也适用于胶囊工业。
含明胶软胶囊的制备过程包括：使两个凝胶化塑性明胶溶液的柔性片材通过一对旋转圆筒。明胶片通过后经机械压力和热被密封在一起。薄膜在填充过程开始之前半密封。圆筒表面具有空穴，明胶材料被泵入圆筒之间的填充材料的压力压制成形。该步骤之后，干燥所得胶囊。如上所述，明胶溶液需要显著量的增塑剂以形成所需柔性片材，用于引入胶囊制备过程。
含明胶的硬胶囊的制备过程包括：将22℃的“冷”不锈钢模销浸渍到50-60℃的30-40％明胶溶液中。模销由于凝胶作用而摄取目标明胶，同时流掉多余的明胶。明胶溶液的粘度决定了胶囊成形期间模具所摄取的量。然后旋转销棒以便于明胶在目标模具表面上尽可能均匀地铺展。如上所述，最后的步骤是干燥步骤。
含MHPC的硬胶囊在较小的模销上制备以形成壁较薄的胶囊。这在赋予它们足够的填充强度和保留与明胶胶囊相同的外观尺寸方面是必需的。采用两种方法。一种方法利用HPMC的热胶凝化。另一种方法则使用胶凝剂(例如角叉菜胶或胶凝糖胶)和胶凝促进剂。
因为本发明改良的CMC胶囊不具有MHPC或明胶所表现的热胶凝行为，通常应加入胶凝剂。对于软胶囊，这就需要与改良的CMC一起形成可机械变形的湿片材。应用于硬胶囊时，需要胶凝剂以在模销表面提供足够的表面胶凝作用，从而摄取足够改良的CMC材料以形成所需(均匀)胶囊尺寸。
胶凝剂不应损害改良CMC的成膜性，也不应导致溶液粘度增加太多。
最终含改良CMC的胶囊薄膜应具有合适的强度。而且，胶囊在体温下应易溶于生物流体中。
使用改良的CMC形成胶囊的一个例子是联用胶凝糖胶。该产品的低酰化版本的凝固温度约为40℃(和明胶在相同的范围内)。然而，胶凝糖胶比常用的明胶的凝胶强度要高得多，所以仅需使用低浓度。较高的浓度将导致胶凝糖胶溶液太稠太粘而难以加工。联用改良CMC和胶凝糖胶，使CMC用作成膜剂而胶凝糖胶热固化并以类似于明胶的方式形成胶囊。其它胶凝水胶体可以相同方式起作用，只是要求它们具有容易启动的凝胶机制。水胶体领域技术人员熟悉黄原胶和刺槐豆胶的热胶凝作用或海藻酸钠的钙胶凝机制，因此，这些可能的可选形式是为实现该目的的潜在胶凝水胶体的非限制性例子。一旦认识到改良的CMC的成膜性可与第二水胶体系统的胶凝性有效配对，就可与改良的CMC联合使用许多胶凝水胶体。因此，在与本发明改良的CMC材料联用的独特胶囊制剂方面存在许多可能性。
过去曾经使用这些方法(采用凝胶系统与一些其它的低粘度材料)，但这些系统都没有利用本发明改良的CMC的成膜性。由于胶囊是薄膜形成的一个具体例子，使用分子量降低的改良CMC相对于胶凝水胶体与简单填充剂(如麦芽糖并右旋糖)联用来制备胶囊是一显著进步。在这种情况下，在本发明一个可能的实施方式中，使用非胶凝型水胶体作为胶囊形成过程中的成膜剂而发挥重要作用。
下面详细描述了本发明改良的CMC材料以及由该材料制成的薄膜和/或胶凝的制备过程。
1.改良的CMC的制备
开始时，将不同的CMC材料样品改良成不同的分子量水平以提供用于最终薄膜制备的材料。在每种情况下，基础降解方法优选为酶法，然后是以下基础步骤：将自来水装入圆桶中，置于50℃的水浴中。将0.1-1％(基于CMC干重的重量百分比)来自木霉(Trichoderma reesei)的食品级纤维素酶(来自AB酶公司的Econase CE)加入水中(21％磷酸溶液调节pH至5.8)。剧烈搅拌下，将来自CPKelco的CMC(不同类型，如表1所示)在1小时内缓慢加入水中到浓度为20％。然后用相同的磷酸溶液再将pH调节至5.8。反应在50℃下进行，搅拌16小时，最终通过在121℃下高压灭菌1小时来灭活酶而终止反应。然后通过冻干或喷雾干燥对所得改良的CMC溶液进行干燥。
表1
Figure A200680046364D00181
2.溶液制备(水胶体溶解速率)
薄膜的重要性质之一是其如何快速溶解或分散。为了比较改良的CMC与其它水胶体，比较水胶体的溶解度。制备溶液，其浓度适用于浇铸薄膜而不需要添加增塑剂或其它成分。在标准化的自来水中制备溶液(1g NaCl+0.219g CaCl2.6H2O在1升去矿物质的水中)。
上方搅拌器上附连有IKA Viscoklick系统来监测扭矩。水胶体为溶液时，扭矩恒定(恒定粘度)。恒定扭矩的时间视作溶解时间。下表显示了水胶体、制备的溶液浓度和溶解时间。浓度除以溶解时间是每个时间单位可溶解的水胶体的量度。表明每个时间单位改良的CMC溶解的量比大多数其它水胶体要高得多，溶解的改良CMC的总量也如此。因此，认为这种改良的CMC材料可提供优异的快速溶解薄膜组分。应注意到，虽然
Figure A200680046364D00182
