CN101605541A - 有效治疗化疗药物引起的周围神经毒性的吡咯并[1,2-a]咪唑二酮 - Google Patents

有效治疗化疗药物引起的周围神经毒性的吡咯并[1,2-a]咪唑二酮 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式(I)化合物治疗和/或预防5化疗引起的周围神经毒性(CIPN)的用途。本发明包括药物组合物，其中式(I)化合物存在于含有抗癌药的混合物中。本发明还提供了降低CIPN相关副作用的改进抗癌疗法。

Description

有效治疗化疗药物引起的周围神经毒性的吡咯并[1，2-a]咪唑二酮
发明领域
本发明涉及抗癌治疗领域，针对降低化疗药物的神经毒性副作用的问题。
发明背景
用不同化疗药物如长春新碱、紫杉醇和奥沙利铂治疗，在大多数情况下导致剂量限制性慢性神经毒性的发生。相继发生的神经功能障碍，如机械性和冷诱发的异常疼痛、进行性灼痛、肌痛、麻刺感、麻木感等使该毒性损伤变得明显(Cavaliere R.和Schiff D.2006，Curr.Neurol.Neurosci.Rep.6：218-26)。导致的病理状态也被称为化疗引起的周围神经毒性(CIPN)。CIPN通常代表了经历化疗的患者不适和痛苦的最重要的原因，其大大地限制了化疗的实用性。对于具有CIPN症状的患者，停止化疗不是有效的解决方法：这样会使肿瘤恶化，而神经毒性不一定会消除，神经毒性会在停药后持续，甚至发展。CIPN严重性的程度不仅取决于药物、使用时间和剂量，还取决于施用的总蓄积剂量。
取决于使用的物质，纯感觉综合症(使用顺铂、奥沙利铂、卡铂)或涉及或不涉及自主神经系统的混合感觉运动神经毒性(长春新碱、紫杉醇)会相继发生。另外，预先服用或使用两种或多种神经毒剂共同治疗进一步加剧了神经毒性效应的发生率与严重性。例如，顺铂单独在49％的患者中引起神经毒性效应(Bacon M.等2003，Int.J.Gynecol.Cancer 13：428-34)，而当与紫杉醇同时施用时，在91％的患者中观察到感觉神经毒性。这些效应会在肿瘤不发展的情况下导致残疾和生命质量恶化，这导致严重的剂量限制性副作用。
另外，神经毒性综合症的发生会干扰最佳药物剂量、延误治疗程序或迫使治疗停止。
人们对CIPN发生的机理了解很少，至今没有令人满意的治疗方法(Quasthoff S.和Hartung H.P.2002，J.Neurol.249：9-17)。
已经尝试用对不同起因的疼痛有效的药物治疗该症状。例如，已知能够有效治疗不同起因的疼痛和糖尿病相关的神经病的三环抗抑郁药去甲替林在双盲、安慰剂对照试验中测试，以验证其治疗顺铂引起的疼痛综合症的能力(Hammack J.E.等2002 Pain 98：195-203)。该研究包含51例病人，去甲替林的最大剂量为100mg/天。试验结果的全面统计分析表明去甲替林相对于安慰剂无效。降低神经元兴奋性过度的药物拉莫三嗪在III期临床试验中不能减轻CIPN(Renno S.I.等2006，J.Clin.Oncol.2006，ASCO Annual MeetingProceeding第I部分第24卷，第18S期：8530)。所有的病人表现出由长春花生物碱(30％)、紫杉烷(25％)、铂类药物(7％)、化疗组合物(34％)和其他(3％)治疗引起的严重的神经毒性症状。治疗10星期后，拉莫三嗪与安慰剂治疗组的平均评分相似。加巴喷丁是用于多种神经病和神经痛的抗惊厥剂(Rowbotham M等1998，JAMA 280：1837-1842；Backonja M.等1998，JAMA280：1831-1836)。该化合物在具有CIPN的癌症患者上测试(Wong G.Y.2005，J.Clin.Oncol.2005，ASCO Annual Meeting Proceeding第I部分第23卷，第16S期：8001)，不能减轻疼痛强度(NRS评分)、感觉神经病(ECOG等级评定)和其他不良作用。另外，用加巴喷丁治疗的患者报告明显更多的不良副作用，例如眼震和头晕。WO2004/085438中已经描述了具有一般益智活性的咪唑衍生物；这些化合物没有与化疗药物联合使用，并且没有公开CIPN中的神经保护作用或其他有益效果。
