CN101611466B

CN101611466B - 操作多次反射离子阱的方法

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Publication number: CN101611466B
Application number: CN2007800419738A
Authority: CN
Inventors: A·马卡洛夫; A·詹纳考普洛斯
Original assignee: Thermo Fisher Scientific Bremen GmbH
Current assignee: Thermo Fisher Scientific Bremen GmbH
Priority date: 2006-11-14
Filing date: 2007-11-14
Publication date: 2012-07-18
Anticipated expiration: 2027-11-14
Also published as: GB0907431D0; WO2008059246A2; WO2008059246A3; CA2669328A1; JP5350264B2; CA2669328C; DE112007002747B4; GB2455692A; DE112007002747T5; JP2010509743A; GB0622689D0; GB2455692B; CN101611466A; US7999223B2; US20100059673A1

Abstract

本发明涉及一种操作带电粒子阱的方法，离子在该带电粒子阱中经历多次往复反射和/或沿通常在一组电极周围的封闭轨道行进。本发明通过根据参考离子阱内的离子振荡周期计算出的时序方案将离子偏转到离子阱之外来允许对多离子种类的高性能分离以供后续检测或碎裂。

Description

操作多次反射离子阱的方法

发明领域

本发明涉及离子在其中经历多次往复反射和/或在一组电极的影响下沿封闭轨道行进的带电粒子阱。本发明具体还涉及操作这样的阱的方法，而且允许多离子种类的高性能分离以便后续的检测或碎裂。

发明背景

当前存在用于俘获或存储带电粒子以便质谱测量的许多已知装置和技术。在某些这样的装置中，例如三维RF阱、线性多极RF阱、以及更近开发的“轨道阱”中，注入到阱中或在阱内形成的离子以简谐运动的方式在阱内振荡。在该情况下，通过向阱施加振荡场可选择离子以便向上发送至其它阱、进行质量分析/检测等等。这是因为阱内给定质荷比的所有离子具有久期振荡频率，从而通过向整个阱施加时变场特定质荷比的离子被共振地激发到阱之外。

然而，在其它多次反射系统中，离子不会经受简谐运动。这样的阱的一个示例是具有两个相对的反射镜的静电阱。在这样的阱中，离子在一个或多个场的作用下反复横穿一空间而且被至少两个离子反射镜反射。在此类阱中，施加振荡场将不会仅选择一种质荷比的离子。这是因为一种质荷比的离子以一定范围的频率分量在阱内振荡，而不是像它们以简谐运动的方式振荡时的仅一种频率分量。虽然各个质荷比的离子具有唯一的振荡周期，但它们不会以正弦运动的方式振荡，而且它们可被具有一定范围频率的正弦时变场激发。由于这个原因，向阱施加单频正弦激发场将会激发具有一定范围质荷比的离子，因此不能用来高质量分辨率地选择离子。

虽然不同质荷比的离子会具有类似的频率分量，但是如上所述它们在阱中仍将具有唯一的阱内振荡周期。换言之，质荷比为(m/z)₁的离子将在时间t₁、t₂、t₃、t₄...时通过阱中的想象点，其中(t₂-t₁)＝(t₃-t₂)＝(t₄-t₃)...；而具有质荷比(m/z)₂的不同种类的离子将在时间t_a、t_b、t_c、t_d...时通过同一点，其中(t_b-t_a)＝(t_c-t_b)＝(t_d-t_c)...，但其中(t_b-t_a)不等于(t₂-t₁)。

因此，通过在特定时间向阱的特定局部部分施加激发场，给定质荷比的离子可被激发。虽然有可能仅激发感兴趣的离子(即仅具有期望质荷比m/z的离子)，但实际上一般采用相反做法，即向除具有感兴趣质荷比的离子之外的所有离子施加激发场，以使不合需要的离子被激发到阱外或使它们与阱内的结构碰撞和被丢弃。每当感兴趣的离子处于激发区时反复关闭激发场使阱内离子的质荷比范围减小。单一狭窄范围的质荷比的离子按照此方式进行选择。激发场通常通过向靠近阱内离子路径定位的偏转电极施加电压脉冲产生。

采用这样的原理的典型现有技术反射阱在US-A-3,226,543中描述。这里，正离子在构成反射阱的两个正偏置的反射电极之间行进。反射电极中的一个仅当期望质荷比的离子抵达它时才施加正反射偏置，而所有其它离子则通过断电的(de-energized)反射镜以使它们被丢弃。类似的反射阱在US-A-6,013,913中描述；提供了相对的反射电极，而且这些电极中的一个在特定的时间间隔期间不偏置以允许期望的离子通过反射镜到达检测器。在US-A-6,013,913中，为了改善传输，在相对的反射镜之间采用了静电粒子引导件(guide)。此引导件还允许离子从离子飞行路径的选择性喷射。

越来越高的质荷比分辨率可利用如上所述的反复激发技术实现，只要离子同步地振荡且可被保持在阱中充分长的时间周期。两个这些需求通常都受阱的离子光学缺陷限制，该离子光学缺陷限制了有用的时间周期——一旦已到达阱的分辨率极限，继续使离子振荡就不能获得什么了。额外的振荡仅仅使离子暴露于与阱中背景气的进一步散射事件。通常，时间限制是数毫秒到数百毫秒量级。

在某些现有技术系统中，比如在以上引用的US-A-6,888,130中所描述的，阱可选地有时工作于相对较低质荷比分辨率，从而连续但相对较大质荷比范围的离子在一个级被选择和喷射以便进一步处理或检测。

现有技术的离子喷射方法具有严重的缺点，因为一次仅选择一种质荷比的离子(在高分辨率时)、或连续范围邻近质荷比的离子(在低分辨率时)。在高分辨率时，在阱的每一次填充期间仅可选择一个离子种类，即在每个有用的时间周期中仅可分析一个离子种类。对于其中父离子将被选择的单个MS/MS实验，这也许能满足要求。然而，为了在高分辨率或多次MS/MS实验时获得扩展质谱，将会需要许多次阱填充和长的实耗时间。如果要分析的样本材料有限，则利用此方法仅可分析小质量范围。在邻近质荷比范围的低分辨率质量检测的情况下，存在另外的问题。在下一级的处理或检测中，典型的高动态范围检测器(由诸如具有倍增电极阵列的通道倍增器或电子倍增器之类的带电粒子倍增检测系统构成)的响应时间是1-10毫秒量级。飞行时间质谱仪的专用检测器能够有较短的响应时间，虽然它们的动态范围通常较小。其原因是这样的检测器中的峰值电流与较慢的常规检测器中的峰值电流相当，而质量峰的持续时间(从而检测到的总电荷)却小得多。离开多次反射阱的离子包的典型脉宽是20-100ns量级。这比典型检测器的响应时间短几个数量级，从而限制了显著不同丰度的邻近质荷比的离子的分辨率。

发明内容

针对此背景，且根据本发明的第一方面，提供了一种操作多次反射或封闭轨道离子阱组件的方法，该方法包括以下步骤：(a)标识来自注入离子阱或在其中形成的离子种类的超集的感兴趣的多个(n≥2)离子种类，已标识种类的每一个经历沿离子阱内的路径的基本同步的振荡或沿轨道运行，振荡或沿轨道运行具有该种类的相应质荷比m/z_n的特征周期而且所述n个已标识种类的每一个的周期都不同；(b)将在离子阱中定位的或毗邻离子阱定位的离子门在第一门控状态和第二门控状态之间切换，在第一门控状态中沿第一离子路径引导沿离子阱内路径通过的已标识种类的离子，而在第二门控状态中沿不同的第二离子路径引导沿离子阱内路径通过的未被标识种类的离子，其中离子门在多个时刻T被切换成所述第一门控状态，这些时刻的第一子集T_a(a≥1)根据感兴趣的n个已标识种类的第一种类的离子的特征周期确定，这些时刻的第二子集T_b(b≥1)不同于第一子集且根据感兴趣的n个已标识种类的第二种类的离子的不同特征周期确定，而且对感兴趣的n个已标识种类的任意其它(n-2)个也是如此；藉此已标识为感兴趣的那些种类的离子与未被这样标识的那些离子分离。