 E5样品具有优异的溶解速率，用该材料制备的薄膜却具有过高的粘附性特征，因此实际上该薄膜比改良的CMC薄膜的溶解速率要慢得多。如下所述，改良的CMC材料在低粘附性上要好得多，因而在实践中提供比羟丙基甲基纤维素材料好得多的快速溶解能力。
表2显示了改良的CMC和其它水胶体的溶解度的比较结果
表2
比较改良的CMC与其它水胶体的溶解度
Figure A200680046364D00191
因此，与其它试验水胶体细胞，改良的CMC材料具有优异的溶解时间并可制备高浓度改良CMC。
3.改良的CMC薄膜的制备
根据以下方法，由上述表1改良的CMC材料制备薄膜：称取改良的CMC并将其溶解在自来水中。改良的CMC完全溶解后，称取甘油并加入到溶解的改良CMC溶液中(优选地；也可以是预混物)。离心或真空除去所得溶液中的气泡。然后用下拉棒将溶液浇铸到塑料片上形成均匀薄层。接着，层在室温下干燥形成最终厚度20-500μm的薄膜。表3显示了用不同的增塑剂(即甘油)与CMC比率来制备不同的薄膜。注意用于形成薄膜的溶液残留是自来水(因此，例如，如果50％是CMC，则增塑剂:CMC比率为1:10，溶液的5％是增塑剂，45％是自来水)。并且，如果不加入增塑剂，则采用术语“无”，薄膜形成溶液的残留仅仅是自来水。此外，薄膜实施例18包含6％(CMC:改良CMC的比率为约1:6)的非改良CMC(
Figure A200680046364D00201
 30)与所述改良型组合，相应地调节自来水的含量。而且，薄膜实施例23包含1％果胶
Figure A200680046364D00202
 X-934-04与所述改良型的组合，以及22.8g水。最后，增塑剂:CMC比率后的符号G表示甘油为增塑剂，而符号S表示采用了山梨糖醇。
表3
由改良的CMC材料制备薄膜
 
薄膜实施例编号 来自表1的CMC实施例编号(％) 增塑剂:CMC比率 厚度(mm)
1 1(50％) 1:10G 0.087
2 2(35％) 1:10G 0.088
3 1(45％) 1:3G 0.057
4 2(35％) 1:3G 0.081
5 2(35％) 无 0.076
6 3(38.7％) 无 0.081
7 3(40％) 1:10G 0.032
8 3(40％) 1:10G 0.143
9 3(40％) 1:10G 0.341
10 4(40％) 1:10G 0.061
11 4(40％) 1:10G 0.195
12 4(40％) 1:10G 0.454
13 2(40％) 1:10G 0.032
14 2(40％) 1:10G 0.080
15 2(40％) 1:10G 0.144
16 2(40％) 1:10G 0.459
17 2(40％) 1:10S 0.094
18 6(35％) 无 0.086
19 6(35％) 无 0.068
20 4(35％) 1:10G 0.088
21 3(38.7％) 1:10G 0.073
22 3(40％) 1:10S 0.070
23 1(40％) 1:3G 0.087
然后，分析所得薄膜的物理特性，如下所述。注意，并非表3制备的所有薄膜都用每一种下述方法进行分析
4.薄膜的分析
i)柔性
测试表3中薄膜实施例1-4的柔性。将制备的薄膜纵向向后弯(发夹弯)以探究其断裂点。如果以这种方式弯曲时薄膜发生破裂，则认为失败。薄膜实施例编号2-4显示无破裂。薄膜实施例1显示较大脆性。薄膜实施例3和4总体上显示较大柔性，但由于高增塑剂含量，薄膜发粘。因此，至少在分子量方面，分子量越高，加上增塑剂含量较少，可提供优异的柔性结果而不会发粘。
此外，认为取代度对本发明薄膜的柔性具有潜在影响。因此，测试薄膜实施例编号5和6干燥后的裂纹以及上述发夹弯能力。两者中薄膜实施例6较好，而薄膜实施例5具有一些裂纹。结果表明，DS越高，则形成的薄膜柔性越高。
最后，测试薄膜实施例18和19(同样18包含非改良的CMC)的柔性。实施例18在低裂纹方面较好，而实施例19在较低程度上有效弯曲。
ii)薄膜溶解度
将薄膜切割成片并置于戴氏框架中(dia frame，24×36mm)。将包含薄膜的戴氏框架置于37℃的水浴中。轻轻搅拌水，肉眼观察进行监测以测定薄膜溶解时间。下表4显示了溶解时间(两次独立测量的均值)并考虑到分子量、取代度和薄膜厚度的差异作为本发明改良CMC薄膜的薄膜溶解过程的影响因素。
表4
DS和Mw对改良的CMC薄膜溶解时间的影响
 
薄膜实施例编号 厚度(mm) DS Mw(道尔顿) 溶解时间(秒)
7 0.032 1.26 21,200 1
8 0.143 1.26 21,200 10
9 0.341 1.26 21,200 54
10 0.061 1.26 50,500 12
11 0.195 1.26 50,500 38
12 0.454 1.26 50,500 114