综上所述，目前对于化疗引起的神经毒性没有有效治疗方法。因此需要CIPN治疗中的有效疗法。特别的需要是治愈治疗，即能够治疗根本的原因，因为仅仅对症治疗到目前为止没有获得明显的效果。还需要能够改善化疗治疗耐受性的药物，从而增加后者的临床接受性。还需要合适的协同治疗，其在癌症的有效治疗中能够积极地协同，从而抑制化疗药物的神经毒性副作用。还需要解决适于协同治疗的药物组合物，从而一种药物抑制化疗药物的神经毒性作用。还需要能够阻断甚至在化疗药物停药后发展的CIPN神经毒性作用的药物。
概述
我们已经发现式(I)代表的化合物
Figure G2007800424416D00031
和其溶剂化物在治疗和预防化疗引起的神经毒性中是十分有效的，而当在同样的条件下测试时，临床实践中用于避免化疗引起的神经病和神经痛的其他化合物表现的效力更低，或者甚至不显示疗效。
因此，本发明涉及式(I)化合物或其溶剂化物在治疗和/或预防化疗引起的神经毒性中的用途。本发明还提供了式(I)化合物或其溶剂化物与化疗药物的联合治疗癌症的用途。本发明还包括药物组合物，其中式(I)化合物或其溶剂化物与化疗药物联合存在。
附图说明
图1.长春新碱引起的周围神经病，爪部压力：Nik-13317以及加巴喷丁口服给药的效果
与长春新碱/载体治疗的大鼠对比*p＜0.01。每个数值代表8只大鼠的平均值。试验在最后一次注射长春新碱后4天进行。
图2.长春新碱引起的周围神经病，爪部压力：重复治疗(腹腔注射，5天)。
与长春新碱/载体治疗的大鼠对比p＜0.05和*p＜0.01。每个数值代表8只大鼠的平均值。化合物(30mg/kg腹腔注射)在长春新碱试验的最后五天中每日施用。试验在最后一次注射长春新碱后4天进行。
图3.紫杉醇引起的周围神经病，爪部压力：Nik-13317以及加巴喷丁的效果
试验化合物以100mg/kg口服给药A)，30mg/kg腹腔注射给药B)或3mg/mg静脉注射给药C)。与紫杉醇治疗的大鼠对比p＜0.05和*p＜0.01。每个数值代表8只大鼠的平均值。试验在最后一次注射紫杉酚后14-18天进行。
图4.在奥沙利铂引起的周围神经病发生中加巴喷丁和Nik-13317口服给药的效果：爪部压力试验。在奥沙利铂治疗前三天开始以及在化疗注射相同的天数内以100mg/kg每日一次口服给予试验化合物。在化合物给药30分钟后进行测试。与奥沙利铂治疗的大鼠相比*p＜0.01。每个数值代表11只大鼠的平均值。
图5.加巴喷丁A)和Nik-13317 B)口服给药对奥沙利铂引起的周围神经病的药效：爪部压力试验。
试验在奥沙利铂最后一次注射后的48小时进行。在奥沙利铂治疗前三天开始以及在化疗注射相同的天数内每日一次口服给予试验化合物。与奥沙利铂治疗的大鼠对比*p＜0.01。每个数值代表11只大鼠的平均值。
发明详述
本发明的第一个目的是式(I)化合物
Figure G2007800424416D00041
或其溶剂化物在制备用于治疗和/或预防化疗引起的神经毒性的药物中的用途。
化合物(I)特别有效的减轻化疗药物的多种神经毒性作用，如机械性和冷诱发的异常疼痛、进行性灼痛、肌痛、麻刺感、麻林感等。本发明还包括治疗化疗引起的神经毒性的方法，包括向有此需要的患者施用式(I)化合物。本发明进一步的部分是所述化合物(I)，或其药物组合物，用于治疗和/或预防化疗引起的神经毒性。
式(I)中符号Me表示CH3。式(I)化合物，即1-(4-甲基苯基)二氢-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5(3H，6H)-二酮可以以其分离的(S)或(R)对映体或其任何比例的混合物的形式使用，包括外消旋混合物，即其中两种对映体以等量存在；所述对映体是(S)-1-(4-甲基苯基)二氢-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5(3H，6H)-二酮(本文也标识为Nik-16140)，和(R)-1-(4-甲基苯基)二氢-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5(3H，6H)-二酮(本文也标识为Nik-16139)；所述对映体的外消旋混合物本文标识为Nik-13317。
