CN1016074B

CN1016074B - 制备4-(2-羟基-3-异丙氨基-丙氧基)-苯乙酸酯和/或氨酰心安的立体有择性的方法

Info

Publication number: CN1016074B
Application number: CN 87105324
Authority: CN
Inventors: 菲利浦斯·加里思·索马斯; 伯托拉·莫罗·阿蒂利奥; 马尔克斯·阿瑟·弗里德里克; 科格·海恩·希蒙
Original assignee: Gist Brocades NV; Shell Internationale Research Maatschappij BV
Current assignee: Gist Brocades NV; Shell Internationale Research Maatschappij BV
Priority date: 1986-07-28
Filing date: 1987-08-17
Publication date: 1992-04-01
Also published as: CN1031397A

Abstract

制备S-(-)-aternolol(4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧基)苯乙酰氨)，是通过有立体选择能力的细菌如食油假单胞菌以立体专属环氧化的步骤与4-烯丙氧基苯乙酸酯作用，产生相应的S-构型占优势的4-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酸酯，食油假单胞菌CCTCCM87071产生的S-构型的环氧化物至少约占90%，得到的环氧化物可进一步转成atenolol，即由环氧化物与异丙氨反应，酯基与氨反应成酰氨而得高比例S-构型的atenolol。

Description

本发明涉及的是制备atenolol（4-（2-羟基-3-异丙氨基-丙氧基）苯乙酰胺）的立体有择体和药用盐，象酸加成盐，及4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸酯和4-（2-羟基-3-异丙氨基-丙氧基）苯乙酸酯的立体有择体的制备方法。

许多合成的生物活性化合物是立体异构体混合物。这些混合物一般用于农业和制药中。通常大多数所要的生物活性仅由一种异构体决定，而混合物含有两个或多个立体异构体，这样混合物效力就降低了。继续使用立体异构体混合物的一个主要原因是分离立体异构体的费用超过了增加活性的效益。可是现代药学家正日益注意到服用混合物所带来的其它问题，这就是一个或多个立体异构体不仅仅看作是杂质会没有治疗作用，甚至会产生包括毒性的其它不需要的生理作用。

下面通过举一些例子介绍生物活性和单一立体异构体之间的联系。

在药物领域中，大多数β-肾上腺素能的阻断剂是由混合物代表的，虽然，该混合物活性主要是由一种立体异构体决定的。另举一例，已知药物柳安心定兼有a-肾上腺素能阻断和β-肾上腺素能阻断作用，所显示的作用归因于四个异构体混合物中的两个分别成对的异构体。N，Toda等在J.pharmacol.Exp.Ther.207（1978）311中报道（-）-甲氧乙心安在减轻家兔心房和气管肌对异丙肾上腺素（β-肾上腺素受体兴奋剂）的反应上，其效果是（+）-甲氧乙心安的270到380倍。

通用分离单一立体异构体β-阻断剂的路线大体上包括化学分析或者由立体异构前体物进行的过长的化学合成，见美国专利4，408，063和L.M.Weinstok等在J.Org.Chem.41（1976）3121发表的。制备类似于氨酰心安S对映体（有光学活性立体异构体）的这些方法在工业上没有经济效益。因此，本发明的目的是提供一制备某些立体异构体有效的方法，它是可在工业规模进行，在经济上具有吸引力的方法。

微生物在气/固条件或两液相条件下将短链烯烃（C₂-C₄）立体有择的转变为它们相应的环氧烷烃的生物反应能力已由J.Tramper et al等证实（第三届欧洲生物技术会议，Munchen，1984，9.10-14）。微生物制环氧烷烃的另一个例子见美国专利4，106，986，该专利中介绍了将直链1-烯烃（C₂-C₂₀）转变为1，2环氧烷烃。在欧洲专利EP-A-0099609中介绍了将丙烯和1-辛烯转变为它们相应的环氧烷烃。可是，由这些已知方法不能推论到取代的烯烃，象4-烯丙基苯乙酸酯，这些已知方法仅能用于直链烯烃，偶尔也用于支链烯烃。