13 0.032 0.91 21,800 2
14 0.080 0.91 21,800 6
15 0.144 0.91 21,800 14
16 0.459 0.91 21,800 126
结果表明，溶解速率随薄膜厚度的增加而显著增加，分子量的增加则导致溶解时间延长，较低的DS也导致溶解时间延长。因此，认为所有三种因素都在一定程度上影响薄膜溶解速率。
最后，对改良的CMC薄膜与典型地用于制备薄膜的水胶体进行进一步的比较。下表5提供了一些测量结果。表中还包括了薄膜厚度，因为厚度具有显著性影响(较厚的薄膜导致溶解时间延长)。结果清楚表明，支链淀粉和羟丙基甲基纤维素薄膜比改良的CMC样品的溶解要慢得多。支链淀粉上需要进行标记，因为仅含支链淀粉作为水胶体的薄膜可粘附到它所浇铸的片材上。具有常规厚度的该薄膜不能从片材上取下。果胶薄膜也比改良的CMC薄膜的溶解要慢，尤其在考虑了薄膜厚度之后。
表5
与其它水胶体相比改良的CMC薄膜的溶解时间
Figure A200680046364D00221
因此，与所有这些标准类型相比，改良的CMC薄膜具有优异的溶解性能。
iii)机械性质
测定最终薄膜的某些性质如抗拉强度、拉伸性、韧性和弹性模量，以表明这些薄膜作为潜在市售产品的可行性。这些测量通过标准技术进行。采用配置有拉伸夹的稳定微系统(S表Micro Systems)的质地分析仪来测定薄膜在50％RH下的机械性质。为测定分子量造成的影响，测试薄膜实施例20和21的机械性质。薄膜实施例20的分子量比薄膜实施例21要高(MW分别为50500和21200)。计算6次测量结果的平均值，如表6所示。
表6
改良的CMC的分子量对薄膜机械性质的影响
 
薄膜20 薄膜21
抗拉强度(N/mm2) 29.4 13.6
拉伸性(％) 6.6 5.2
韧性(N/mm2*％) 144.5 50
E-模量(N/mm2/％) 11.7 6.3
薄膜20的韧性几乎是薄膜21的三倍，而薄膜20的拉伸性仅比薄膜21大1.3％。薄膜20的E-模量和抗拉强度大约是薄膜21的两倍。
iv)澄清度和混浊性
由改良CMC制成的薄膜具有高澄清度和低混浊性。这在制备溶液时已经观察到。将改良的CMC与用于制备薄膜的其它水胶体进行比较。用BYK-加德纳霾测定仪(BYK-Gardner haze-gard)加上10％水胶体溶液来测定澄清度和混浊性。如果改良CMC的DS不是太低，则具有高澄清度和低混浊性。其它水胶体可具有高澄清度，但它们会像果胶样品那样具有高混浊性。结果如下表所示。以相同的厚度(2mm)测定下述每一种样品溶液。
表7
水胶体溶液的澄清度和混浊性
 
水胶体 澄清度 混浊性
表1的实施例5；Mw 28000；DS 0.60 31.1 60.5
表1的实施例2；Mw 21800；DS 0.91 96.0 6.26
表1的实施例4；Mw 50500；DS 1.26 95.3 10.2
CMC(CPKelco，Cekol 30) 76.5 15.5
放射CMC(放射Cekol 30(27kGy)) 90.4 7.42
果胶(CPKelco X-939-04) 95.1 93.4
果胶D慢固化-Z(CPKelco) 90.9 89.1
支链淀粉 98.5 20.8
羟丙基甲基纤维素(Fluka；15mPas，25℃的水中2％) 987. 1.94
因此，改良的CMC薄膜如果DS水平不是太低，则与对照相比在上述两种性质中都显示优异的测量结果(MHPC是例外)。
v)增塑剂改进
可使用除甘油外的其它增塑剂来制备改良CMC的薄膜。用山梨糖醇作为增塑剂制备薄膜实施例17和22，形成在20％一直到70％相对湿度(RH)的润湿范围内测试具有柔性且不发粘的薄膜。
5.含添加剂的薄膜
i)糖果薄膜
Figure A200680046364D0024180835QIETU
通过以下过程，根据上表所示的组成制备该薄膜：将改良的CMC加入到水和甘油中，同时用螺旋桨混合器在1200rpm下进行混合。加入改良的CMC之后，混合继续高速进行。约15分钟后，加入三氯蔗糖。当三氯蔗糖完全分散后开始加入柠檬酸和苹果酸。加入所有酸之后，先加入调味剂，然后是着色剂。当样品外观均一时，除去混合器，并采用真空或离心使样品脱气。将一部分溶液倾倒到塑料片材上，用下拉棒将溶液向下拉而形成薄层，薄膜厚度约0.05mm。然后静置薄膜直到完全干燥。所得薄膜具有优异的溶解时间(相对于上述其它产品)，因而能有效递送调味剂。
ii)表面活性剂薄膜
 
配方 百分比
改良的CMC(实施例2) 30
去离子水 49
甘油(99.0％) 1
月桂醇硫酸钠(SLS) 20
芳香剂 T.S.
着色剂 T.S.
总量 100
