CN101601616B - 一种颅内西罗莫司药物释放血管支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种颅内西罗莫司药物释放血管支架，其整体为钴铬合金L605管材经激光雕刻切割和电化学抛光处理而成的网管状结构，该网管状结构包括多个具有正弦波形单元结构的支撑杆和连接于支撑杆间的连接杆；该血管支架整体涂覆有西罗莫司药物释放涂层；血管支架的制备方法如下：将钴铬合金L605管材经激光雕刻切割和电化学抛光处理，制备成网管状结构的血管支架；网管状结构血管支架表面预处理；制备西罗莫司药物涂层溶液；血管支架表面的西罗莫司药物溶液的复合喷涂；西罗莫司药物释放血管支架的干燥；本发明命名压低，且可有效抑制血管新生内膜的形成和平滑肌细胞(SMC)的增殖与迁移，还可有效解决颅内动脉血管再狭窄的问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种医疗器械及其制备方法，尤其涉及一种颅内西罗莫司药物释放血管支架及其制备方法。
背景技术
国内专家研究表明，中国人的脑供血动脉粥样硬化性狭窄的分布以颅内多见。目前，对于颅内动脉狭窄的主要治疗方法有药物治疗、外科旁路移植手术以及单纯球囊血管成形术等，但它们都存在着各自的局限性，尤其是对于颅内动脉严重狭窄的患者往往疗效有限。
现在国内专门用于颅内血管的支架很少，临床上多用冠脉支架代替颅内支架做颅内动脉狭窄成形术。本行业技术人员都知道，冠状动脉比较直，冠脉支架系统的软段短且冠脉支架配套球囊的命名压较高(大于6个大气压)，而颅内血管迂曲、壁薄，用冠脉支架代替颅内支架做颅内动脉狭窄成形术存在一些问题：第一，增加了颅内动脉狭窄成形术的手术难度和风险；第二，使用裸冠脉支架或不可完全降解药物涂层的冠脉支架，可导致颅内支架植入后的炎症、亚急性及晚期血栓等并发症，而且手术后的颅内动脉血管再狭窄不能有效解决(颅内支架血管内再狭窄发生率高达40％)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种颅内西罗莫司药物释放血管支架，该支架配套球囊的命名压低(小于6个大气压)，不会过度损伤和挤压血管，且可有效抑制血管新生内膜的形成和平滑肌细胞(SMC)的增殖与迁移，减少颅内支架植入后的炎症、亚急性及晚期血栓等并发症，还可有效解决颅内动脉血管再狭窄的问题。
本发明所要解决的另一技术问题是提供一种颅内西罗莫司药物释放血管支架的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用下述技术方案：一种颅内西罗莫司药物释放血管支架，其整体为钴铬合金L605管材经激光雕刻切割和电化学抛光处理而成的网管状结构；该网管状结构包括多个具有正弦波形单元结构的支撑杆和连接于支撑杆间的连接杆；所述连接杆包括长直线“S”型连接杆和圆弧形连接杆；所述每个支撑杆由六至九个具有正弦波形单元结构构成；所述相邻两支撑杆的正弦波形单元采用一个支撑杆的波谷相邻对应另一个支撑杆的波峰的排列对应形式，支撑杆的“波谷对波峰”的排列方式使支架在保持长柔顺连接段的前提下使支撑单元间排列更为紧密，从而使支架空间金属分布覆盖更为均匀，置入人体后不易发生因金属分布不均而引起的斑块脱垂或局部金属密度过大的现象，使手术成功率和远期再狭窄发生率都得以改善；另外，均匀的金属覆盖使该支架满足了药物支架载体平台对药物分布的均匀性要求；一侧端支撑杆的波峰与相邻支撑杆对应位置的波谷间设有长直线“S”型连接杆，该长直线“S”型连接杆为相间隔一个正弦波形单元结构设置，长直线“S”型连接杆间隔排列的方式在进一步完善空间金属分布的同时，使支架的轴向柔顺性更为均匀，降低了“鱼鳞”和“翘起”现象的发生；所述一侧端设有长直线“S”型连接杆的两相邻支撑杆构成一支撑杆组，支撑杆组从一侧至另一侧分别通过圆弧形连接杆连接构成网管状结构的血管支架，所述圆弧形连接杆为相间隔一个正弦波形单元结构设置，且圆弧形连接杆与长直线“S”型连接杆错位设置，圆弧形连接杆间隔排列的方式在进一步完善空间金属分布的同时，使支架的轴向柔顺性更为均匀，降低了“鱼鳞”和“翘起”现象的发生；该血管支架整体涂覆有西罗莫司药物释放涂层，西罗莫司(Sirolimus，即雷帕霉素Rapamycin)是新型天然的大环内酯类抗菌素，是目前世界上最新的强效免疫抑制剂，临床上用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗；它的免疫抑制活性比现行临床广泛使用的环孢素强数十倍，毒性低，用量小，且与环孢素有协同免疫抑制作用；与环孢素和FK506(他克莫司)相比，西罗莫司是肾毒性最低的免疫抑制剂，且无神经毒性，且具有抗细胞增生作用；用完全降解高生物相容性聚合物和西罗莫司组成药物涂层，更有效地预防再狭窄；研究发现，西罗莫司可选择性抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖，抑制内膜过度增生，促进血管损伤或支架置入部位重新内皮化。
所述支撑杆和连接杆是非等宽细杆结构，同时支撑杆和连接杆的筋宽大于筋厚，该非等宽细杆结构的横截面呈近似椭圆形；非等宽细杆式设计降低了支架总体的金属覆盖率，减小了置入人体后的局部炎症反应及损伤，从而使再狭窄率、亚急性血栓发生率和晚期血栓发生率等临床指标得以改善。
