CN101613343A

CN101613343A - Ⅰ晶型、ⅱ晶型的乳酸卡德沙星及其制备方法

Info

Publication number: CN101613343A
Application number: CN 200910162870
Authority: CN
Inventors: 马杰; 赵玉新; 景士云; 黄宇鸿; 李国峰; 李玉娟; 周大力; 杨松; 杨槐; 杨洋; 刘立山
Original assignee: PHARMACEUTICAL GENERAL FACTORY HAYAO GROUP
Current assignee: PHARMACEUTICAL GENERAL FACTORY HAYAO GROUP
Priority date: 2009-08-07
Filing date: 2009-08-07
Publication date: 2009-12-30
Anticipated expiration: 2029-08-07
Also published as: CN101613343B

Abstract

本发明涉及I晶型、II晶型的乳酸卡德沙星及其制备方法，本发明的乳酸卡德沙星I晶型，在X射线衍射图中在4.50°和12.30°±0.2°2θ出现X射线衍射峰，乳酸卡德沙星II晶型，在X射线衍射图中在5.6°、10.2°、10.7°和11.2°±0.2°2θ出现X射线衍射峰。

Description

Ⅰ晶型、Ⅱ晶型的乳酸卡德沙星及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物化合物的结晶形式，特别是乳酸卡德沙星I晶型、II晶型及其制备方法。

背景技术

卡德沙星(CS-940，C₁₉H₂₀F₃N₃O₄)是日本Ube工业公司合成的新氟喹诺酮类抗菌剂，文献已有报道，其化学名称为：1-环丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-7-[(3S)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-3-喹啉羧酸乳酸盐，(1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1，4-dihydro-7-[(3S)-methyl-1-pipera-zinyl]-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid Lactate)

化学结构式：

分子式：C₁₉H₂₀F₃N₃O₄·CH₃CH(OH)COOH

分子量：501.46

该药对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、粘质沙雷氏菌和绿脓杆菌引起的小鼠全身感染，口服本品有效性优于环丙沙星、斯帕沙星和左氟沙星。本品对小鼠肺炎杆菌肺炎的有效性最强，优于所有受试药物。因此本品是治疗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌包括耐青霉素的肺炎链球菌造成的呼吸系统感染的一种最理想的氟喹诺酮类药物。本品未显示出严重副作用，几乎没有光敏反应，化学结构稳定，最大特点是对耐甲氧青霉素菌活性尤其强大。卡德沙星可形成乳酸盐，由于分子结构的原因容易吸潮，因此不稳定，在室温放置一定时间，会出现降解，同时由于其引湿性，流动性较差，在做制剂时操作难度大。本发明经过研究，找到了乳酸卡德沙星稳定的结晶形态及其制备方法，解决了上述问题，因此提出本发明。

发明内容

本发明提供一种乳酸卡德沙星I晶型，其特征在于在X射线衍射图中在4.50°和12.30°±0.2°2θ出现X射线衍射峰。

并且在14.4°、15.7°、15.9°、17.7°、18.0°、18.8°、19.5°、20.0°、21.4°、22.5°、23.2°、24.3°、25.4°、27.9°、28.5°、29.3°和29.9°±0.2°2θ具有X射线衍射峰。

所述乳酸卡德沙星I晶型的X射线衍射图见图1。

乳酸卡德沙星I晶型的红外峰如下：

本发明还提供乳酸卡德沙星II晶型，其特征在于在X射线衍射图中在5.6°、10.2°、10.7°和11.2°±0.2°2θ出现X射线衍射峰。

并且在12.3°、13.3°、14.2°、15.4°、15.9°、16.4°、17.5°、18.3°、20.2°、20.5°、21.2°、21.5°、22.2°、23.1°、23.6°、24.1°、24.6°、25.1°、25.9°、26.2°、28.1°、29.1°、29.9°和31.8°±0.2°2θ具有X射线衍射峰。