欧洲专利EP-A-0166527更详细介绍了环氧化物的制备方法，即由微生物将烯丙基醚转变为相应的2，3环氧丙醚。然而在这种应用中，环氧化作用仅用8个苯基烯丙基醚做了检验，其中仅有三个能生成β-肾上腺素能阻断物。

进一步讲，环氧化合物的光学纯度是低的并在71%和79%之间变动，这取决于所使用的环氧化物和所用的微生物。因此，最终产物仍然需要拆分成两个对映体。

本发明提供了一个立体选择的环氧化方法，其特征是将具有立体选择环氧能力的微生物作用于4-烯丙氧基苯乙酸的酯从而生成相应的主要为S构型的4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸的酯。

由于S构型占优势，我们认为所述的具有S构型的环氧化合物重量在50%以上，实际上，本发明所产生的S构型环氧化合物至少占重量的70%，较好占80%，最好能占到重量的90%。

具有S构型占优势的环氧丙氧化合物可通过本身已知的方法转变成atenolol，该方法可保持丙氧基侧链的S构型。虽然，原则上，任何4-烯丙氧基苯乙酸的酯都可用于本发明，但实际表明所用酯一般是低烷基的酯，所含碳原子数最多是6，一般是4，较好的是甲酯或乙酯。然后环氧丙氧基苯乙酸的酯与异丙胺反应，生成对应的4-（2-羟基-3-异丙氨基-丙氧基）一苯乙酸的酯，然后该酯通过与氨反应酰胺化形成atenolol。如果需要的话，产物atenolol可按已知的方法与适当的酸反应转变成合意的药用盐。

较好的方法是通过选择适宜的微生物实现，则形成S构型的atenolol至少占重量70%，较好占80%，最好占90%。

用“有立体选择环氧能力的微生物”这个术语是指细菌，酵母菌，真菌。适宜的细菌是属于假单胞菌属的微生物。

微生物也可通过引入新的遗传物质获得立体选择环氧化能力，这可由所说的定义来体现。这一过程可通过将能表达担负立体选择环氧化的多肽（如，酶）的克隆化的基因从一个适当的微生物转移到另一个微生物中来完成，象大肠杆菌。其它的微生物体属于假单胞菌属，分支杆菌属，链霉菌属，酵母菌属，Khiyveromyces，芽胞杆菌属，诺卡菌属，Rhodocus，大肠杆菌属和棒状杆菌属。根据它们表达一个酶将4-烯丙氧苯乙酸酯的立体选择环氧化的能力来选择克隆化的基因。

另外，也可通过与已选择好的能表达立体选择环氧化的基因杂交来选取克隆化的基因。

微生物最好固定在聚合凝胶上。这些微生物体来自于活细胞，死细胞和/或休止细胞，另外也可用由这些细胞衍生出来的适宜酶，如果需要高度专一活性的话，可将这些酶提纯到一定程度。

前述术语“微生物或由它们衍生的物质”表示死的，活的或休止的微生物及其提取物，浓缩物和/或纯化物。例如，可将酶任意与人工或天然辅助因子结合使用。没有发酵活性的细胞可用于4-烯丙氧基苯乙酸酯的环氧化。实验发现由活细胞和死细胞衍生的酶可在适宜条件下产生S-异构体。微生物或其衍生的物质可使用几次并且其活性至少保持两星期。甚至不用辅助物质（如葡萄糖），微生物也可保持活性。4-（2，3-环氧丙氧基）-苯乙酸酯的S-异构体浓缩可在适宜缓冲液和生理盐水中进行，发现贮存后的诱导细胞可直接产生S-异构体浓缩物。

用于4-烯丙氧苯乙酸酯的环氧化的特别好的细菌是食油假单胞菌（该属的菌株为CCTCCM87071或其变种或突变体。

实际上，本发明具体内容是具有将4-烯丙氧基苯乙酸酯转变为S构型的4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸酯，其S-构型至少占重量的70%，较好占80%，最好占90%的微生物选自上述微生物并可培养0.5至10天。将微生物细胞悬浮在液体营养基中，4-烯丙氧基苯乙酸酯受到这些细胞的作用。或细胞可以被杀死，例如将细胞悬浮在溶解培养基中，则4-烯丙氧基苯乙酸酯受到从该细胞衍生的物质的作用。