所述每个支撑杆的正弦波形单元结构波峰和波谷的端部为近似“Ω”型弯角结构；支撑杆波峰或波谷处采用“Ω”型弯角结构设计，该结构曲率半径小，同时该部分的支撑杆宽度明显低于支撑杆直线段部分，从而构成非等宽细杆结构设计，因此明显降低了支撑杆的折曲压力，使该部分的回弹率下降，在进行支架与输送球囊进行压握组装时使支架更为紧密地与输送球囊结合，不容易发生回弹，从而明显提高支架保持力，在临床操作中减低了因保持力不足而致的支架脱落发生率；同时使支撑杆具有更大的折曲空间，支架进行压握后具有更小的通过外径(0.7mm-0.85mm)，明显提高了该支架的通过性，使临床操作更为可靠便捷；在支架扩张后，“Ω”型弯角结构充分打开，使其两侧的直线型支撑杆成40度-50度夹角，从力学结构上增加该支架的径向支撑力。
所述每个支撑杆相邻的波峰和波谷间的连接部分为直线结构。
所述长直线“S”型连接杆由直线性连接段和与之连接的“S”型正弦曲线连接段构成；其中直线性连接段使柔顺连接总体长度增加，减小了柔顺段轴向应力，而“S”型正弦曲线部分在支架进行弯曲和扩张时发生压缩或拉伸，因此使支架轴向柔顺性得以大幅度提高，同时改善了支架的轴向血管贴壁性及血管顺应性，使支架不易改变血管的正常生理走形，降低了对血管的损伤。
所述支撑杆组内长直线“S”型连接杆的筋宽小于支撑杆直线结构连接部分的筋宽，所述筋宽是指支撑杆或连接杆横截面的水平方向宽度。
所述支撑杆的“Ω”型弯角结构筋宽范围是0.0660mm-0.0711mm，所述支撑杆的直线结构筋宽范围是0.0787mm-0.0838mm，长直线“S”型连接杆筋宽范围是0.0635mm-0.0660mm；在支撑杆直线结构的筋宽较大以提高径向支撑力及X射线显影性，而在支撑杆“Ω”型弯角结构拐角处筋宽较小，以减小拐角处的金属应力和形变，从而降低表面涂层剥脱的发生几率。
在长直线“S”型连接杆中的“S”型正弦曲线部分、圆弧形连接杆中的半圆型部分的周期长度与支撑杆的“Ω”型弯角结构的外径长度一致，避免了在其他支架中因弯曲性连接结构周期长度过大而导致的血管轴向贴壁不良的发生。
所述血管支架的横向网管长度为8-38mm。
本发明一种颅内西罗莫司药物释放血管支架的制备方法，步骤如下：
I、将钴铬合金L605管材经激光雕刻切割和电化学抛光处理，制备成网管状结构的血管支架；
II、网管状结构血管支架表面预处理：使用乙醇、异丙醇、氢氧化钠、丙酮、氯仿、纯化水和/或注射水等溶剂浸泡和清洁网管状结构血管支架；通过该步骤对血管支架表面预处理，达到降低支架表面张力，提高支架与涂层之间的结合力，保证涂层牢固度；
III、制备三份西罗莫司药物涂层溶液：
制备第一份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用级可降解聚合物按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用级可降解聚合物＝0～0.5份∶0.3～1.0份的比例准备，先将0.3～1.0份医用级可降解聚合物加入20-40份三氯乙烷、丙酮或四氢呋喃溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0～0.5份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第一份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第二份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用级可降解聚合物按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用级可降解聚合物＝0～0.5份∶0.3～1.0份的比例准备，先将0.3～1.0份医用级可降解聚合物加入20-40份三氯乙烷、丙酮或四氢呋喃溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0～0.5份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第二份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第三份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用级可降解聚合物按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用级可降解聚合物＝0.1～0.5份∶0.3～1.0份的比例准备，先将0.3～1.0份医用级可降解聚合物加入20-40份三氯乙烷、丙酮或四氢呋喃溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.1～0.5份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第三份西罗莫司药物涂层溶液；
IV、血管支架表面的西罗莫司药物溶液的复合喷涂：根据西罗莫司药物在人体颅内血管中的药物缓释需要，将步骤III制备得的三份西罗莫司药物涂层溶液的其中一份均匀喷涂在网管状结构的血管支架的整体表面，同步干燥固化，固化设备内的压力保持1.0～2.0Psi，完成一次喷涂工艺；再根据药物缓释需要，分别将三份西罗莫司药物涂层溶液的剩余两份西罗莫司药物涂层溶液按照上述喷涂工艺重复实施，直至血管支架表面达到90～120μg/cm2西罗莫司药物溶液的载药量为止；上述分步涂层技术，对支架整体表面进行复合涂层，目的是大幅度提高涂层的韧性及附着牢固度，在支架扩张、移动过程中涂层不易发生剥落，且使药物按照不同缓释需要分层缓慢释放到颅内血管中；