通过离子阱，可构想约束离子以使其沿限定的振荡或轨道路径而行的任意装置。因此，阱应当可用于迫使离子在阱内产生重复的振荡回路或轨道路径。离子阱的一方便选择是静电阱，不过对本领域普通技术人员而言替代物是明显的。

离子门可以是可选择性驱动的离子偏转器，而且可使用静电或电磁偏转。离子门可定位在离子阱本身内或毗邻离子阱。其位置应当使其能引导离子沿离子阱内的路径行进以沿第一或第二路径而行。这些路径之一可以仅仅是沿离子阱内的路径的延续，即在一个状态中离子门可使离子偏转离开离子阱内的路径，而在另一状态中离子门可听任离子不偏转以继续沿离子阱内的路径行进。

通过标识阱内具有不同特征周期的离子种类并知悉那些周期，离子阱组件可用于通过在适当的时间操作离子门将感兴趣种类的离子与不感兴趣的那些离子分离。例如，离子门可以是被供电以偏转不感兴趣种类的离子的静电偏转器，该离子门仅在感兴趣种类的离子在离子门附近时的已知特定时刻断电。不感兴趣种类的离子可被偏转到静电阱的壁上或从阱喷射。如果它们从阱喷射，则它们可任选地被存储在外部存储装置中，以便在后续周期中重新注入阱内从而以便随后的分析。或者它们可被发送以便由其它装置进行诸如碎裂之类的进一步处理。

离子门一般可几何机构居中地在阱内定位，以使离子通常在实质上同一周期中(每个T/2)横穿阱的各“一半”。在该情况下，离子门被配置成每次振荡切换两次(因为各个离子每次振荡通过离子门两次)。或者，离子门可偏置以使离子门每次振荡仍切换两次，但对给定的离子种类两次切换之间的时间不相等。在其它阱设计中，离子可能每个振荡或沿轨道运行周期仅通过离子门一次。

因为预先知道不同离子种类的振荡周期，所以可使用算法来优化离子的分离。例如，为构造质量谱，形成要选择的单离子种类的列表。可利用已知的各个已标识种类在它们已知动能下的周期计算要选择种类的数个集合。在各个集合中，选择具有能使它们在截然不同的时间通过离子门的质荷比的种类。例如，注入阱中或在阱内形成的离子的周期、以及基于周期标识如何最好地将已标识种类分离成多个集合可根据校准样本离子集合来实现。

通过采取此手段，在任意一个集合内的离子种类可通过阱的仅一次填充选择。余下的离子(其中的部分将是感兴趣的但已被算法分配到不同集合中)可如上所述地在外部存储以便重新注入到阱中以及在后续周期中分析，而非浪费掉。

虽然不同质荷比的离子将具有不同的周期，但两种或多种不同种类的离子有时会在基本上相同的时间到达离子门，这是因为离子包之一已经历不同次数的振荡。例如，如果质荷比(m/z)₁的离子具有振荡周期T₁，而质荷比(m/z)₂的离子具有振荡周期T₂，那么在两种离子包在同一地点同时出发的情况下，它们将在n×T₁＝k×T₂的时间同在该处(其中n、k至少是整数)。

这允许灵活的离子喷射和分析。如果仅单个离子种类将被喷射以供分析，则可采用算法来标识仅该特定已标识种类(且没有其它种类)在该离子门的时间。然而，如果多个离子种类要同时分析，则该算法可确定那些离子种类的两个或每一个将同时在离子门的时间。即使对单个种类而言该算法也应当反复运行，即质量范围的不使用部分被尽可能早地丢弃以避免增大背景噪声和干扰。

根据本发明的另一方面，提供了一种多次反射或封闭轨道离子阱组件，包括：离子阱；包括离子门的电极装置，该离子门可在第一门控状态和第二门控状态之间切换，在第一门控状态中在离子沿离子阱内路径行进时沿第一离子路径引导离子，而在第二门控状态中在离子沿离子阱内的路径行进时沿第二离子路径引导离子；以及阱控制器，其被设置成允许从引入离子阱中或在其中形成的多个带电粒子种类内标识感兴趣的多个(n≥2)离子种类，其中n个已标识离子种类的每一个种类经历沿离子阱内路径的基本上同步的振荡或沿轨道运行，该振荡或沿轨道运行具有那些种类的相应质荷比m/z_n的特征周期，而且所述n个已标识种类的每一个的周期不同，该阱控制器还被安排成在多个时刻T将离子门切换成第一门控状态，这些时刻的第一子集T_a(a≥1)根据感兴趣的n个已标识种类的第一种类的离子的特征周期确定，这些时刻的第二子集T_b(b≥1)不同于第一子集且根据感兴趣的n个已标识种类的第二种类的离子的不同特征周期确定，而且对感兴趣的n个已标识种类的任意其它(n-2)个也是如此；藉此已标识为感兴趣的那些种类的离子与未被这样标识的那些离子分离。

通过离子阱，可构想约束离子以使其沿限定的振荡或轨道路径而行的任意装置。因此，阱应当可用于迫使离子在阱内产生重复的振荡回路或轨道路径。离子阱的一种方便选择是静电阱，不过对本领域普通技术人员而言替代物是明显的。

离子门可定位在离子阱本身中或毗邻离子阱。其位置应当使其能引导离子沿离子阱内的路径行进以沿第一或第二路径而行。这些路径之一可仅仅是沿离子阱内的路径的延续，即在一个状态中离子门可使离子偏转离开离子阱内的路径，而在另一状态中离子门可听任离子不偏转以继续沿离子阱内的路径行进。

本发明还可扩展至一种包括这样的离子阱组件的质谱仪，该质谱仪除离子阱之外还包括用于存储离子以便在后续周期中分析的一个或多个外部离子存储装置、和/或阱内部或外部的离子检测装置、和/或用于产生带电粒子的离子源、和/或在离子源与阱之间定位的离子存储和注入装置。而且，此发明还可用于MS/MS和MSⁿ分析的前体质量选择，其中后续的碎裂和质量分析在外部碎裂室和质谱仪中进行或甚至在前置阱和/或在多次反射或封闭轨道离子阱中进行。

感兴趣的多个离子种类的无干扰碎裂可通过将它们的每一种类以一时间间隔连续地喷射到碎裂室中，该时间间隔大于这些种类和它们的碎片在碎裂室中的驻留时间的分布宽度。感兴趣的多个离子种类可一起被喷射到碎裂室中以便作为单个批次碎裂。或者，感兴趣的各个离子种类可转向至其自己的用于碎裂和/或俘获的专用室，该室可允许所需时间间隔减小，且允许所有这些种类的并行处理。

根据本发明的另一方面，提供了一种操作多次反射或封闭轨道静电离子阱的方法，该方法包括以下步骤：(a)将具有一定范围质荷比的多个带电粒子注入静电阱；(b)从注入范围内标识多个n(≥2)离子种类以供分析，n个已标识种类的每一种类经历基本同步的振荡，该振荡具有经过阱中的给定点的特征振荡周期，该特征振荡周期不同于经过阱中该点的其它已标识种类的特征振荡周期；(c)将位于门控位置的离子门在第一门控状态和第二门控状态之间切换，其中在第一门控状态中沿第一离子路径引导通过阱中该点的已标识种类的离子，而在第二门控状态中沿不同的第二离子路径引导通过阱中该点的未标识种类的离子；其中离子门在多个时刻被切换到所述第一门控状态以将已标识的种类与那些未标识的种类分离，多个时刻的每一个与已标识种类的相应之一的不同特征振荡频率相关；以及(d)检测已标识的离子种类。