通过以下过程，根据上表所示的组成制备该薄膜：将改良的CMC加入到水和甘油中，同时用螺旋桨混合器在1200rpm下进行混合。加入改良的CMC之后，混合继续高速进行。约15分钟后，加入其余成分。当样品外观均一时，除去混合器，并采用真空或离心使样品脱气。将一部分溶液倾倒到塑料片材上，用下拉棒将溶液向下拉而形成厚度约0.01英寸的薄层。薄膜静置直到完全干燥。最终的薄膜厚度为0.002英寸。所得薄膜具有优异的溶解时间(相对于上述其它产品)和表面活性剂递送能力。
虽然结合一些优选实施方式和实践描述和阐述了本发明，但这绝不是将本发明限制在这些具体的实施方式，而是旨在覆盖等价结构的结构等价形式以及所有可选的实施方式和改进，本发明的范围由所附权利要求书及其等价形式来限定。

Claims (32)

1.一种薄膜和/或胶囊，其包含分子量在1,500-75,000道尔顿范围内、取代度小于约1.5的改良的CMC材料；其中，所述薄膜和/或胶囊任选地包含至少一种除所述改良的CMC材料之外的聚合物添加剂。
2.如权利要求1所述的薄膜和/或胶囊，其特征在于，所述改良的CMC材料的分子量为7,000-55,000道尔顿，取代度为0.6-1.3。
3.如权利要求2所述的薄膜和/或胶囊，其特征在于，所述改良的CMC材料的分子量为21,000-55,000道尔顿，取代度为0.9-1.3。
4.如权利要求1所述的薄膜和/或胶囊，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是存在的。
5.如权利要求2所述的薄膜和/或胶囊，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是存在的。
6.如权利要求3所述的薄膜和/或胶囊，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是现有的。
7.如权利要求4所述的薄膜和/或胶囊，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是在整个薄膜和/或胶囊中的含量为0.05-50重量％的胶凝材料，所述材料选自纤维素醚、生物树胶、水胶体及其任意混合物。
8.如权利要求5所述的薄膜和/或胶囊，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是在整个薄膜和/或胶囊中的含量为0.05-50重量％的胶凝材料，所述材料选自纤维素醚、生物树胶、水胶体及其任意混合物。
9.如权利要求6所述的薄膜和/或胶囊，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是在整个薄膜和/或胶囊中的含量为0.05-50重量％的胶凝材料，所述材料选自纤维素醚、生物树胶、水胶体及其任意混合物。
10.如权利要求4所述的薄膜和/或胶囊，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是在整个薄膜和/或胶囊中的含量为0.05-50重量％的非胶凝粘性制造材料，所述材料选自纤维素醚、生物树胶、水胶体及其任意混合物。
11.如权利要求5所述的薄膜和/或胶囊，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是在整个薄膜和/或胶囊中的含量为0.05-50重量％的非胶凝粘性制造材料，其中，所述材料选自纤维素醚、生物树胶、水胶体及其任意混合物。
12.如权利要求6所述的薄膜和/或胶囊，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是在整个薄膜和/或胶囊中的含量为0.05-50重量％的非胶凝粘性制造材料，其中，所述材料选自纤维素醚、生物树胶、水胶体及其任意混合物。
13.一种制备薄膜和/或胶囊的方法，所述方法包括以下步骤：a)提供分子量在80000-3000000道尔顿范围内、取代度小于约1.5的CMC材料；b)使所述材料暴露于一定量的酶持续足以使所述CMC材料的分子量降低至1500-75000道尔顿范围内的时间，以降解所述CMC材料；c)灭活所述的酶；d)制备步骤“c”所得改良的CMC材料的溶液，含有至多70重量％的水和任选地包含至多12.5％的增塑剂；和e)将所述溶液用适当的方法施加到合适的表面，并使其中的水分蒸发而形成薄膜或胶囊；其中，所述薄膜和/或胶囊任选地包含至少一种除改良的CMC材料之外的其它聚合物添加剂。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤“b”的CMC材料的分子量范围为7,000-55,000道尔顿。