V、西罗莫司药物释放血管支架的干燥：完成步骤IV涂层工艺之后，再将带有西罗莫司药物涂层的血管支架置于真空干燥箱中，在温度为18～35℃条件下干燥12～24小时，且真空干燥箱中得真空度在-0.1至-0.2Mpa，制备得一种颅内西罗莫司药物释放血管支架；步骤V保证溶剂充分挥发，同时进一步增加西罗莫司药物涂层的强度。
本发明的钴铬合金L605管材与传统冠脉支架-316L不锈钢薄壁无缝管材冠脉支架相比，其机械强度大，结构设计可以做到壁薄、直径更细小，柔顺段更长，满足作为颅内支架在纤细、屈曲性、柔顺性等方面的要求；钴铬合金L605管材的机械强度是传统冠脉支架材质-316L不锈钢薄壁无缝管材的1.8倍，同时其生物相容性优异，因此本支架采用钴铬合金L605管材在满足颅内动脉支架的总体生物及机械性能要求同时，与传统支架材质-316L不锈钢薄壁无缝管材相比，可以降低支架置入前压握直径，提高其屈曲性和柔顺性。因钴铬合金L605管材具有较强的机械强度，因此在支架结构设计上采取薄壁设计及细杆设计，支架释放前外径保持在0.85mm以下，在保证较大径向支撑力的同时，大幅度提高了支架总体的柔顺性，这样的设计有以下优点：其一，可使支架很好的进入颅内病变血管，便于医生操作，降低术时风险；其二，使支架在植入人体后，颅内动脉内皮细胞可以迅速覆盖支架表面从而缩短冠脉内皮修复时间以降低血栓的发生率，安全性得以改善。
本发明的西罗莫司涂层支架使用医用聚合物作为控释介质，控制药物的释放；西罗莫司涂层支架具有很高的血液相容性，极少形成血栓；和其它预防再狭窄的药物不同，西罗莫司是细胞抑制剂，对平滑肌细胞无细胞毒性作用，从而可避免由于潜在的动脉壁损伤而引起的晚发血栓形成或动脉坏死；动物实验观察到西罗莫司的内膜增生抑制作用，组织学分析和定量冠脉造影发现，西罗莫司涂层支架的炎症反应、内膜区域和面积狭窄程度较对照组显著减低；此外，西罗莫司涂层支架可显著抑制支架植入后的炎症反应，但不影响内皮修复过程，术后3天即可见新生内皮，30天时可达到完全内皮化。
本发明由于采用医用级可降解聚合物作为药物上载、固定及释放的载体机制，聚合物在体内经过120天左右时间降解为水和二氧化碳，经代谢完全排出，在完成西罗莫司药物控释的前提下没有任何非生物材料留在体内，大幅度提高内皮修复速度，从而降低晚期血栓等不良事件发生的几率。
本发明支架配套球囊的命名压低(小于6个大气压)，不会过度损伤和挤压血管，且可有效抑制血管新生内膜的形成和平滑肌细胞(SMC)的增殖与迁移，减少颅内支架植入后的炎症、亚急性及晚期血栓等并发症，还可有效解决颅内动脉血管再狭窄的问题。
附图说明
图1是本发明平面展开结构示意图；
图2是本发明局部放大结构示意图；
图3是图2的A-A向剖面结构示意图。
具体实施方式
实施例1
参见图1-3所示，一种颅内西罗莫司药物释放血管支架，其整体为钴铬合金L605管材经激光雕刻切割和电化学抛光处理而成的网管状结构；该网管状结构包括多个具有正弦波形单元结构的支撑杆1和连接于支撑杆1间的连接杆2；所述连接杆2包括长直线“S”型连接杆21和圆弧形连接杆22；所述每个支撑杆1由六个具有正弦波形单元结构构成；所述相邻两支撑杆1的正弦波形单元采用一个支撑杆1的波谷相邻对应另一个支撑杆1的波峰的排列对应形式；一侧端支撑杆1的波峰与相邻支撑杆1对应位置的波谷间设有长直线“S”型连接杆21，该长直线“S”型连接杆21为相间隔一个正弦波形单元结构设置；所述一侧端设有长直线“S”型连接杆21的两相邻支撑杆1构成一支撑杆组，支撑杆组从一侧至另一侧分别通过圆弧形连接杆22连接构成网管状结构的血管支架，所述圆弧形连接杆22为相间隔一个正弦波形单元结构设置，且圆弧形连接杆22与长直线“S”型连接杆21错位设置；该血管支架整体涂覆有西罗莫司药物释放涂层3。
所述支撑杆1和连接杆2是非等宽细杆结构，同时支撑杆1和连接杆2的筋宽大于筋厚，该非等宽细杆结构的横截面呈近似椭圆形。
所述每个支撑杆1的正弦波形单元结构波峰和波谷的端部为近似“Ω”型弯角结构。
所述每个支撑杆1相邻的波峰和波谷间的连接部分为直线结构。
所述长直线“S”型连接杆21由直线性连接段211和与之连接的“S”型正弦曲线连接段212构成。
所述支撑杆组内长直线“S”型连接杆21的筋宽小于支撑杆1直线结构连接部分的筋宽。
所述支撑杆1的“Ω”型弯角结构筋宽是0.0686mm，所述支撑杆1的直线结构筋宽是0.0813mm，长直线“S”型连接杆21筋宽是0.0648mm。
所述血管支架的横向网管长度为23mm。
一种颅内西罗莫司药物释放血管支架的制备方法，步骤如下：
I、将钴铬合金L605管材经激光雕刻切割和电化学抛光处理，制备成网管状结构的血管支架；
II、网管状结构血管支架表面预处理：使用注射水浸泡和清洁网管状结构血管支架；
III、制备三份西罗莫司药物涂层溶液：