应当强调的是本发明同样可应用于其中带电离子经历多次非谐振的任意类型的阱。因此，具体而言，本发明可应用于具有两个离子镜的线性静电阱(例如在以上引用的US-A-3,226,543和US-A-6,013,913中描述的)、诸如例如US-A-2005/0151076中的具有多个扇形区的扇形区静电阱、诸如在SU-A-1,716,922中描述的螺旋静电阱、封闭式(即诸如在US-A-6,300,625中所示的图8的飞行路径之类的在连续反射期间横穿同一路径)或开放式阱(即如GB-2,080,021所示地离子沿相似但不完全重叠的路径行进)。它还可应用于其中离子经历谐振的阱，虽然对这些类型的阱而言存在用于激励离子的其它方法。

本发明的另外特征和优点根据所附权利要求和以下说明将会显而易见。

附图简述

图1a示出包括多次反射或封闭轨道静电离子阱的质谱仪的示例性实施例，其例示了本发明且包括离子偏转器；

图1b示出包括多次反射或封闭轨道静电离子阱的质谱仪的示例性实施例，其例示了本发明；

图2示出施加到图1的离子偏转器的用于选择性地喷射不同离子种类的脉冲的时序图；以及

图3a、3b、以及3c共同组成流程图，示出用于构造图2中所示的脉冲序列的时序的算法。

优选实施例的具体描述

图1a示出根据本发明的质谱仪10的实施例。该质谱仪包括诸如静电喷雾离子源或MALDI离子源之类的外部离子化源20，其产生要分析的带电粒子的连续或脉冲流。带电粒子通过第一离子光学装置30并进入前置阱40。离子被限制在前置阱40中以允许来自离子源20的离子的累积，此后它们通过第二离子光学设备50注入到仅限射频(RF)的注入阱60中。注入阱60可以是线性四极阱、线性八极阱等等。不过在优选实施例中，采用了优选具有射频开关的弧形线性阱。此阱通过第一入口孔径55从前置阱40接收离子、将它们存储在弧形线性阱中、然后将它们垂直地喷射通过离子出口孔径65。离开离子出口孔径65的离子通过阱光学器件70，并经由大致在图1a中的80处示出的静电阱(EST)中的入口孔径(未在图1a中示出)注入该静电阱中。离子在良好限定的短时间周期中到达静电阱。一旦在EST 80中，离子在阱80内在第一和第二反射电极90、100之间开始振荡运动。离子在EST 80内沿图1所示的EST 80的轴105在第一和第二反射电极90、100之间往复振荡。

在EST 80内定位有调制器/偏转器110。在图1a中，该调制器/偏转器110示意性地被示出在EST 80内沿当离子在EST 80内振荡时遵循的路径105定位，且与两个反射电极90、100近似等距。然而，应当理解该调制器/偏转器110还可位于EST 80内的其它位置或毗邻EST 80，具体地可位于离轴位置或相对于反射电极90、100不等距的位置。无论位于何处，调制器/偏转器110应当用于偏转或者以其它方式操纵离子使它们在EST 80内沿路径105振荡。

调制器/偏转器110用于数个目的。首先，它用作离子门，其允许离子根据将结合下文的图2更具体说明的时序方案选择性地偏转或转向到EST80内的振荡路径105之外。调制器/偏转器110的另一目的是如下地设置或控制进入EST 80的离子的能量。

EST 80内的运动可按照多种方法诱发。在第一种方法中，离子通过EST入口进入EST 80，该EST入口又位于EST 80内的场强足以开始振荡运动的位置点处。实现此目的的一种方法是将至EST 80的入口定位在一位置处，在该位置EST 80内的场强大到足以因为离子在进入EST 80时经历的电场而将离子设置成振荡运动。在替换方法中，离子以必要的动能被注入EST 80中，以使它们在不需要通过施加加速电场在EST 80内进一步加速的情况下开始振荡运动。

在又一方法中，离子一旦在EST 80中，即通过在离子已进入EST 80之后立即施加电场而给予它动能。例如，如图1a所示，这可通过向调制器/偏转器110供电来实现。

在各种情况下，EST 80内的离子的平均动能是已知的。

在从注入阱60注入到EST 80中的多个离子种类中，标识要分析的种类的子集。在一个实施例中，标识离子种类的特定离散集合(例如横跨较宽的质荷比范围)——即选择多个离散的离子种类。或者，可选择限定质荷比范围的上限和下限，其中该范围内的所有种类都被选择。应当理解这在某种程度上等价，因为用来标识各个感兴趣的离子种类的特定质荷比的任一方法都是必要的。不过，离子一旦被标识后就在EST 80中进行处理的方式会稍有不同，这取决于选出集合中各个离子种类与其它离子种类的接近程度、根据质量数和/或取决于离子数量。

在任一方法中，一旦感兴趣的多个离子种类已被标识，连接至EST 80且包括处理器的阱控制器120使用各个感兴趣的离子种类在它们的已知动能下的已知振荡周期计算优化的分离和分析过程。实现此目的的算法的优选实施例在下文中结合图3a-3c具体描述。不过为了能理解硬件工作，现提供简略概览。

在最简实施例中，当仅要分析来自对EST 80的单次填充的少量离子种类(例如，两种或三种)时，通常不需要细分所选出的离子种类的总数。另一方面，当要分析大量的离子种类时，阱控制器120基于感兴趣离子周期的分离确定感兴趣离子种类的最优子集。例如，如果要分析十五种不同的离子种类，则阱控制器120可标识例如那些十五个种类中的具有很大不同的振荡周期的五个种类，以使它们从注入阱60注入的同时在EST内迅速分离。如下文将说明地，在该情况下十五个已标识种类的余下十二个种类可存储在EST 80外部以便在后续循环中重新注入，按需且按由阱控制器算法决定地重新合适地细分。

为了说明简单起见，以下描述假定在最初从注入阱60注入到EST 80的所有不同离子种类中，仅三个种类是最终感兴趣的。还假定这三个离子种类的每一个包含经历振荡周期差别很大的振荡的离子，因此它们易于分离。然而，应当理解，根据本发明同样可考虑更复杂的和重叠的离子种类集合。

在本示例中，为了使那三种感兴趣的离子种类与其余离子分离，阱控制器120计算每一个感兴趣的离子种类将在调制器/偏转器110附近的实耗时间。在优选实施例中，调制器/偏转器110(在注入和必要时在EST 80中加速之后)受阱控制器120控制以使不感兴趣种类的离子的每一个偏离离子振荡路径105。然而，对于那些感兴趣的离子种类，调制器/偏转器110在阱控制器120的控制下关闭，因此在感兴趣的那些种类的离子在其附近时对它断电。因此，感兴趣种类的离子继续沿着路径105且被反射镜90、100反射，而所有其它离子被偏转/引导到路径105之外。在EST 80中的多次振荡之后，仅感兴趣种类的离子继续沿路径105往复振荡，余下的不感兴趣种类的离子已经被去除。

在本优选实施例中，除了感兴趣种类的离子在调制器/偏转器110附近时的那些时刻之外，对调制器/偏转器110连续供电。当然，假定注入到静电阱80中的所有离子种类是预先已知的，则有可能相反地操作EST 80，即一直都对调制器/偏转器110断电，除非在不感兴趣种类的所有离子在其附近时才对它供电以将不感兴趣种类的那些离子移出路径105。此外，虽然以上简单地描述了对调制器/偏转器110供电和断电，但同样可能以不同的电压一直对调制器/偏转器110供电，以使感兴趣的那些种类的离子沿第一路径(不同于它们在到达调制器/偏转器110时所沿的行进路径)偏转或转向，且那些离子当然被保留，而不感兴趣的那些种类的离子沿第二路径转向以使它们从与感兴趣种类的离子分离。