15.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤“b”的CMC材料的分子量范围为21,000-55,000道尔顿。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述CMC材料的取代度为0.6-1.3。
17.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述CMC材料的取代度为0.9-1.3。
18.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是存在的。
19.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是存在的。
20.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是存在的。
21.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是存在的。
22.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是存在的。
23.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是在整个薄膜和/或胶囊中的含量为0.05-50重量％的非胶凝粘性制造材料，其中，所述材料选自纤维素醚、生物树胶、水胶体及其任意组合。
24.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是在整个薄膜和/或胶囊中的含量为0.05-50重量％的非胶凝粘性制造材料，其中，所述材料选自纤维素醚、生物树胶、水胶体及其任意组合。
25.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是在整个薄膜和/或胶囊中的含量为0.05-50重量％的非胶凝粘性制造材料，其中，所述材料选自纤维素醚、生物树胶、水胶体及其任意组合。
26.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是在整个薄膜和/或胶囊中的含量为0.05-50重量％的非胶凝粘性制造材料，其中，所述材料选自纤维素醚、生物树胶、水胶体及其任意组合。
27.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是在整个薄膜和/或胶囊中的含量为0.05-50重量％的非胶凝粘性制造材料，其中，所述材料选自纤维素醚、生物树胶、水胶体及其任意组合。
28.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是在整个薄膜和/或胶囊中的含量为0.05-50重量％的胶凝材料，其中，所述材料选自胶凝糖胶(高酰化和低酰化形式)、角叉菜胶(κ或ι型)、黄原胶/刺槐豆胶、海藻酸钠、凝胶多糖、MHPC、果胶、或其任意组合或混合。
29.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是在整个薄膜和/或胶囊中的含量为0.05-50重量％的胶凝材料，其中，所述材料选自胶凝糖胶(高酰化和低酰化形式)、角叉菜胶(κ或ι型)、黄原胶/刺槐豆胶、海藻酸钠、凝胶多糖、MHPC、果胶、或其任意组合或混合。
30.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是在整个薄膜和/或胶囊中的含量为0.05-50重量％的胶凝材料，其中，所述材料选自胶凝糖胶(高酰化和低酰化形式)、角叉菜胶(κ或ι型)、黄原胶/刺槐豆胶、海藻酸钠、凝胶多糖、MHPC、果胶、或其任意组合或混合。
31.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是在整个薄膜和/或胶囊中的含量为0.05-50重量％的胶凝材料，其中，所述材料选自胶凝糖胶(高酰化和低酰化形式)、角叉菜胶(κ或ι型)、黄原胶/刺槐豆胶、海藻酸钠、凝胶多糖、MHPC、果胶、或其任意组合或混合。
32.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述任选的聚合物添加剂是在整个薄膜和/或胶囊中的含量为0.05-50重量％的胶凝材料，其中，所述材料选自胶凝糖胶(高酰化和低酰化形式)、角叉菜胶(κ或ι型)、黄原胶/刺槐豆胶、海藻酸钠、凝胶多糖、MHPC、果胶、或其任意组合或混合。
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