制备第一份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.25份∶0.60份的比例准备，先将0.60份医用聚乳酸加入30份三氯乙烷(分析纯烷)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.25份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第一份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第二份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.25份∶0.60份的比例准备，先将0.60份医用聚乳酸加入30份三氯乙烷(分析纯烷)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.25份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第二份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第三份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.25份∶0.60份的比例准备，先将0.60份医用聚乳酸加入30份三氯乙烷(分析纯烷)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.25份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第三份西罗莫司药物涂层溶液；
IV、血管支架表面的西罗莫司药物溶液的复合喷涂：根据西罗莫司药物在人体颅内血管中的药物缓释需要，将步骤III制备得的第一份西罗莫司药物涂层溶液均匀喷涂在网管状结构的血管支架的整体表面，高纯氮气同步干燥固化，固化设备内的压力保持1.0Psi，完成一次喷涂工艺；再根据药物缓释需要，依次分别将第二份和第三份西罗莫司药物涂层溶液按照上述喷涂工艺重复实施，直至血管支架表面达到90μg/cm2西罗莫司药物溶液的载药量为止；
V、西罗莫司药物释放血管支架的干燥：完成步骤IV涂层工艺之后，再将带有西罗莫司药物涂层的血管支架置于真空干燥箱中，在温度为18℃条件下干燥12小时，且真空干燥箱中得真空度在-0.1Mpa，制备得一种颅内西罗莫司药物释放血管支架。
实施例2
一种颅内西罗莫司药物释放血管支架，其与实施例1不同之处在于，所述每个支撑杆1由九个具有正弦波形单元结构构成。
所述支撑杆1的“Ω”型弯角结构筋宽是0.0660mm，所述支撑杆1的直线结构筋宽是0.0787mm，长直线“S”型连接杆筋宽是0.0635mm。
所述血管支架的横向网管长度为8mm。
一种颅内西罗莫司药物释放血管支架的制备方法，步骤如下：
I、将钴铬合金L605管材经激光雕刻切割和电化学抛光处理，制备成网管状结构的血管支架；
II、网管状结构血管支架表面预处理：使用纯化水浸泡和清洁网管状结构血管支架；
III、制备三份西罗莫司药物涂层溶液：
制备第一份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0份∶0.30份的比例准备，先将0.30份医用聚乳酸加入20份三氯乙烷(分析纯烷)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，制备得第一份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第二份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0份∶0.30份的比例准备，先将0.30份医用聚乳酸加入20份三氯乙烷(分析纯烷)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，制备得第二份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第三份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.10份∶0.30份的比例准备，先将0.30份医用聚乳酸加入20份三氯乙烷(分析纯烷)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.10份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第三份西罗莫司药物涂层溶液；
IV、血管支架表面的西罗莫司药物溶液的复合喷涂：根据西罗莫司药物在人体颅内血管中的药物缓释需要，将步骤III制备得的第二份西罗莫司药物涂层溶液均匀喷涂在网管状结构的血管支架的整体表面，高纯氮气同步干燥固化，固化设备内的压力保持2.0Psi，完成一次喷涂工艺；再根据药物缓释需要，依次分别将第三份和第一份西罗莫司药物涂层溶液按照上述喷涂工艺重复实施，直至血管支架表面达到120μg/cm2西罗莫司药物溶液的载药量为止；
V、西罗莫司药物释放血管支架的干燥：完成步骤IV涂层工艺之后，再将带有西罗莫司药物涂层的血管支架置于真空干燥箱中，在温度为35℃条件下干燥24小时，且真空干燥箱中得真空度在-0.2Mpa，制备得一种颅内西罗莫司药物释放血管支架。
实施例3
一种颅内西罗莫司药物释放血管支架，其与实施例2不同之处在于，所述每个支撑杆1由七个具有正弦波形单元结构构成。