所述乳酸卡德沙星II晶型的X射线衍射图见图2。

乳酸卡德沙星II晶型的红外峰如下：

本发明还提供上述两种结晶的混合物，其中所述混合物中含有I晶型、II晶型的乳酸卡德沙星，两者为任意比例，如1％-99％的I晶型和1％-99％II晶型的混合物。本发明优选的乳酸卡德沙星混合晶型的X射线衍射峰如下：

4.50°、5.6°、10.2°、10.7°、11.2°、12.30°、13.42°、14.46°、15.34°、15.86°、16.28°、17.80°、18.74°、19.54°、19.98°、20.44°、21.40°、22.10°、23.24°、24.20°、25.40°、25.74°、27.92°、29.30°、29.88°±0.2°2θ具有X射线衍射峰。

所述乳酸卡德沙星混合晶型的X射线衍射图见图3。

乳酸卡德沙星混合晶型的红外峰如下：

本发明还提供制备I晶型的乳酸卡德沙星的方法，所述方法包括以下步骤：

a、提供溶于选自以下纯的有机溶剂的乳酸卡德沙星溶液：二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃；

b、过滤后静置冷却该溶液养晶；

c、分离I晶型的乳酸卡德沙星。

本发明还提供制备II晶型的乳酸卡德沙星的方法，所述方法包括以下步骤：

a、提供溶于选自以下浓度在50％-90％的有机溶剂的乳酸卡德沙星溶液：二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃等，特别是这些溶剂相互混合的混合溶剂；

b、静置冷却该溶液养晶；

c、分离II晶型的乳酸卡德沙星。

本发明还提供制备I晶型的乳酸卡德沙星和II晶型的乳酸卡德沙星的混合物的方法，所述方法包括下述步骤：

将I晶型的乳酸卡德沙星和II晶型的乳酸卡德沙星以任意比例进行混合，可以得到任意比例的混合晶型。

另外，也可以采用以下方法得到：

a、提供溶于选自以下10-40％的有机溶剂的乳酸卡德沙星溶液：二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃等，及这些溶剂相互混合的混合溶剂；

b、剧烈搅拌冷却该溶液养晶；

c、分离I晶型的乳酸卡德沙星和II晶型的乳酸卡德沙星的混合物。本发明的I、II混合晶型乳酸卡德沙星通过结晶方法得到，也可以通过两种结晶混合得到。结晶出来的晶型，所得到的X射线衍射图中的特征峰与通过两种结晶混合得到的I、II混合晶型乳酸卡德沙星的X射线衍射图的特征峰基本一致；如果仅仅是混合，可以得到两种结晶任意比例混合的混合晶型，它们的X射线衍射图中的区别，仅仅是特征峰的强度有所变化，并且两种晶型中相应晶型比例越大，其X射线衍射图越接近对应的晶型的X射线衍射图。

本发明最优选的制备方法在实施例中，如实施例1，5，8。

本发明还提供用本发明的乳酸卡德沙星结晶作为药物活性成分制备成的药物组合物，本发明的药物组合物，包括有效组分，根据需要该组合物还可以加入药物可接受的载体。

本发明的组合物，是单位剂量的药物制剂形式，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋，注射剂每支等，本发明优选注射剂。

本发明的组合物其中的有效组分，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。

本发明的组合物，通过将上述有效组分和药物可接受的载体混合制备得到。

本发明的组合物，其药物制剂形式可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。

本发明的组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

本发明的组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片或支。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果。

用本发明实施例1，5，的方法制备的I晶型、II晶型进行稳定性考察结果表明，本发明乳酸卡德沙星I晶型、II晶型的稳定性比现有技术制备的乳酸卡德沙星更稳定。

表1稳定性考察

本发明人比较了本发明乳酸卡德沙星I晶型、II晶型，均具有质量均一性，更利于工业化生产，能更好的保证制剂的质量均一性，临床用药更为安全。

表2质量均一性考察

晶型	表面光洁度	粒度分布	流动性	引湿性
晶型	表面光洁度	粒度分布	流动性	引湿性	I晶型	光洁齐整	均匀	好	无
II晶型	光洁齐整	均匀	好	无	I晶型	光洁齐整	均匀	好	无