毗邻的离子包可在时间上被分离开数十纳秒甚至数十微秒。因为同等质量的离子包具有数十纳秒量级的时间宽度，感兴趣离子种类的选择不受电子电路的响应限制，而受用于分离的装置即调制器/偏转器110的物理尺寸限制。例如，在10keV动能下具有20纳秒脉冲宽度的1000Da离子包将具有0.89mm的空间大小。因此，调制器/偏转器110应当理想地具有类似的大小，该大小实际上与离子束的更大大小冲突。

而且，多次通过系统的高传输率的要求排除了在离子的飞行路径105中包含网格或电线的前体离子选择装置即调制器/偏转器110的使用，尽管这样的系统在非多次通过系统的串联TOF应用中经常使用。具有甚至99％传输率的多次通过前体离子选择系统在质谱测量期间将会引入由离子重复通过调制器/偏转器110引起的不可接受的高损耗。由于该原因，无侵入电线的开放系统通常用于调制器/偏转器110，而且前体离子选择来自无场区中的偏转板，或通过开关静电分析仪。所有这些装置具有数十毫米或甚至许多厘米量级的相对较大尺寸。因此，需要较多次数的通过以在空间上分离毗邻的离子包，而且尽管那样也仅能获得低分辨率。

建议当离子处于EST 80内部时利用不受离子束撞击的调制器/偏转器110进行低分辨率前体离子选择。以那种方式，属于不同次通过的离子的离子包不会变得毗邻，因此可采用更简单的最终离子选择过程。在EST 80内的低分辨率分离可通过不会降低离子在多次通过时的传输率的相对较大调制器/偏转器110进行。最终质量选择可使用例如布拉德柏利-尼尔森(Bradbury-Nielsen)型电线离子门，且可在离子已从EST 80沿第一路径喷射之后进行。这将使系统能利用EST 80上的较少次通过获得较高分辨率的离子选择。这对类似于一个或两个的仅少数m/z窗口被选出以工后续碎裂的MS/MS分析尤其有用。在此情况下，前体离子选择的分离时间被缩短、真空要求可降低、信号损耗最小化、以及占空比改进。

仍参考图1a，可能存在期望捕捉最初不感兴趣种类的那些离子的场合以供质谱仪的其它周期中的后续分析。当阱控制器120已经如上所述地将标识为感兴趣种类的谱或集合划分成子集时尤其如此；已经被分离出去的那些离子虽然在第一周期中不感兴趣，但期望保留以供在后续周期中分析从而允许例如构造完整质谱。为实现此目的，如图1a所示，在该特定周期不感兴趣但期望保留以供在另外周期中分析的离子沿路径130向可任选的电气扇形区装置140偏转并减速。这引导已喷射的离子穿过另外的离子光学装置返回到注入阱60中，离子通过第二注入阱入口孔径150被注入其中。从那里，离子被存储在注入阱60中以便随后垂直地通过离子出口孔径65喷射回静电阱80以供在后续周期中分析。如果需要，可使离子在喷射回EST 80之前在注入阱60中经受进一步处理(例如碎裂)。

一旦感兴趣种类的离子已被分离(通常即一旦感兴趣种类的离子是EST 80中仅存的离子)，阱控制器120就在这些感兴趣种类的离子在其附近时对调制器/偏转器110供电以使它们离开振荡离子路径105并转向离子接收器125。此接收器125可以是检测器，优选为诸如通常具有小于1ms但至少为100ns的检测器响应时间的电子倍增器(例如通道倍增器)之类的高动态范围检测器。或者，此接收器125可以是诸如轨道阱、飞行时间(TOF)傅立叶变换离子回旋共振(FT-ICR)质谱仪等等之类的外部碎裂室和/或质谱仪。在图1a中，这样的外部碎裂可在前置阱40中进行，随后碎片离子如上所述地转移到注入阱60中接着被注入EST 80。在图1b中示出了替换装置。图1b粗略地对应于图1a，因此相同的附图标记用来标识相同的部分。在图1b中，碎裂室160毗邻离子路径105定位以接收由调制器/偏转器110偏转的离子。

然而，根据本发明的优选方面，通过确保阱控制器120将各个单独的离子种类转向至接收器125且各个种类之间的时间间隔等于或大于接收器125的响应时间，接收器125的响应时间限制被方便地克服。换言之，在其中存在三个感兴趣离子种类而且这三个离子种类已经根据上述技术在EST80中分离的上述示例中，可使这些质荷比(m/z₁)的所选离子种类的第一种类在时间t₁转向至离子接收器125，且三个质荷比(m/z₂)的所选离子种类的第二种类直到时间t₂才向离子接收器125偏转，其中t₂-t₁大于或等于接收器响应时间。毫无疑问应当理解的是，在EST 80的公差内，感兴趣种类的离子可被允许在那些离子种类中的一个种类正在被检测时继续沿路径105往复振荡多次。

使用像接收器125的较慢检测器允许测得强度的动态范围显著增大。它还允许使用来自四极或离子阱装置的现有检测系统。这些系统也比用于较快检测器(例如飞行时间检测器)的典型数据系统便宜得多。检测动态范围的增大有可能减小检测器相关的变化和饱和效应，且因此有可能进行定量分析。一般而言，这样的分析利用三重四极质谱仪进行，经常使用类似的分子作为内部校准物。本发明允许为感兴趣的各个种类存储分析物和内部校准物对，以及随后如上所示地在单个分析循环中检测它们的全部。一个重要的优点是分析物和它的校准物同时进入注入阱60和EST 80，从而减小间歇离子源变化的影响。

利用本发明方法可使三重四极的所有工作模式都成为可能。

a)前体扫描。期望质量范围上的接近连续谱可分小片段获得。N个多m/z窗口在各个循环中被选出并引导至接收器125。例如，N可以是在20与40之间。在下一循环中，这些m/z窗口值在质荷比上增加(例如增加0.1％)，而且获得新窗口的强度。此过程重复直到感兴趣的质量范围被覆盖，而接近连续谱可根据来自各个循环的数据的组合构成。

b)产物扫描。对于为碎裂选出的每一个m/z，针对碎片的多个m/z窗口(例如N＝20-40)在各个循环中被选出并被引导至接收器125。这些m/z窗口如上所述地从循环到循环地步进。

c)中性损耗扫描。对于为碎裂选出的每一个m/z，仅对应于感兴趣的中性损耗的m/z窗口被选择以便检测。

对于情况a)和b)，占空比的改善相对于常规的扫描仪器是N倍。在约1000Hz的重复频率下，等效扫描速度将是每秒1000*N m/z个窗口。在例如0.1Da和N＝20的m/z窗口的情况下，这对应于高分辨率谱的2000Da/s。

本发明各方面的另一优点是不一定要逐个提取和检测感兴趣的不同种类的离子。尽管感兴趣的两个不同种类的离子的振荡周期不同，它们仍然会因为在注入EST 80之后分别经历了不同次数的振荡而在调制器/偏转器110处相遇，而阱控制器120能够计算它们将何时在调制器/偏转器110处相遇。因此，感兴趣的两种或多种离子可同时被喷射以便检测。这可用于同一分析物(例如蛋白质)的多个带电状态的分析以便于改进信噪比等等。这将结合下文的图3a-3c更具体地再次说明。