所述支撑杆1的“Ω”型弯角结构筋宽是0.0711mm，所述支撑杆1的直线结构筋宽是0.0838mm，长直线“S”型连接杆筋宽是0.0660mm。
所述血管支架的横向网管长度为38mm。
一种颅内西罗莫司药物释放血管支架的制备方法，步骤如下：
I、将钴铬合金L605管材经激光雕刻切割和电化学抛光处理，制备成网管状结构的血管支架；
II、网管状结构血管支架表面预处理：使用丙酮溶剂浸泡和清洁网管状结构血管支架；
III、制备三份西罗莫司药物涂层溶液：
制备第一份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.50份∶1份的比例准备，先将1份医用聚乳酸加入40份丙酮(分析纯)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.50份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第一份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第二份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.50份∶1份的比例准备，先将1份医用聚乳酸加入40份丙酮(分析纯)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.50份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第二份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第三份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.50份∶1份的比例准备，先将1份医用聚乳酸加入40份丙酮(分析纯)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.50份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第三份西罗莫司药物涂层溶液；
IV、血管支架表面的西罗莫司药物溶液的复合喷涂：根据西罗莫司药物在人体颅内血管中的药物缓释需要，将步骤III制备得的第三份西罗莫司药物涂层溶液均匀喷涂在网管状结构的血管支架的整体表面，高纯氮气同步干燥固化，固化设备内的压力保持1.5Psi，完成一次喷涂工艺；再根据药物缓释需要，依次分别将第二份和第一份西罗莫司药物涂层溶液按照上述喷涂工艺重复实施，直至血管支架表面达到105μg/cm2西罗莫司药物溶液的载药量为止；
V、西罗莫司药物释放血管支架的干燥：完成步骤IV涂层工艺之后，再将带有西罗莫司药物涂层的血管支架置于真空干燥箱中，在温度为26℃条件下干燥18小时，且真空干燥箱中得真空度在-0.1Mpa，制备得一种颅内西罗莫司药物释放血管支架。
实施例4
一种颅内西罗莫司药物释放血管支架，其与实施例3不同之处在于，所述每个支撑杆1由八个具有正弦波形单元结构构成。
所述血管支架的横向网管长度为13mm。
一种颅内西罗莫司药物释放血管支架的制备方法，步骤如下：
I、将钴铬合金L605管材经激光雕刻切割和电化学抛光处理，制备成网管状结构的血管支架；
II、网管状结构血管支架表面预处理：使用氯仿溶剂浸泡和清洁网管状结构血管支架；
III、制备三份西罗莫司药物涂层溶液：
制备第一份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0份∶0.35份的比例准备，先将0.35份医用聚乳酸加入32份丙酮(分析纯)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，制备得第一份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第二份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.15份∶0.35份的比例准备，先将0.35份医用聚乳酸加入32份丙酮(分析纯)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.15份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第二份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第三份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.35份∶0.35份的比例准备，先将0.35份医用聚乳酸加入32份丙酮(分析纯)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.35份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第三份西罗莫司药物涂层溶液；
IV、血管支架表面的西罗莫司药物溶液的复合喷涂：根据西罗莫司药物在人体颅内血管中的药物缓释需要，将步骤III制备得的第一份西罗莫司药物涂层溶液均匀喷涂在网管状结构的血管支架的整体表面，高纯氮气同步干燥固化，固化设备内的压力保持1.0Psi，完成一次喷涂工艺；再根据药物缓释需要，依次分别将第三份和第二份西罗莫司药物涂层溶液按照上述喷涂工艺重复实施，直至血管支架表面达到120μg/cm2西罗莫司药物溶液的载药量为止；