这样培养0.5至10天后，在将细胞悬浮在液体营养基或溶解培养基之前，将细胞从培养基中分离出来。为使用于4-烯丙氧基苯乙酸酯的立体选择环氧化的微生物生长，可使用普通培养基，该培养基中含有可吸收的碳源（如，葡萄糖，甘油，乳酸，烃如己烷（C₆）等），氮源（如硫酸铵，硝酸铵，氯化铵等），无机营养源（如，磷，镁，钾，锌，铁和其它微量元素）。较好的培养基是带有一个或多个添加剂的PSX的培养基。另外，可将诱导剂（如二乙氧甲烷）加到培养基中。微生物生长期间温度最好保持在0至45℃，pH保持在3.5至9。微生物最好在温度20至37℃，pH5至8时生长。

微生物生长期间需要的有氧条件可按照任何已知的方法提供，提供足够的氧是为了满足微生物代谢的需要。采用空气供氧很容易达到。在将4-烯丙氧基苯乙酸酯转变为4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸酯时，可使用上述普通培养基中处于生长阶段的微生物。微生物也可带有辅助底物。

在将4-烯丙氧基苯乙酸酯转变为4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸酯时，使用的微生物可处于生长阶段或在最低限度培养基的实际不生长阶段。与最小培养基相比，普通培养基含有可吸收的碳源（如，葡萄糖，乙醇，烃象己烷（C₆）等），氮源（如硫酸铵，硝酸铵，氯化铵等），无机营养源（如，磷，镁，钾，锌，铁和其它微量元素）。微生物可通过排除可吸收的碳源或氮源来保持非生长阶段，最好的培养基是PSX介质再加一种或多种添加剂。保持该生长阶段微生物条件是：温度0至45℃，pH3.5至9。微生物最好保持在温度30至45℃，pH5至8。微生物生长阶段的有氧条件按上述方法提供，提供足够的氧不仅是微生物代谢的需要，而且是将4-烯丙氧基苯乙酸酯变为4-（2，3环氧丙氧基）苯乙酸酯的需要。由上面提到的微生物产生的4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸酯可按照任何已知的方法回收和提纯。

按本发明生产的R-（-）-4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸酯，S-（+）-4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸酯或它们的混合物可通过与异丙胺和氨化学反应分别转化成R-（+）atenolol，S-（-）-atenolol或它们的混合物。由带有绝对S-构型的芳缩水甘油醚形成的有绝对S-构型的β-肾上腺素受体阻断剂的反应见出版的西德专利DE-A-2453324。将S或R4-（2-羟基-3-异丙氨基丙氧基）苯乙酸甲酯化学转化为S或R-atenolol是用氨水或无水氨完成的。前一种条件即用氨水由S-4-（2-羟基-3-异丙氨基-丙氧基）苯乙酸甲酯起始得到的S-atenolol由于酯的水解得到高比例的游离酸而产率低，而用无水氨处理可得好产率的所要产物。atecolol可转化为合意的药用盐象酸加成盐。

因此本发明生产atenolol的方法包括4-（2-羟基-3-异丙氨基丙氧基）苯乙酸甲酯与氨反应并至少部分分离为atenolol和/或转变为atenolol的药用盐。

特别是S（-）atenolol占优势的混合物有利于药物生产。那些S构型至少占重量80%和90%的化合物更优先用于药物生产。

用食油假单胞菌处理4-烯丙氧基苯乙酸酯的环氧化反应其生产率大约为25mg/g/h，经过3小时产物的水平可达到1.3g/l。进一步讲，通过将4-烯丙氧基苯乙酸酯作底物与辅助底物葡萄糖一起使用反应3小时，可将生产率提高到94mg/g/h，产物浓度提高到4.1g/l，产物在实验误差内呈对映体纯。

在本说明书提到的光学纯度由过量对映体的百分比表示为：S-R/S+R。

本发明将通过下面的实例做进一步说明，本发明并不限制在这些实例范围。

实例1

用食油假单胞菌CCTCCM87071将4-烯丙氧基苯乙酸甲酯转化为-4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸甲酯。