表3溶解速度及溶解度试验：

晶型	水中溶解度
晶型	水中溶解度	I晶型	极易溶解
II晶型	极易溶解	I晶型	极易溶解

本发明人发现本发明晶型具有良好的溶解速度和溶解度，溶解速度快和溶解度高的显著优势，不仅在于提高肠胃外给药制剂例如注射剂的可制备性，方便工业化生产；还在于可以制成口服制剂，对于药物的口服给药具有重要的生物制药学优势，因为活性药物更迅速的溶解速率行为可以使活性药物通过胃肠壁的吸收速率提高。另外，本发明的晶型还具有结晶度高、粒度分布集中、产品流动性好、表面光洁等优点。

附图说明

图1表示I晶型乳酸卡德沙星的X射线衍射图。

图2表示II晶型乳酸卡德沙星的X射线衍射图。

图3表示I，II混合晶型乳酸卡德沙星的X射线衍射图。

图4表示I晶型乳酸卡德沙星的红外图。

图5表示II晶型乳酸卡德沙星的红外图。

图6表示I，II混合晶型乳酸卡德沙星的红外图。

具体实施方式

实施例1

I晶型乳酸卡德沙星的制备

将乳酸卡德沙星5克溶于最小体积50ml二氯甲烷溶剂中。必要时，可加热60--80℃或回流。然后过滤将该溶液降温-10--0℃养晶。如果需要，该溶液可延长养晶时间4小时，滤出晶体并干燥，得I晶型乳酸卡德沙星。

实施例2：制备I晶型乳酸卡德沙星

将乳酸卡德沙星5g加入到50ml乙醇当中，加热回流2小时，然后过滤静置降温-10--0℃养晶，4小时后过滤干燥，得I晶型乳酸卡德沙星。

实施例3：制备I晶型乳酸卡德沙星

将乳酸卡德沙星5g加入到50ml甲醇当中，加热回流2小时，然后过滤静置降温-10--0℃养晶，4小时后过滤干燥，得I晶型乳酸卡德沙星。

实施例4：制备I晶型乳酸卡德沙星

将乳酸卡德沙星5g加入到50ml乙酸乙酯当中，加热回流2小时，然后过滤静置降温-10--0℃养晶，4小时后过滤干燥，得I晶型乳酸卡德沙星。

实施例5

II晶型乳酸卡德沙星的制备

将乳酸卡德沙星5g加入到30ml50％甲醇和20ml乙醇混合溶媒当中，加热回流2小时，然后静置降温-10--0℃养晶，4小时后过滤干燥，得II晶型乳酸卡德沙星。

实施例6：制备II晶型乳酸卡德沙星

将乳酸卡德沙星5g加入到50ml50％异丙醇和20ml甲醇溶液当中，加热回流2小时，然后静置降温-10--0℃养晶，4小时后过滤干燥，得II晶型乳酸卡德沙星。实施例7：制备II晶型乳酸卡德沙星

将乳酸卡德沙星5g加入到30ml乙醇和20ml50％异丙醇当中，加热回流2小时，然后静置降温-10--0℃养晶，4小时后过滤干燥，得II晶型乳酸卡德沙星。

实施例8

I、II混合晶型的制备

将乳酸卡德沙星5g加入到30ml乙醇和20ml20％异丙醇当中，加热回流1小时，然后剧烈搅拌降温-10--0℃养晶，4小时后过滤干燥，得I，II混合晶型乳酸卡德沙星。

实施例9：将乳酸卡德沙星5g加入到30ml乙酸乙酯和20ml20％异丙醇当中，加热回流1小时，然后剧烈搅拌降温-10--0℃养晶，4小时后过滤干燥，得I，II混合晶型乳酸卡德沙星。