V、西罗莫司药物释放血管支架的干燥：完成步骤IV涂层工艺之后，再将带有西罗莫司药物涂层的血管支架置于真空干燥箱中，在温度为35℃条件下干燥12小时，且真空干燥箱中得真空度在-0.1Mpa，制备得一种颅内西罗莫司药物释放血管支架。
实施例5
一种颅内西罗莫司药物释放血管支架，其与实施例4不同之处在于，所述血管支架的横向网管长度为18mm。
一种颅内西罗莫司药物释放血管支架的制备方法，步骤如下：
I、将钴铬合金L605管材经激光雕刻切割和电化学抛光处理，制备成网管状结构的血管支架；
II、网管状结构血管支架表面预处理：使用氢氧化钠溶剂浸泡和清洁网管状结构血管支架；
III、制备三份西罗莫司药物涂层溶液：
制备第一份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0份∶0.35份的比例准备，先将0.35份医用聚乳酸加入32份四氢呋喃(分析纯)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，制备得第一份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第二份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.15份∶0.35份的比例准备，先将0.35份医用聚乳酸加入32份四氢呋喃(分析纯)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.15份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第二份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第三份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.35份∶0.35份的比例准备，先将0.35份医用聚乳酸加入32份四氢呋喃(分析纯)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.35份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第三份西罗莫司药物涂层溶液；
IV、血管支架表面的西罗莫司药物溶液的复合喷涂：根据西罗莫司药物在人体颅内血管中的药物缓释需要，将步骤III制备得的第二份西罗莫司药物涂层溶液均匀喷涂在网管状结构的血管支架的整体表面，高纯氮气同步干燥固化，固化设备内的压力保持2.0Psi，完成一次喷涂工艺；再根据药物缓释需要，依次分别将第一份和第三份西罗莫司药物涂层溶液按照上述喷涂工艺重复实施，直至血管支架表面达到120μg/cm2西罗莫司药物溶液的载药量为止；
V、西罗莫司药物释放血管支架的干燥：完成步骤IV涂层工艺之后，再将带有西罗莫司药物涂层的血管支架置于真空干燥箱中，在温度为35℃条件下干燥12小时，且真空干燥箱中得真空度在-0.1Mpa，制备得一种颅内西罗莫司药物释放血管支架。
实施例6
一种颅内西罗莫司药物释放血管支架，其与实施例5不同之处在于，所述血管支架的横向网管长度为28mm。
一种颅内西罗莫司药物释放血管支架的制备方法，步骤如下：
I、将钴铬合金L605管材经激光雕刻切割和电化学抛光处理，制备成网管状结构的血管支架；
II、网管状结构血管支架表面预处理：使用异丙酮溶剂浸泡和清洁网管状结构血管支架；
III、制备三份西罗莫司药物涂层溶液：
制备第一份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.05份∶0.35份的比例准备，先将0.35份医用聚乳酸加入32份四氢呋喃(分析纯)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.05份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第一份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第二份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.20份∶0.35份的比例准备，先将0.35份医用聚乳酸加入32份四氢呋喃(分析纯)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.20份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第二份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第三份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.35份∶0.35份的比例准备，先将0.35份医用聚乳酸加入32份四氢呋喃(分析纯)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.35份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第三份西罗莫司药物涂层溶液；