将预先培养的食油假单胞菌接种到含0.75%甘油和0.05%二乙氧甲烷且pH＝7.0的PSX培养基中。PSX含有：KH₂PO₄（8.92g/l），Na₂HPO₄（2.94g/l），（NH₄）₂HPO₄（1.0g/l），（NH₄）₂SO₄（0.2g/l），KCl（0.2g/l），柠檬酸三钠（0.294g/l，CaSO₄2H₂O（0.005g/l），MgSO₄7H₂O（0.2g/l）

和PSⅡ微量元素溶液（10ml/l）（PSⅡ微量元素溶液含有：（NH₄）₂SO₄FeSO₄6H₂O（0.25g/l），ZnSO₄7H₂O（0.05g/l），MnCl₂.4H₂O（0.03g/l），CuSO₄.5H₂O（0.015g/l），CoC l₂.6H₂O（0.015g/l），H₃BO₄（0.005g/l），Na₂MoO₄.2H₂O（0.0055g/l），KI（0.01g/l），HCl调pH至3。

培养基（15升）在30℃生长24小时。回收细胞，重新悬浮在含0.5%葡萄糖PSX培养基（1.5升）中。取整100ml与2.5%4-烯丙氧基苯乙酸甲酯孵育6小时。取样品（1ml）在规定的时间间隔用二氯甲烷提取，然后用气相色谱分析仪（glc）分析所得到的S-（+）-4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸甲酯（v）。

气相色谱分析

分析在Varian3700仪器上进行，用WHP100-120（50cm×2mm）的3%二甲基硅氧烷柱。

条件：N₂挡在30℃/分钟，火焰离子检测器调至280℃，注射样品温度在200℃。以10℃/分钟在120-190℃程序升温。4-烯丙氧基苯乙酸甲酯保留时间是1.5分钟，-4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸甲酯保留时间是3.1分钟。

结果见表1

表1

用食油假单胞菌CCTCCM87071将4-烯丙氧基苯乙酸甲酯转化为4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸甲酯。

生物量 S-（+）-4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸甲酯mg/g/h（g/h）

g/l

t＝1小时 t＝3小时 t＝4小时 t＝6小时

16.3 48（0.8） 78（3.8） 71（4.6） 59（5.6）

14.6 77（1.1） 94（4.1） 72（4.2） 49（4.3）

15.5 53（0.8） 69（3.2） 68（4.2） 55（5.1）

实例2

用食油假单胞菌把4-烯丙氧基苯乙酸甲酯转变为S-（+）-4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸甲酯然后再转化为S-（-）-4-（2-羟基-3-异丙氨基丙氧基）苯基乙酸甲酯

将预先在液体培养基培养的食油假单胞菌ATCC29347接种到PSX矿物盐培养基中，PSX培养基体积15升，pH7.0，含0.75%甘油和0.05%二乙氧甲烷，然后该混合培养基在轨道摇动器上30℃孵育24小时。细胞由离心分离得到，然后将获得的细胞重新悬浮在pH7.5（1.5升）PSX培养基中。取该培养基中整100ml液体置于2.0升摇瓶中，然后与0.5葡萄糖和2.5%4-烯丙氧基苯乙酸甲酯在37℃培养6小时，6小时后，用二氯甲烷（2.5升）提取，提取液用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到42.7g含26%S-（+）-4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸甲酯。将分离的粗品在硅胶柱（550g）上提纯，用乙醚∶己烷（4∶6）洗脱得到4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸甲酯（11.04g），[α]²⁵ _D＝+8.27°（C＝1.39，乙醇）。核磁共振（CDCl₃）信号峰δ2.27/2.90（2d，2H，

）），3，32（m，1H，），3.95/4.18（2d，2H，OCH₂）6.88/7.2（2d，4H，芳香环），3.57（5，2H，CH₂：CO），3.68（S，3H，OCH₃）峰。Eu（hfc）核磁共振在δ2.72/2.90的峰没分开说明仅有一个对映体存在。E.I质谱m/z：222。