现转到图2d，示意性地示出了组合时序图，指示由阱控制器120施加给调制器/偏转器110的供电波形，其中标识和选出了三个离子种类m/z₁、m/z₂、以及m/z₃以便后续分析。图2a、2b以及2c示出了其中分别仅选择了m/z₁、m/z₂、或m/z₃的离子以供分析的情况下向调制器/偏转器110供给电脉冲的时序图。如下文将进一步详细说明地，图2d的组合时序图是图2a、2b和2c的和。

多个离子种类的离子被注入EST 80。感兴趣的三个离子种类m/z₁、m/z₂、和m/z₃已被标识以便与余下的不需要离子种类中分离。因为三个离子种类m/z₁、m/z₂、和m/z₃的每一种分别具有不同的振荡周期，所以阱控制器120可计算它们的每一种通过调制器/偏转器110的时间。例如，如图2a所示，质荷比为m/z₁的第一种类的离子具有t₁的振荡周期(即该种类的离子在时间T′+t₁、T′+2t₂、T′+3t₁通过调制器/偏转器110)。另一方面，如图2b所示，第二离子种类m/z₂的离子具有振荡周期t₂，所以该种类的离子在时间T″+t₂、T″+2t₂、T″+3t₂等等通过调制器/偏转器110。最后如图2c所示，第三离子种类m/z₃的离子以t₃的振荡周期即在时间T″′+t₃、T″′+2t₃、T″′+3t₃等等通过调制器/偏转器110。因为三个离子种类的振荡周期t₁、t₂、和t₃不同，当然应当理解那些不同离子种类的离子在离子分离周期P中通过调制器/偏转器110不同次数(参见图2d)。在示例性实施例中，第一质荷比m/z₁的离子在时间P中通过调制器/偏转器110五次，而m/z₂的离子种类通过调制器/偏转器110七次(图2b)，以及第三离子种类m/z₃的离子通过十次(图2c)。

如上所述，优选但不是必须对调制器/偏转器110正常供电，且仅当所选的三个离子种类的离子靠近调制器/偏转器110时将它断电。将图2a、2b以及2c与图2d相比较(其中每一个时序图具有共同的时间轴标度和共同的起点)，可以看出刚好在具有质荷比m/z₃的第三离子种类的离子到达调制器/偏转器110附近时将调制器/偏转器110断电。第二种类m/z₂的离子具有稍长的振荡周期t₂，但其在图2a至2d中所示的第一次振荡期间充分靠近调制器/偏转器保持断电的第三种类的离子。同样，对于具有更长振荡周期t₁的质荷比为m/z₁的第一离子种类，这些离子在图2a至2d中所示的第一次振荡中刚好在第二离子种类的离子之后到达调制器/偏转器110。因此调制器/偏转器110保持断电以允许第一种类的离子通过并沿离子路径105继续行进(图1a)。

第一离子种类的离子一通过调制器/偏转器110，它就被重新供电以使除三个离子种类m/z₁、m/z₂、或m/z₃之外的其它离子种类的任意离子如上所述地被转向到离子路径105之外以便从EST 80去除或丢弃。

在另一时间周期之后，因为阱控制器120已计算出第三质荷比m/z₃的离子将再次到达调制器/偏转器110，所以调制器/偏转器110再次断电(图2c)。不过这一次，第二和第一质荷比的离子与第三质荷比的离子充分分离，所以调制器/偏转器110在第二种类的离子在稍后某个时候到达之前被重新供电。

然而在几次振荡之后，感兴趣的不同种类的离子的显著不同的振荡周期意味着这些种类中的一个种类的离子追上不同种类的离子，这归因于所完成的不同次数的振荡。因此，在图d上标记的点X处，可以看出第二和第三种类的离子在大致相同时间到达调制器/偏转器110，即使第三种类的离子比第二种类的离子已在EST 80中多经历一周。

一旦经过了充分的时间以使三种所需离子种类已与余下的不合需要的离子种类(在优选实施例中即除三个离子种类m/z₁、m/z₂、和m/z₃之外的所有离子种类已从EST 80中去除)分离，则阱控制器120可使不同的电压被施加给调制器/偏转器110以使感兴趣的一种或多种离子离开离子路径105转向接收器125。如图2d所示，在时间Y时，阱控制器120使施加给调制器/偏转器110的该电压与正常施加的用来去除不合需要的离子种类的电压极性相反。这将仅使第三离子种类m/z₃的离子偏转到离子路径105之外而转向接收器125。

然而根据上述说明应当理解的是，通过合适地选择调制器/偏转器110以此相反极性电压供电的时间，有可能同时喷射不止一个离子种类。例如，代替在图2d中示出的时间X处对调制器/偏转器110断电，如果诸如在时间Y时示出的相反极性但较长时间跨度的电压被施加给调制器/偏转器110，则第二和第三离子种类的离子将同时从离子路径105向离子接收器125喷射。因为感兴趣的所有离子的振荡周期已知，所以阱控制器120能够提前计算感兴趣的一种、某些或全部离子种类的任意组合的离子实质上在调制器/偏转器110处相遇的时间。

上述技术的另一相因而生的优点是它允许感兴趣种类的离子在任意时间转向到离子接收器125，随后感兴趣的离子与不感兴趣的那些离子分离。更具体地，这允许感兴趣种类的离子根据上述技术转向到离子接收器125，以允许离子接收器125在感兴趣的不同种类的离子被向其引导时根据其响应时间正确地检测离子。换言之，感兴趣的第三离子种类m/z₃的离子的喷射与第二种类m/z₂的离子的喷射之间的时间可被选择成大于接收器125的响应时间。例如，如果接收器125是电子倍增器，则此时间可能是10毫秒量级。因此，通过知道感兴趣的不同离子种类将通过调制器/偏转器110的时间，阱控制器120可计算确保感兴趣种类的每一种都被导向离子接收器125以便以大于离子接收器125的响应时间的时间间隔进行分离检测的离子注入策略。

现在转到图3a至3c，示出了流程图，该流程图示出用于允许多次离子分离和检测的算法的优选实施例。

在步骤300，用户或数据相关软件能够限定要在EST 80内被分离的离子种类的列表。所有可能被分离的离子的此列表将通常受能在单次填充中被注入EST 80的质荷比范围限制，或者受通过EST 80内的分离而形成的离子质量范围限制。然而，作为进一步扩展，不限制可被分离的离子种类的列表、即根据EST 80中可得到的离子种类的“菜单”，阱控制器120相反可控制质谱仪10的停止，以根据由用户选择的用于分析的离子限定要注入EST 80(或在其中形成)的离子的质量范围。

一旦感兴趣的离子种类的列表已由用户标识，则在步骤310阱控制器120根据反射次数即K、各个已标识离子种类的质荷比、以及诸如例如注入阱的离子数量之类的附加变量W计算飞行时间。这在数学上可表示成TOF(K，m/z，W)。阱控制器还计算各个已标识离子种类的飞行时间的散布，这在数学上表示为ΔTOF(K，m/z，W)。在这两种情况下，可如上所述地利用校准/理论数据获得值TOF和ΔTOF。接着，在步骤320，根据所需分辨率R计算最少反射次数K_min。这在数学上又可表示为K_min(R，m/z，W)。

然后整个采集持续时间T被分割成“微元”，每一个宽度为dT。各个微元dT的宽度与调制器/偏转器110的开关时间相关，且例如基于峰值偏转电压从10％上升到90％的时间确定。如步骤330所示，各个微元以零值开始(标记值的含义将在下文中进一步说明)。