化合物(I)的给药剂量可以根据所治疗神经毒性的严重性、给药途径、使用的化疗药物的类型、病人状况等而变化。作为非限制性的参考，pro-Kg(每Kg体重)日剂量包括0.5至50mg。
如实验部分证明，发现本发明化合物在用多种化疗药物治疗而遭受CIPN症状的大鼠中非常有效，然而目前用于针对这些副作用的药物如加巴喷丁，被证实效果更差，或甚至没有活性。本文证明的化合物(I)对于不同种类抗癌药的功效证明了本发明用途对于抗癌治疗的广泛适用性。
另外，如实验部分报告的，式(I)化合物不会影响抗癌治疗的效果。
因此本发明在改善目前抗癌(化疗)治疗的实用性方面发现了实质有用的方法，其降低了伴随的CIPN副作用，改善了病人的抗癌治疗的接受性。
式(I)化合物优选与抗癌化疗药物结合施用：这可以通过分别施用两种化合物，或施用含有两种化合物的混合物的单一剂量单元完成。
式(I)化合物也可以在抗癌化疗治疗前使用，从而预防CIPN的发生。在这种情况下，化合物(I)的治疗在抗癌治疗前开始，并且可能随其共同继续。
式(I)化合物在治疗抗癌化疗药物治疗结束后发生的可能的CIPN症状中也是有用的；在这种情况下，化合物(I)的治疗在抗癌治疗结束后开始(或继续)。
还发现式(I)化合物不会产生耐受性，当治疗干预需要持续较长时间，其对相关病理学是至关重要的。
本发明进一步的目的是前述式(I)化合物或其溶剂化物与一种或多种抗癌化疗药物的联合在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述治疗是有利地，没有周围神经毒性副作用。
式(I)化合物本身是已知的，可以按照WO 2004/085438所述制备，在此引入作为参考。
本发明进一步的目的是含有所述式(I)化合物与一种或多种抗癌化疗药物的药物组合物，任选存在药学上可接受的赋形剂。对于与式(I)化合物联合使用的抗癌化疗药物的种类没有限制；合适地，它们可以选自医疗实践中目前使用的种类；当与产生最严重神经毒性刺激的化疗药物联合时，本发明是最有用的。与式(I)化合物联合使用的抗癌化疗药物的例子是有机金属化合物，如顺铂、卡铂、奥沙利铂、钌化合物等，长春花生物碱，如长春新碱、长春碱，紫杉醇衍生物，如紫杉醇。
式(I)化合物以任何适于所需治疗的量存在于药物组合物中；指示量范围为10至2500mg，优选50至1000mg，最优选100至500mg。
如果抗癌化疗药物存在，以任何适于所需治疗的量使用。
本发明的药物组合物可以适用多种给药途径，并以例如可注射溶液、输注溶液、吸入溶液、混悬液、乳剂、糖浆剂、酏剂、滴剂、栓剂、片剂、包衣片剂、硬或软胶囊、微囊、颗粒剂、微粒剂、丸剂、分散粉末、洗剂、乳膏、软膏、药贴片等形式提供。这些组合物还包括持续释放制剂。
这些组合物中任选存在的赋形剂是药学技术中通常使用的那些；它们可以以本领域专家公知的方式和用量使用。
固体给药剂型，如用于口服给药的片剂和胶囊，优选在剂量单元中提供。
药物组合物可以含有常规的赋形剂，如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、清洁剂、崩解剂、着色剂和润湿剂，并且可以根据本领域公知的方法包衣。
填充剂包括例如纤维素、甘露醇、乳糖和类似试剂。崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，如淀粉乙醇酸钠；润滑剂包括例如硬脂酸镁；润湿剂包括例如月桂基硫酸钠。
这些固体口服组合物可以通过常规的混合、填充和压片方法制备。可以重复混合操作以在含有大量填充剂的组合物中分散活性剂。
液体组合物可以以液体形式提供，或者以在使用时用水或合适的液体载体重建的干燥产品形式提供。液体组合物可以含有常规的添加剂，如混悬剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯；非水载体(其可以包括可食用油)，如杏仁油、分馏椰子油，油状酯，如甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，如甲基或丙基对-羟基苯甲酸酯或山梨酸，并且如果需要含有常用的矫味剂或着色剂。