IV、血管支架表面的西罗莫司药物溶液的复合喷涂：根据西罗莫司药物在人体颅内血管中的药物缓释需要，将步骤III制备得的第三份西罗莫司药物涂层溶液均匀喷涂在网管状结构的血管支架的整体表面，高纯氮气同步干燥固化，固化设备内的压力保持1.5Psi，完成一次喷涂工艺；再根据药物缓释需要，依次分别将第一份和第二份西罗莫司药物涂层溶液按照上述喷涂工艺重复实施，直至血管支架表面达到120μg/cm2西罗莫司药物溶液的载药量为止；
V、西罗莫司药物释放血管支架的干燥：完成步骤IV涂层工艺之后，再将带有西罗莫司药物涂层的血管支架置于真空干燥箱中，在温度为35℃条件下干燥12小时，且真空干燥箱中得真空度在-0.1Mpa，制备得一种颅内西罗莫司药物释放血管支架。
实施例7
一种颅内西罗莫司药物释放血管支架，其与实施例6不同之处在于，所述血管支架的横向网管长度为33mm。
一种颅内西罗莫司药物释放血管支架的制备方法，步骤如下：
I、将钴铬合金L605管材经激光雕刻切割和电化学抛光处理，制备成网管状结构的血管支架；
II、网管状结构血管支架表面预处理：使用乙醇溶剂浸泡和清洁网管状结构血管支架；
III、制备三份西罗莫司药物涂层溶液：
制备第一份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.05份∶0.35份的比例准备，先将0.35份医用聚乳酸加入32份丙酮(分析纯)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.05份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第一份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第二份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.15份∶0.35份的比例准备，先将0.35份医用聚乳酸加入32份丙酮(分析纯)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.15份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第二份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第三份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.35份∶0.35份的比例准备，先将0.35份医用聚乳酸加入32份丙酮(分析纯)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.35份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第三份西罗莫司药物涂层溶液；
IV、血管支架表面的西罗莫司药物溶液的复合喷涂：根据西罗莫司药物在人体颅内血管中的药物缓释需要，将步骤III制备得的第一份西罗莫司药物涂层溶液均匀喷涂在网管状结构的血管支架的整体表面，高纯氮气同步干燥固化，固化设备内的压力保持1.2Psi，完成一次喷涂工艺；再根据药物缓释需要，依次分别将第二份和第三份西罗莫司药物涂层溶液按照上述喷涂工艺重复实施，直至血管支架表面达到110μg/cm2西罗莫司药物溶液的载药量为止；
V、西罗莫司药物释放血管支架的干燥：完成步骤IV涂层工艺之后，再将带有西罗莫司药物涂层的血管支架置于真空干燥箱中，在温度为35℃条件下干燥12小时，且真空干燥箱中得真空度在-0.1Mpa，制备得一种颅内西罗莫司药物释放血管支架。
实施例8
一种颅内西罗莫司药物释放血管支架的制备方法，步骤如下：
I、将钴铬合金L605管材经激光雕刻切割和电化学抛光处理，制备成网管状结构的血管支架；
II、网管状结构血管支架表面预处理：使用丙酮溶剂浸泡和清洁网管状结构血管支架；
III、制备三份西罗莫司药物涂层溶液：
制备第一份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.05份∶0.35份的比例准备，先将0.35份医用聚乳酸加入40份丙酮(分析纯)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.05份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第一份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第二份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.10份∶0.35份的比例准备，先将0.35份医用聚乳酸加入40份丙酮(分析纯)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.10份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第二份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第三份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用聚乳酸按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用聚乳酸＝0.35份∶0.35份的比例准备，先将0.35份医用聚乳酸加入40份丙酮(分析纯)溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.35份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第三份西罗莫司药物涂层溶液；