核磁共振分析仪用的是Bruker WM仪器，旋光度的测量是用的旋光活性有限公司，AA100旋光仪。

合成S-（-）-4-（2-羟基-3-异丙氨基-丙氧基）苯乙酸甲酯

将异丙胺（37ml，405毫摩尔）加到溶于100ml干燥甲醇的S-（+）-4-（2，3-环氧丙氧基）苯乙酸甲酯（6.0g，27毫摩尔）溶液中。反应混合物在22℃搅拌24小时。过量的反应物和溶剂蒸除掉，剩下的油状残渣溶于二氯甲烷（100ml）中。二氯甲烷液用0.2NHCl（2×75ml）洗涤，合并酸相，然后用二氯甲烷（2×50ml）洗涤，再用2NNaOH使其成碱性。用二氯甲烷（5×100ml）提取沉淀，提取液用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂生成半-固体产物（8.73g）。产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到呈白色结晶的S-（-）-4-（2-羟基-3-异丙氨基丙氧基）苯乙酸甲酯，熔点：87.5-89.5℃（没校正），[α]²⁵ _D＝-4.8°（C＝1.01，乙醇），核磁共振（CDCl₃）信号峰在δ＝1.08（d，6H，CH（CH₃）₂，2.82（m，1HCH（CH₃）₂）2.7/2.88（m，2H，CH₂NH），3.98Cm，1H，CHOH），3.94（m，2H，OCH₂），6.88/7.2（2d，4H，芳香的，3.55（S，2H，CH₂CO），3.68（S，3H，OCH₃）。E.I.质谱m/z＝282（m+1）。

对映体纯度的测定

合成4-（2-羟基-3-异丙氨基丙氧基）苯乙酸甲酯的2-恶唑烷酮衍生物（见J.Hermansson，J，Chromatography P.379，325（1985））

将（+）-或（-）-4-（2-羟基-3-异丙氨基丙氧基）苯乙酸甲酯（1mg）置于1.0ml反应小瓶中并溶于干燥的乙醚（0.5ml）中。加0.5NNaOH（0.05ml）到小瓶中。然后将混合物在室温搅拌1分钟。加光气（0.05ml，120mg/ml甲苯溶液）到混合物中，然后该混合物在室温再搅拌1小时。溶液分层，将乙醚层移开，水层用干燥乙醚（3×0.5ml）洗涤。合并醚层，在干燥N₂下除去溶剂。残渣预先溶于氯仿/己烷（5/95，2.0ml）中，然后由高效液相色谱分析。

S-（-）-4-（2-羟基-3-异丙氨基丙氧基）苯乙酸甲酯的对映体纯度通过将其转化为噁唑烷酮衍生物确定，分析采用Gilson HPLC系统（分光光度检测法），在球形吸附S5手性柱（UM IST填料，N-甲酰基-L-异亮氨酸以共价键键合到硅胶上的分离相，[0.25×4.5mm]，用异丙醇/二氯甲烷/己烷（0.75/15/84.25，v/v/v）做流动相。在229nm检测化合物。

S-（-）-4-（2-羟基-3-异丙氨基丙氧基）苯乙酸甲酯的分析结果表明在实验误差内（R-异构体保留时间是11.9分钟）化合物是纯对映体（保留时间12.6分钟）。