对于肠道外给药，可以制备含有活性化合物和无菌载体的液体剂量单元。取决于载体和浓度，活性化合物可以被混悬或溶解。肠道外溶液通常通过在填充于合适的管形瓶或安瓿并密封前将化合物溶于载体并过滤灭菌来制备。佐剂，如局麻剂、防腐剂和缓冲剂可有利地溶于载体中。为了提高稳定性，该组合物可以在填充管形瓶后冷冻并在真空下除去水分。肠胃外混悬剂基本上以相同的方法制备，区别在于活性物质可以混悬而不是溶解于载体中，可以通过在混悬于无菌载体前将其暴露于环氧乙烷灭菌。可以有利地包含表面活性剂或湿润剂以促使活性化合物均匀分布。对于局部给药，组合物可以是用于活性化合物全身给药的透皮软膏或贴剂的形式，并且可以以常规方法制备，例如，如标准教科书如“Dermatological Formulations”-B.W.Barry(Drugs and thePharmaceutical Sciences-Dekker)或Harrys Cosmeticology(Leonard HillBooks)中所述。作为惯例，组合物一般附加有手写或打印的说明书，在有关治疗中使用。
现在通过以下非限制性的实施例说明本发明。
实验部分
实施例1
(S)-1-(4-甲基苯基)二氢-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5(3H，6H)-二酮(Nik-16140)的合成
向装有磁力搅拌和回流冷凝器的100ml圆底烧瓶中加入10ml二甲基甲酰胺、1.2g(R)-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5(3H，6H)-二酮、0.456g碘化铜、1.2g碳酸钾和4.0g 1-碘-4-甲基苯。充分搅拌的反应混合物加热回流4小时。冷却后，真空除去溶剂(50℃，7毫巴)，残余物用70ml乙酸乙酯处理，滤去不溶物。然后用20ml饱和NaCl溶液洗涤有机溶液，Na2SO4干燥，过滤，真空下蒸发。残余物用30ml乙醚研磨，然后用20ml异丙醇结晶，获得0.92g(收率＝47％)灰白色粉末的标题化合物。
mp：149-150℃
[α]D：+138.2(c＝0.4，MeOH)
IR和1H-NMR与相应的外消旋化合物的IR和1H-NMR匹配
实施例2
(R)-1-(4-甲基苯基)二氢-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5(3H，6H)-二酮(Nik-16139)的合成
按照实施例1所述步骤，由(S)-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5(3H，6H)-二酮起始获得标题化合物。
mp：150-151℃
[α]D：-139.9(c＝0.4，MeOH)
IR和1H-NMR与相应的外消旋化合物的IR和1H-NMR匹配
实施例3
外消旋1-(4-甲基苯基)二氢-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5(3H，6H)-二酮(Nik-13317)的合成
按照实施例1所述步骤，由外消旋二氢-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5(3H，6H)-二酮起始获得标题化合物。
mp：131-132℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.27(d，2H)；7.24(d，2H)；5.79(m，1H)；4.45(d，1H)；3.73(d，1H)；2.72(ddd，1H)；2.70(m，1H)；2.47(dd，1H)；2.38(s，3H)；2.08-1.98(m，1H)。
IR(nujol，cm-1)：1722，1515，1376，1328。
实施例4
体内药理试验