实施例10：将I晶型乳酸卡德沙星2g和II晶型乳酸卡德沙星8g混合均匀，得I，II混合晶型乳酸卡德沙星。

Claims

1、一种乳酸卡德沙星I晶型，其特征在于在X射线衍射图中在4.50°±0.2°和12.30°±0.2°2θ出现X射线衍射峰。

2、权利要求1的晶型，其特征在于并且在14.4°、15.7°、15.9°、17.7°、18.0°、18.8°、19.5°、20.0°、21.4°、22.5°、23.2°、24.3°、25.4°、27.9°、28.5°、29.3°和29.9°2θ具有X射线衍射峰，红外峰如下：

3、一种乳酸卡德沙星II晶型，其特征在于在X射线衍射图中在5.6°±0.2°、10.2°±0.2°、10.7°±0.2°、和11.2°±0.2°2θ出现X射线衍射峰。

4、权利要求3的晶型，其特征在于并且在12.3°、13.3°、14.2°、15.4°、15.9°、16.4°、17.5°、18.3°、20.2°、20.5°、21.2°、21.5°、22.2°、23.1°、23.6°、24.1°、24.6°、25.1°、25.9°、26.2°、28.1°、29.1°、29.9°和31.8°2θ具有X射线衍射峰，

红外峰如下：

5、一种乳酸卡德沙星混合晶型，其特征在于混合物中含有I晶型、II晶型的乳酸卡德沙星，两者为任意比例，在X射线衍射图中在4.50°、5.6°、10.2°、10.7°、11.2°、12.30°、13.42°、14.46°、15.34°、15.86°、16.28°、17.80°、18.74°、19.54°、19.98°、20.44°、21.40°、22.10°、23.24°、24.20°、25.40°、25.74°、27.92°、29.30°、29.88°2θ具有X射线衍射峰，红外峰如下：

6、一种制备I晶型的乳酸卡德沙星的方法，所述方法包括以下步骤：

b、过滤后静置冷却该溶液养晶；

c、分离I晶型的乳酸卡德沙星。

7、一种制备II晶型的乳酸卡德沙星的方法，所述方法包括下属步骤：

b、静置冷却该溶液养晶；

c、分离II晶型的乳酸卡德沙星。

8、一种制备乳酸卡德沙星混合晶型的方法，所述方法包括：

将I晶型的乳酸卡德沙星和II晶型的乳酸卡德沙星以任意比例进行混合，得到任意比例的混合晶型；

或，经过下述步骤：

b、剧烈搅拌冷却该溶液养晶；

c、分离I晶型的乳酸卡德沙星和II晶型的乳酸卡德沙星的混合物。

另外亦可用物理方法将I晶型的乳酸卡德沙星和II晶型的乳酸卡德沙星以任意比例进行混合，可以得到任意比例的混合晶型。

9、权利要求6，7，8的任一方法，其特征在于，步骤如下：

权利要求6的具体步骤是：将乳酸卡德沙星5克溶于最小体积50ml二氯甲烷溶剂中，加热回流，然后过滤将该溶液降温-10-0℃养晶，滤出晶体并干燥，得I晶型乳酸卡德沙星；

权利要求7的具体步骤是：将乳酸卡德沙星5g加入到30ml50％甲醇和20ml乙醇混合溶媒当中，加热回流2小时，然后静置降温-10-0℃养晶，4小时后过滤干燥，得II晶型乳酸卡德沙星；

权利要求8的具体步骤是：将乳酸卡德沙星5g加入到30ml乙醇和20ml20％异丙醇当中，加热回流1小时，然后剧烈搅拌降温-10-0℃养晶，4小时后过滤干燥，得I，II混合晶型乳酸卡德沙星。

10、以权利要求1，3，5任一乳酸卡德沙星晶型作为药物活性成分制备成的药物组合物。