S-（-）-4-（2-羟基-3-异丙氨基丙氧基）苯乙酰胺的制备（Atenolol）。

将S-（-）-4-（2-羟基-3-异丙氨基丙氧基）苯乙酸甲酯（500mg，1.8毫摩尔）溶于甲醇（5.0ml）。然后加入氨（1.0ml，35%水溶液），反应在22℃进行8天。减压蒸除多余的反应物和溶剂，残渣溶于二氯甲烷（10ml）。该溶液用1%NaHCO₃（2×10ml）洗涤以除去酸，合并碱性洗液，然后用二氯甲烷（3×10ml）洗涤，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到含酰胺和原料的粗品（0.27g）。粗品在中性氧化铝上（15g）用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱提纯，将4-（2-羟基-3-异丙氨基丙氧基）苯乙酸甲酯与atenolol分开，然后在Lichrosorb R P8（0.25×4.5mm，Hichom）上，采用Gilson HPLC系统（分光光度检测系统）流动相为溶于甲醇的2%乙酸铵（pH3.7）进行分析，在254nm检测化合物。则保留时间分别为6.5分钟和3.2分钟。合并含有S-（-）-Atenolol部分（由HPLC得到的）蒸除溶剂得产物，产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得S-（-）-Atenolol（50mg，0.19毫摩尔），熔点149.5-151℃（未校正），[α]²⁵ _D＝2.82°（C＝0.332，乙醇），核磁共振（CDCl₃）在下列δ处有信号峰，δ＝1.0 6H，CH（CH₃）₂），2.82（m，1H，CH（CH₃）₂），2.7/2.88（m，1H，CH₂NH），3.98（m，1H，CHOH），3.98（m，2H，OCH₂），6.92/7.2（2d，4H，芳香的），3.52（5.2H，CH₂CO），5.38（5，2H，CONH₂）。EI质谱m/z＝267（m+1）。

对映体纯度的测定。

atenolol与（R，R）-O.O-二苯甲酰酒石酸酐的非对映异构体衍生物。

（+）-或（-）-Atenolol（2.5mg）置于1.0ml反应小瓶中。然后加入0.3ml三氯乙酸，（即61mg三氯乙酸，在6ml干燥二氯乙烷中的溶液），混合物在室温搅拌5分钟。加二苯甲酰酒石酸酐（7mg）到混合物中，混合物在50℃搅拌3小时。移出0.2ml反应混合物，蒸除溶剂，将残渣溶于1.0ml甲醇用HPLC进行分析。

分析在Spherisorb RP18（0.25m×4.9mm）上进行，流动相是溶有 2%乙酸铵（pH3.7）的甲醇（35/65，v/v），采用的是Gilson HPLC系统分光光度检测方法。在254nm检测化合物。

对映体纯度定为100%，然后将与（R，R）-O.O-二苯甲酰基酒石酸酐形成的非对映异构体衍生物进行层析。将外消旋atenolol同等的分成它的非对映体对，用同样的方法进行分析时，则R和S对映体的保留时间分别为4.4分钟和6.7分钟。

实例3

S-（-）-4-（2-羟基-3-异丙氨基丙氧基）-苯乙酰胺[（S）-atenolol]的合成

将（S）-（-）-4-（2-羟基-3-异丙氨基丙氧基）苯乙酸甲酯与8ml 11N无水氨的甲醇溶液混合，然后封在有磁搅拌棒的玻璃管中，同时用干冰-丙酮混合物冷却。任何封管置于50℃油浴中搅拌3天。

反应后，封管在干冰-丙酮混合物中冷却，然后打开，蒸发溶液得1.74黄色固体。该固体用热乙酸乙酯重结晶得1.38g（S）-atenolol;熔点150-151.5℃;[α]²⁵ _D＝-5.2°（C＝1;乙醇）。

对映体纯度按实例2的测定方法测定，并定为100%，紧接着对与（R，R）-O.O-二苯甲酰酒石酸酐形成的非对映异构体进行层析。用同样的分析方法，将外消旋atenolol同等分成非对映异构体对。

Claims

1、立体有择制备4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)苯乙酸酯的方法，该方法包括将具有立体有择环氧环化能力的食油假单胞菌(CCTCCM87071)作用于4-烯丙氧苯乙酸的酯以生成相应的S构型占优势的4-(2，3-环氧丙氧)苯乙酸的酯，4-(2，3一环氧丙氧)苯乙酸酯可在保持S构型的条件下与异丙胺反应形成相应的4-(2-羟-3-异丙氨基丙氧)苯乙酸酯。

2、立体有择制备4-（2-羟基-3-异丙氨基基丙氧）-苯乙酰氨（氨酰心安）或其药用盐的方法，其包括按权利要求1的方法立体有择制备4-（2-羟基-3-异丙氨基丙氧）苯乙酸酯，然后其在保持S构型的条件下与氨反应生成4-（2-羟基-3-异丙氨基丙氧）苯基乙酰胺（氨酰心安），所得的氨酰心安可与适宜酸选择性反应生成其药用盐。

3、根据权利要求1或2的方法，其中酯是甲酯。