为了检测式(I)化合物对CIPN的神经保护作用，我们使用长春新碱、紫杉醇和奥沙利铂的三种不同全身给药方案构建了该病理学的不同大鼠模型。为了对比，临床用于治疗CIPN的化合物-抗痛觉过敏药物加巴喷丁按照相同的方法测试。
使用以下治疗方案通过重复施用长春新碱、紫杉醇和奥沙利铂引起大鼠(成年Sprague Dawley，150-200g)的周围神经病。
每两天静脉注射给予(150μg/kg)长春新碱，直到蓄积剂量达到750μg/kg。最后一次注射长春新碱后4天评价爪机械性超敏反应(Marchand F.等2003，Brain Res.980：117-120)。
通过在第1、3、5、8天每日一次腹腔注射给药(0.5mg/kg)引起紫杉醇神经病。蓄积紫杉醇剂量为2mg/kg。在最后一次注射紫杉醇后14-18天进行药理实验(Polomano R.C.等2001，Pain 94：293-304)。
奥沙利铂每周连续5天以2.4mg/kg的剂量施用三周(15腹腔注射)。奥沙利铂的蓄积剂量为36mg/kg(Cavaletti G.等2001，Eur.J.Cancer37：2457-2463)。在最后一次奥沙利铂注射后48h进行实验。
当化疗注射在行为试验的同一天进行时，在进行测试后注射大鼠。
按照Leighton G.E.等(1988，Br.J.Pharmacol 93：553-560)，使用Randall&Selitto装置以恒定的速率(32g/s)施加力来测定爪机械性超敏反应。在药物治疗前和治疗后的不同时间评价使大鼠缩爪的刺激。结果代表机械性阈值的均值，表示为克。为了避免任何对动物爪可能的损伤，最大施用力固定为240g。获得以下结果。
a.长春新碱引起的周围神经病
结果概括于图1中。如经治疗大鼠的机械性爪压力阈值的降低所证实，长春新碱治疗引发显著的和延长的机械性痛觉增敏。在化合物治疗后30和60分钟口服给药的100mg/kg实施例3的化合物(Nik-13317)引起长春新碱机械性超敏反应的明显显著的逆转(图1)。有趣的是，以相同剂量施用的加巴喷丁则没有显著的效果。Nik-13317和加巴喷丁对载体治疗的动物没有任何显著的活性。
在亚慢性试验中，加巴喷丁或Nik-13317(均以30mg/kg；腹腔注射)在长春新碱治疗的最后五天每日施用。爪压力测试在化合物最后一次注射之前1小时和之后1和12小时进行。在重复治疗后，加巴喷丁在任何测试时间对机械性痛觉增敏没有显著的效果。Nik-13317在最后一次给药后的1小时和12小时显示统计学显著的(P＜0.01)抗机械性痛觉增敏作用，没有发生耐受性(图2)。有趣的是，Nik-13317在第4次给药后的23小时也产生统计学显著的效果(P＜0.05)。
b.紫杉醇引起的周围神经病
与长春新碱类似，紫杉醇治疗也会产生显著的机械性痛觉增敏。在该模型中，Nik-13317(100mg/kg口服给药)在治疗后30和60分钟显著地增加鼠爪压力阈值。相反地，标准物质加巴喷丁在相同的试验条件下不能产生任何抗痛觉增敏作用(图3A)。这种没有作用与之前使用长春新碱痛觉增敏模型获得的数据一致。Nik-13317在腹腔注射(30mg/kg)和静脉注射(3mg/kg)后在给药30-90分钟时也是有效的。腹腔注射和静脉注射的加巴喷丁没有任何显著的作用(图3B和C，分别的)
C.奥沙利铂引起的周围神经病
重复施用奥沙利铂从治疗的第一个星期开始明显导致爪压力阈值降低(图4)。治疗两周后获得最大痛觉增敏。在奥沙利铂治疗前三天开始每日一次重复口服给药(100mg/kg)Nik-13317和加巴喷丁。化合物施用在化疗注射的同时进行。每周在Nik-13317施用后30分钟和奥沙利铂注射前测试大鼠的机械性痛觉增敏。
在这些条件下，Nik-13317在所有测试的时间完全地预防奥沙利铂引起的机械性阈值的降低。以相同的治疗方案给药的加巴喷丁在第三周仅显示中度的抗痛觉增敏作用(图4)。
在奥沙利铂治疗三周后进行的药效学实验，显示出口服给药的Nik-13317在化合物给药后30分钟和4小时是有效的。在100mg/kg下，在治疗后8小时化合物仍然是有效的(图5B)。有趣的是，在治疗30分钟后加巴喷丁仅显示中度的效果(图5A)。Nik-13317或加巴喷丁对载体治疗的动物均不会引起显著的作用。