在图3a的步骤340，示出第一重复循环340。阱控制器120对从1到i的各个K值、以及对所选离子种类的各个占空比(m/z₁到m/z_i)遍历此循环。在各种情况下，如果TOF(K，m/z，W)+/-ΔTOF(K，m/z，W)落入n个时间微元之一中，则该时间微元被赋值1；如果该微元中的标记在那时曾经为零且已被设置为1(因为该时间微元已经由于不同的TOF(K，m/z，W)+/-ΔTOF(K，m/z，W)落在该微元内而从0被设置为1)，则该微元标记被增加为2。不过，如果微元标记已经被设置为2，则它不再进一步增加超过该值。在特定时间微元中存在标记2指示两个离子种类之间的干扰，即指示两个不同的离子种类会在特定时间在调制器/偏转器110处相遇。

一旦循环340结束，则微元标记数据在步骤350(图3b)被后处理以修正分辨率低的峰。例如，当两个不同的非零值(即1或2)彼此跟随或仅被一个零分隔时，则在此情况下此低分辨率区域内的所有时间微元被赋予标记值2。

在步骤360，启动第二循环。对于由用户选择的每一离子种类(m/z₁到m/z_j)、而且对于从最小值K_min到K_i的所有K值，计算形心TOF(K，m/zW)直至时间T(采集持续时间)。在步骤370，阱控制器120然后将各个m/z值与相应的具有标记1的时间微元dT关联。

最终处理循环380然后由阱控制器120启动。一般而言，此处理循环的目标是标识要分离的所有离子种类的列表的优化子集，而且振荡周期(或某些其它参数)充分分离以匹配接收器125(或另一级的离子处理)的分辨率。例如，并非用户有兴趣测量的所有种类都能在俘获时间T内被充分分离以在它们之间提供充足的时间间隔。此处理循环380确定哪些种类能被充分分离以及哪些可在EST 80的一次填充中被测量。当然，如上所述，用户最终想要分析的种类的任意离子可被分离出去并存储在别的地方以便在随后的循环中注入回EST 80。因此，处理循环380可将感兴趣的例如二十个离子种类的组划分成五个离子种类的四个子集，各个子集中具有分离最大的离子振荡周期。要强调的是各个子集中离子种类的数量、子集的数量等等完全是设计选择的事情，它取决于但不限于诸如质谱仪10的分辨率、可接受的总离子处理时间、样本丰度等等之类的参数。

更具体地查看处理循环380，在图3b中可以看出各个时间微元按照标识时间微元序列的方式被处理，如果可能其中各个离子种类的具有被设置为1的标记的至少一个时间微元与具有等于1乘以量dT_det的标记的所有其它时间微元分离，该量dT_det是检测器的时间分辨率且可能比各个时间微元的宽度大得多。所有用户选择的种类不可能都能在时间上充分分离，在那些情况下尽可能多的离子种类将利用此方法找到。一旦知道了结果好的种类的喷射时间微元，则包含标记1的所有其它微元被设置为标记2，以继续传输离子以便它们稍后向检测器喷射。有必要尝试多种不同组合以最大化在感兴趣的离子种类的总列表的子集内可被检测的离子数量。如果确定这些组合都不允许检测粒子由用户输入的列表中的至少一种离子种类，则这些种类将留待随后循环中的稍后询问。

最后，一旦处理循环380结束且离子种类的优化分组已被标识，则此最终序列用来建立激发调制器/偏转器110的触发序列(诸如图2d中所示)。具体而言，最终序列中的零将触发向图1中未示出的束吸收器(转储)上的偏转。“1”触发向接收器125上的偏转。最后“2”表示不应当进行偏转，即离子应当无偏转地传输。

当然，作为替代，向接收器125的偏转可通过第二调制器/偏转器110(未在图1a中示出)实现。在此情况下，以上标识的信号可分割成两个触发序列，各个仅具有0和1。

虽然已经描述了本发明的特定实施例，但应当理解本领域普通技术人员可构想多种修改和改进。

Claims

1.一种操作多次反射或封闭轨道离子阱组件的方法，包括以下步骤：

(a)从注入离子阱中或在其中形成的离子种类的超集当中标识感兴趣的n个离子种类，已标识种类的每一个经历沿所述离子阱内的路径的基本同步的振荡或沿轨道运行，所述振荡或沿轨道运行具有所述种类的相应质荷比m/z_n的周期特性而且所述n个已标识种类的每一个的周期不同，其中n≥2；

(b)将在所述离子阱中或毗邻所述离子阱定位的离子门在第一门控状态和第二门控状态之间切换，在所述第一门控状态中沿第一离子路径引导沿所述离子阱内路径通过的所述已标识种类的离子，而在所述第二门控状态中沿不同的第二离子路径引导沿所述离子阱内的路径通过的非所述已标识种类的离子；

其中所述离子门在多个时刻T_x时被切换成所述第一门控状态，这些时刻的第一子集T_a根据感兴趣的所述n个已标识种类的第一种类的离子的特征周期确定，这些时刻的第二子集T_b不同于所述第一子集且根据感兴趣的所述n个已标识种类的第二种类的离子的不同特征周期确定，其中x＝1，2，...，a≥1，b≥1；

藉此所述已标识为感兴趣的那些种类的离子与未被这样标识的那些离子分离。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述离子门是可选择性驱动的离子偏转器，切换所述离子门的步骤(b)包括在时刻T_x时停用所述偏转器以建立所述第一门控状态，在所述第一门控状态中沿相对于到达所述偏转器的方向基本未偏转的方向的所述第一离子路径引导所述已标识种类的离子，以及在其它时刻驱动所述偏转器以建立所述第二门控状态，在所述第二门控状态中沿偏离所述第一离子路径的所述第二离子路径引导非所述已标识种类的离子。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述离子门是可选择性驱动的离子偏转器，切换所述离子门的步骤(b)包括在时刻T_x时驱动所述偏转器以建立所述第一门控状态，在所述第一门控状态中沿所述第一离子路径引导所述已标识种类的离子，以及在其它时刻停用所述偏转器以建立所述第二门控状态，在所述第二门控状态中沿相对于到达所述偏转器的方向基本未偏转的方向的第二路径引导非感兴趣种类的离子，而且其中所述第一离子路径偏离所述第二离子路径。

4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，还包括从所述阱喷射沿所述第二离子路径引导的那些离子。

5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，沿所述第二离子路径引导的那些离子被丢弃。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述沿第二离子路径引导的离子被连续丢弃。

7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，还包括俘获沿所述第二离子路径引导的那些离子的至少一部分。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述俘获至少一部分离子的步骤包括将那些离子存储在所述多次反射或封闭轨道阱外部的离子存储装置中。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，对所标识的多个离子种类所进行的步骤(a)和(b)是第一分析循环，所述方法还包括第二分析循环，所述第二分析循环包括：

(c)将在所述阱外部存储而且不是先前已标识的离子种类的那些离子的至少一部分重新引入所述多次反射或封闭轨道阱中；以及

(d)对从所述外部存储装置重新引入所述阱的离子重复步骤(b)。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述标识n个感兴趣的离子种类的步骤包括：

(e)从所述离子种类的超集当中选择p个离子种类以供分析，其中p＞n；

(f)从所述p个离子种类中标识要在所述第一分析循环中处理的n个离子种类的子集；

(g)从所述余下的(p-n)个种类的离子中分离出所述n个已标识种类的离子；以及

(h)将所述(p-n)个种类的离子重新引入所述离子阱以便在一个或多个后续的分析循环中分析。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述标识所述n个离子种类的步骤(f)包括选择所述离子种类以利用用于离子分离优化的标准组成所述子集。

12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述用于离子分离优化的标准基于或相关于选出的p个离子种类中的不同离子的特征周期之间的间隔量。

13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述用于离子分离优化的标准寻求使n个已标识离子种类的离子的离子振荡或轨道周期中的间隔最大化。