在使用式(I)化合物的(S)和(R)对映体的试验中获得相似的结果。
实施例5
与紫杉醇、奥沙利铂和长春新碱的体外联合研究
为了证实使用Nik-13317治疗CIPN是否不会影响抗癌治疗的功效，在体外使用HT29人克隆癌细胞株检测Nik-13317对已知抗癌药物细胞毒性的影响。
HT29细胞置于(4000细胞/孔)96-孔组织培养板，24小时后，用固定浓度的抗癌药物(紫杉醇、奥沙利铂和长春新碱)单独或与渐增浓度的Nik-13317(从1至1000μM)联合处理。72小时后，溶解细胞，用ATPlite试剂盒(PerkinElmer Life Science)按照生产者的建议定量细胞代谢活性。存在于所有代谢活性细胞中的ATP通过荧光素酶催化D-荧光素的转化反应，产生用VICTOR3TM多标记检测仪(Perkin Elmer)检测的荧光信号。结果表示为产生的发光(即产生的ATP)相对于对照的百分比。构建抗癌药物的完整的浓度-响应曲线以鉴定产生次于最大的和最大的细胞毒性效应的浓度，用于联合试验。
紫杉醇、长春新碱和奥沙利铂产生浓度相关的细胞毒性效应，IC50值分别为8nM、7nM和36μM，紫杉醇和长春新碱在100nM观察到最大效应，奥沙利铂在100μM观察到，和文献数据一致(Perego P等2001，Cancer Res.61：6034-7；Raymond E等2002，Mol.Cancer Ther.1：227-35；Fogler WE等1995，J.Natl.Cancer Inst.87：94-104)。
联合试验中获得的结果清楚地表明Nik-13317(从1至1000μM)不会改变所有试验抗癌药物产生的细胞毒性效应。

Claims (16)

1.式(I)化合物
或其溶剂化物的用途，用于制备治疗和/或预防化疗引起的周围神经毒性的药物。
2.根据权利要求1的用途，其中式(I)化合物是分离的(S)或(R)对映体，或其混合物的形式。
3.根据权利要求1-2的用途，其中所述神经毒性由选自有机金属化合物、长春花生物碱、紫杉醇和其衍生物的抗癌化疗药物引起。
4.根据权利要求3的用途，其中抗癌化疗药物选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、钌化合物、长春新碱、长春碱、紫杉醇。
5.根据权利要求1-4的用途，其中药物适于施用pro-Kg量的含有0.5至50mg的式(I)化合物。
6.式(I)化合物
Figure A2007800424410002C2
或其溶剂化物与一种或多种抗癌化疗药物的联合的用途，用于制备用于治疗癌症的药物。
7.根据权利要求6的用途，其中式(I)化合物是分离的(S)或(R)对映体，或其混合物的形式。
8.根据权利要求6-7的用途，其中抗癌化疗药物选自有机金属化合物、长春花生物碱、紫杉醇和其衍生物。
9.根据权利要求8的用途，其中抗癌化疗药物选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、钌化合物、长春新碱、长春碱、紫杉醇。
10.根据权利要求6-9的用途，其中药物适于施用pro-Kg量的含有0.5至50mg的式(I)化合物。
11.含有式(I)化合物
或其溶剂化物与一种或多种抗癌化疗药物和任选的药物赋形剂的药物组合物。
12.根据权利要求11的药物组合物，为剂量单元形式，其中式(I)化合物以10至2500mg的量存在。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中式(I)化合物以50至1000mg的量存在。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中式(I)化合物以100至500mg的量存在。
15.式(I)化合物
Figure A2007800424410004C1
或其溶剂化物，用于治疗和/或预防化疗引起的周围神经毒性。
16.式(I)化合物
或其溶剂化物，与一种或多种化疗药物联合，用于治疗癌症。
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