14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，对于所述多个已标识离子种类的单独一个而言，所述离子门被多次切换成所述第一门控状态，每一次均在与所述特定已标识离子种类的特征周期相关的时间。

15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括检测所述已标识的离子种类。

16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，还包括一旦所述已标识的离子种类的离子已经至少部分地与那些未标识的离子分离，就将所述已标识的离子种类的离子引向离子接收器。

17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述将所述已标识离子种类的离子引向离子接收器的步骤包括针对至少一种已标识种类的那些离子在要检测的所述至少一种已标识种类的离子在所述离子门附近时将所述离子门切换成第三门控状态，所述第三门控状态使所述离子被引向离子检测装置。

18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，不管所述已标识的n个离子种类的每一个的特征周期是否不同，两个或多个所述离子种类会因为不同离子种类的每一个的离子在所述离子阱内经历了不同次数的振荡而基本上同时到达所述离子门，所述方法还包括：

(j)基于那些已标识离子的所述特征周期确定所述已标识的n个离子种类的m个基本同时到达所述离子门的时间，其中m≥2但≤n；以及

(k)当确定所述m个已标识离子种类的两个或各个在所述离子门附近时，将所述离子门切换成所述第三门控状态，以将所述m个已标识离子种类的两个或各个同时引向所述离子检测装置。

19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，还包括：

在第一时间间隔期间对所述m个已标识的种类执行所述步骤(i)和(k)；以及

在所述第一时间间隔之后的第二时间间隔期间对所述n个已标识种类的另外Γ个重复所述步骤(i)和(k)，其中Γ≥2。

20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，还包括：

在第一时间间隔期间对所述m个已标识种类执行所述步骤(i)和(k)；以及

在所述第一时间间隔之后的第二时间间隔期间标识一时间，所述已标识时间基于所述已标识离子种类的特征周期，其中所述n个已标识离子种类中的单个种类在所述离子门附近，所述单个种类不是所述m个离子种类之一；

在所述第二时间间隔期间和当所述已标识离子种类的所述单个种类的离子在所述离子门附近时，对所述已标识离子种类的所述单个种类将所述离子门切换成所述第三门控状态以仅将那些离子引向所述离子检测装置。

21.如权利要求18所述的方法，其特征在于，还包括：

(l)基于所述已标识离子种类的特征周期标识一时间，其中仅所述n个已标识种类的选定之一在所述离子门附近；以及

(m)当所述n个种类的选定之一的离子在所述离子门附近时，针对它们将所述离子门切换成所述第三门控状态，以仅将所述n个种类的选定之一的离子引向所述离子检测装置。

22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，还包括：

在第一时间间隔期间对所述单个已标识的离子种类执行步骤(l)和(m)；

在所述第一时间间隔之后的所述第二时间间隔中对所述n个已标识种类中的不同一个种类重复所述步骤(l)和(m)。

23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，还包括：

基于所述那些n个已标识离子的特征周期确定在所述第一时间间隔之后的第二时间间隔期间的一时刻，所述n个已标识的离子种类中的m个将在所述时刻基本同时地到达所述离子门的门控位置，其中m≥2，m≤n；以及

当确定所述m个已标识的离子种类的两个或各个种类在所述离子门附近时，将所述离子门切换成所述第三门控状态，以将所述m个已标识离子种类的两个或各个种类同时引向所述离子检测装置。

24.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括：对所述已标识种类的那些离子或未标识种类的那些离子的至少一部分进行分析的步骤。

25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述分析的步骤包括：碎裂所述已标识种类的那些离子的至少一部分或未标识种类的那些离子的至少一部分。

26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，对所标识的多个离子种类所进行的步骤(a)和(b)是第一分析循环，所述方法还包括碎裂所述已标识种类的那些离子的至少一部分或碎裂未标识种类的那些离子的至少一部分，且所述方法还包括第二分析循环，该第二分析循环包括如下步骤：

(c)将至少一部分经过碎裂的离子重新引入所述离子阱中；以及

(d)对这些离子重复步骤(b)。

27.如权利要求25所述的方法，其特征在于，在所述碎裂所述离子的步骤之后将那些离子存储在所述离子阱外部的离子存储装置中。

28.如权利要求24至27中的任一项所述的方法，其特征在于，所述分析的步骤包括：将所述感兴趣的离子种类的离子引导到独立的质量分析装置中。

29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述将所述感兴趣的离子种类的离子引导到独立的质量分析装置中的步骤包括将所述离子引导到碎裂装置中和对那些离子的至少一部分进行碎裂。

30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述将感兴趣的离子种类的离子引导到独立的质量分析装置中的步骤还包括如下之一：在轨道阱装置中分析所述离子；在飞行时间(TOF)质谱仪中分析所述离子；以及在傅立叶变换离子回旋共振(FT-ICR)质量分析仪中分析所述离子。

31.如权利要求29所述的方法，其特征在于，对所标识的多个离子种类所进行的步骤(a)和(b)是第一分析循环的一部分，其中，在所述第一分析循环中，感兴趣的离子种类的第一组离子被引导到所述碎裂装置中，所述第一组离子的至少一部分然后被碎裂，且在所述第一分析循环之后发生的第二分析循环中，感兴趣的离子种类的第二组离子被引导到所述碎裂装置中，所述第二组离子的至少一部分然后被碎裂，以及其中所述第一和所述第二组离子之间的时间间隔大于所述碎裂装置中的驻留时间，以允许在所述质量分析装置中连续分析父离子。

32.如权利要求20所述的方法，其特征在于，在所述第一和第二时间间隔之间存在一时间间隔Δt，所述时间间隔Δt超过所述离子检测装置的响应时间，而且所述离子以一系列离子包的形式到达所述离子检测装置，各个离子包的宽度小于所述离子检测装置的响应时间但它们之间的间隔超过所述响应时间。

33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述离子检测装置的所述响应时间用于对感兴趣的至少一种离子种类和从内部校准物产生的至少另一种离子种类的定量质谱分析。

34.一种通过操作多次反射或封闭轨道离子阱组件在包含多个感兴趣离子种类的期望m/z范围上采集连续或接近连续的质谱的方法，包括以下步骤：

(a)从注入离子阱中或在其中形成的离子种类的第一超集当中标识n个离子种类，已标识种类的每一个经历沿所述离子阱内的路径的基本同步的振荡或沿轨道运行，所述振荡或沿轨道运行具有所述种类的相应质荷比m/z_n的周期特性而且所述n个已标识种类的每一种类的周期不同，其中n≥2；

(b)将在所述离子阱中或毗邻所述离子阱定位的离子门在第一门控状态和第二门控状态之间切换，在所述第一门控状态中沿第一离子路径引导沿所述离子阱内的路径通过的所述已标识种类的离子以便进一步处理，而在所述第二门控状态中沿不同的第二路径引导沿所述离子阱内的路径通过的未标识种类的离子以便进一步存储或丢弃；

其中所述离子门在多个时刻T_x被切换成所述第一门控状态，这些时刻的第一子集T_a根据所述n个已标识种类的第一种类的离子的特征周期确定，这些时刻的第二子集T_b不同于所述第一子集且由所述n个已标识种类的第二种类的离子的不同特征周期确定，其中x＝1，2，...，a≥1，b≥1；

通过分别改变包括T_a、T_b的门控时刻，对喷射到所述离子阱中或在所述离子阱中形成的离子种类的第二超集重复步骤(a)和(b)，从而标识不同于在所述第一超集中已标识的n个离子种类的p个离子种类，其中p≥2；

以及任选地对另外的离子种类超集重复步骤(a)和(b)，直到所有感兴趣的种类都已从所述离子阱内的离子种类的所述超集中标识出。

35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，指定振荡或沿轨道运行的最大次数，而且根据离子是否可从毗邻的m/z_n的离子种类分辨出来从各个超集标识所述离子。

36.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述各个超集的已标识种类的离子沿所述第一离子路径被引导至用于碎裂的装置。

37.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述各个超集的已标识种类的离子还沿所述第一离子路径被引导至用于检测的装置。

38.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述离子种类的各个超集从离子源被喷射到所述离子阱中。

39.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述非已标识种类的离子沿所述第二路径被引导以便进一步存储，且随后被重新引入所述离子阱作为下一离子种类的超集。

40.一种多次反射或封闭轨道离子阱组件，包括：

离子阱；

包括离子门的电极装置，所述离子门可在第一门控状态和第二门控状态之间切换，在所述第一门控状态中在离子沿所述离子阱内的路径行进时沿第一离子路径引导离子，而在所述第二门控状态中在离子沿所述离子阱内的路径行进时沿第二离子路径引导离子；以及

系统控制器，所述系统控制器被安排成允许从引入所述离子阱中或在其中形成的多个带电粒子种类内标识感兴趣的n个离子种类，其中n个已标识的离子种类的每一种类经历沿所述离子阱内的路径的基本上同步的振荡或沿轨道运行，所述振荡或沿轨道运行具有所述种类的相应质荷比的周期特性，而且所述n个已标识种类的每一种类的周期不同，所述系统控制器还被安排成在多个时刻T_x将所述离子门切换成所述第一门控状态，这些时刻的第一子集T_a根据所述感兴趣的n个已标识种类的第一种类的离子的特征周期确定，这些时刻的第二子集T_b不同于所述第一子集且根据所述感兴趣的n个已标识种类的第二种类的离子的不同特征周期确定，其中x＝1，2，...，n≥2，a≥1，b≥1；

41.如权利要求40所述的离子阱组件，其特征在于，在第一时间间隔中，所述系统控制器被安排成将所述离子门在所述n个已标识种类的离子在所述离子门附近时的所述第一门控状态与由所述控制器确定未标识用于分析的种类的离子在所述离子门附近时的所述第二门控状态之间切换。

42.如权利要求41所述的离子阱组件，其特征在于，所述系统控制器被安排成在第二时间间隔中确定所述n个已标识种类的单个种类何时在所述离子门附近，并在那时将所述离子门切换成离子检测状态。

43.如权利要求41所述的离子阱组件，其特征在于，所述系统控制器被安排成在第二时间间隔中确定多个不同种类何时在所述离子门处相遇，这是因为那些种类的每一个尽管有不同的特征振荡周期但仍然在所述离子阱内经历不同次数的振荡而相遇，所述系统控制器还被安排成在那时将所述离子门切换成离子检测状态。

44.如权利要求41所述的离子阱组件，其特征在于，所述系统被安排成控制所述离子门以使所述n个已标识的离子种类的离子沿所述第一离子路径引向所述电极装置的一部分，所述电极装置又使所述n个已标识的离子种类的离子在所述离子阱内保持它们的振荡或轨道运动，但其中非所述n个已标识种类的离子替代地沿所述第二离子路径被引导到离子光学系统，所述离子光学系统防止非所述n个已标识种类的那些离子在所述离子阱中保持振荡或轨道运动。

45.如权利要求44所述的离子阱组件，其特征在于，所述离子门被安排成使沿所述第二离子路径引导的非所述n个已标识种类的那些离子被允许离开所述离子阱或撞击所述离子阱的一部分以使它们被丢弃。

46.如权利要求42所述的离子阱组件，其特征在于，所述离子门包括激励电极及其电源，所述系统控制器被安排成使所述电源选择性地对所述离子门供电，以将其置于沿所述第二离子路径引导未标识用于分析的那些离子的所述第二门控状态。

47.如权利要求46所述的离子阱组件，其特征在于，所述系统控制器被安排成使所述电源在所述n个已标识种类的离子在所述离子门附近时对所述激励电极断电以允许那些n个离子种类基本无激励地通过所述离子门。

48.一种包括权利要求45所述的离子阱组件和外部离子存储装置的质谱仪，其特征在于，所述离子门被安排成使非所述n个已标识种类的那些离子被引导到所述离子光学系统之外至所述外部离子存储装置。

49.如权利要求48所述的质谱仪，其特征在于，还包括离子检测装置，所述系统控制器被安排成：一旦所述n个已标识的离子种类已与那些未标识的离子种类分离，就在由所述系统控制器确定的所述n个已标识离子种类中的m个种类将处于所述离子门附近时将所述离子门切换成离子检测状态，其中m≥1，m≤n；

其中所述系统控制器还被安排成在处于所述离子检测状态时将所述离子门附近的所述m个离子种类引向所述离子检测装置以便在那里检测。

50.一种包括如权利要求44所述的离子阱组件以及离子检测装置的质谱仪，其特征在于，所述系统控制器被安排成：一旦所述n个已标识的离子种类已与那些未标识的离子种类分离，就在由所述系统控制器确定的所述n个已标识离子种类中的m个种类将处于所述离子门附近时将所述离子门切换成离子检测状态，其中m≥1，m≤n；

51.如权利要求50所述的质谱仪，其特征在于，所述系统控制器被配置成在第一检测循环中将所述m个离子种类引向所述离子检测装置，且在第二检测循环中将所述n个离子种类的余下(n-m)个中的q个种类引向所述离子检测装置以便在那里检测，其中q≥1，q≤(n-m)；以及

在所述第一和第二检测循环之间存在超过所述离子检测装置的响应时间的时间间隔Δt。

52.如权利要求49所述的质谱仪，其特征在于，所述控制器被配置成接收指示来自引入所述离子光学系统中或在所述离子光学系统内形成的多个带电粒子种类的要分析的p个离子种类的用户输入，所述系统控制器被安排成然后基于离子种类选择优化算法标识要在第一离子分离循环中处理的那n个离子种类，其中p＞n。

53.如权利要求52所述的质谱仪，其特征在于，基于或关于要分析的p个离子种类的离子的振荡或沿轨道运行的周期的间隔量，所述离子种类选择优化算法标识要在所述第一离子分离循环中处理的所述n个离子种类。

54.如权利要求49所述的质谱仪，其特征在于，所述离子检测装置在所述离子光学系统外部定位。

55.如权利要求49所述的质谱仪，其特征在于，所述离子检测装置在所述离子阱的所述电极装置内定位或毗邻所述电极装置定位。

56.如权利要求48所述的质谱仪，其特征在于，还包括用于产生带电粒子的离子源。

57.如权利要求56所述的质谱仪，其特征在于，还包括在所述离子源和所述离子阱之间定位的离子存储和注入装置，所述离子存储和注入装置被安排成从所述离子源接收和存储带电粒子，以及随后将所述多个带电粒子注入到所述离子阱中。

58.如权利要求48所述的质谱仪，其特征在于，还包括用于分析所述感兴趣的离子种类的离子的质量分析装置。

59.如权利要求58所述的质谱仪，其特征在于，所述质量分析装置包括碎裂装置，所述碎裂装置被安排成从所述离子阱接受感兴趣种类的离子以碎裂那些离子的至少一部分，并向随后的质量分析仪喷射包括碎片离子的所得离子。

60.如权利要求59所述的质谱仪，其特征在于，所述碎裂装置包括多个通道，所述多个通道的至少一个接收不超过一种感兴趣的种类。

61.如权利要求59所述的质谱仪，其特征在于，所述碎裂装置被安排成存储离子或包括离子存储装置。

62.如权利要求59所述的质谱仪，其特征在于，还包括在所述碎裂装置下游的质量分析仪，所述质量分析仪是以下中的至少一种：轨道阱质谱仪；飞行时间(TOF)质谱仪；和FT-ICR质谱仪。