IV、血管支架表面的西罗莫司药物溶液的复合喷涂：根据西罗莫司药物在人体颅内血管中的药物缓释需要，将步骤III制备得的第一份西罗莫司药物涂层溶液均匀喷涂在网管状结构的血管支架的整体表面，高纯氮气同步干燥固化，固化设备内的压力保持1.8Psi，完成一次喷涂工艺；再根据药物缓释需要，依次分别将第二份和第三份西罗莫司药物涂层溶液按照上述喷涂工艺重复实施，直至血管支架表面达到115μg/cm2西罗莫司药物溶液的载药量为止；
V、西罗莫司药物释放血管支架的干燥：完成步骤IV涂层工艺之后，再将带有西罗莫司药物涂层的血管支架置于真空干燥箱中，在温度为35℃条件下干燥12小时，且真空干燥箱中得真空度在-0.1Mpa，制备得一种颅内西罗莫司药物释放血管支架。
实施例9
本实施例提供了一种颅内西罗莫司药物释放血管支架的有效性研究方法：本发明的有效性研究是在猪的过度拉伤冠状动脉模型上进行；研究的主要终点：4周观察终点，通过扫描电镜观察血管内膜、内皮覆盖情况；血管形态学测量内膜增生指标(支架上内膜厚度、支架间内膜厚度、新生内膜面积)。
实施例10
本实例提供了本发明一种颅内西罗莫司药物释放血管支架体外释放测定方法：将18个颅内药物支架(每个测试时间点3个)置于棕色带塞试管中，同时加入20ml模拟体液(将磷酸缓冲盐一片，溶解在1L的注射用水中，加入0.5％叠氮钠溶液，低温保存，在临用前加入4％的牛血清白蛋白即可)，在不同的时间点放入恒温培养振荡器中，转速100次/分，振幅2cm，试验温度为37±2℃，时间分别在6小时、24小时、3天、7天、14天和28天进行释放试验；
按规定的释放时间取出药物支架，用乙腈超声振动20分钟洗脱，取出支架，用乙腈冲洗支架并将冲洗液至25ml容量瓶中至刻度，过滤液用HPLC测定药物含量，计算释放的药物占原始载药量的比例；
高效液相色谱条件：
流动相：乙腈∶甲醇∶水(60∶5∶35)柱温：60℃检测波长：280nm；
进样量：20μl 流速：1.0ml/min。
如上所述，本发明一种颅内西罗莫司药物释放血管支架及其制备方法，所述的实施例及图，只是本发明较好的实施效果，并不是只局限于本发明，凡是与本发明的结构、特征等近似、雷同者，均应属于本发明保护的范围。
Claims (8)
1.一种颅内西罗莫司药物释放血管支架，其整体为钴铬合金L605管材经激光雕刻切割和电化学抛光处理而成的网管状结构；该网管状结构包括多个具有正弦波形单元结构的支撑杆和连接于支撑杆间的连接杆；所述连接杆包括长直线“S”型连接杆和圆弧形连接杆；其特征在于：所述每个支撑杆由六至九个具有正弦波形单元结构构成；所述相邻两支撑杆的正弦波形单元采用一个支撑杆的波谷相邻对应另一个支撑杆的波峰的排列对应形式，一侧端支撑杆的波峰与相邻支撑杆对应位置的波谷间设有长直线“S”型连接杆，该长直线“S”型连接杆为相间隔一个正弦波形单元结构设置，所述一侧端设有长直线“S”型连接杆的两相邻支撑杆构成一支撑杆组，支撑杆组从一侧至另一侧分别通过圆弧形连接杆连接构成网管状结构的血管支架，所述圆弧形连接杆为相间隔一个正弦波形单元结构设置，且圆弧形连接杆与长直线“S”型连接杆错位设置，该血管支架整体涂覆有西罗莫司药物释放涂层；所述支撑杆和连接杆是非等宽细杆结构，同时支撑杆和连接杆的筋宽大于筋厚，该非等宽细杆结构的横截面呈近似椭圆形。
2.根据权利要求1所述的一种颅内西罗莫司药物释放血管支架，其特征在于：所述每个支撑杆的正弦波形单元结构波峰和波谷的端部为近似“Ω”型弯角结构。
3.根据权利要求2所述的一种颅内西罗莫司药物释放血管支架，其特征在于：所述每个支撑杆相邻的波峰和波谷间的连接部分为直线结构。
4.根据权利要求3所述的一种颅内西罗莫司药物释放血管支架，其特征在于：所述长直线“S”型连接杆由直线性连接段和与之连接的“S”型正弦曲线连接段构成。
5.根据权利要求4所述的一种颅内西罗莫司药物释放血管支架，其特征在于：所述支撑杆组内长直线“S”型连接杆的筋宽小于支撑杆直线结构连接部分的筋宽。
6.根据权利要求5所述的一种颅内西罗莫司药物释放血管支架，其特征在于：所述支撑杆的“Ω”型弯角结构筋宽范围是0.0660mm-0.0711mm，所述支撑杆的直线结构筋宽范围是0.0787mm-0.0838mm，长直线“S”型连接杆筋宽范围是0.0635mm-0.0660mm。
7.根据权利要求6所述的一种颅内西罗莫司药物释放血管支架，其特征在于：所述血管支架的横向网管长度为8-38mm。
8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的一种颅内西罗莫司药物释放血管支架的制备方法，其特征在于：步骤如下：
I、将钴铬合金L605管材经激光雕刻切割和电化学抛光处理，制备成网管状结构的血管支架；
II、网管状结构血管支架表面预处理：使用乙醇、异丙醇、氢氧化钠、丙酮、氯仿、纯化水和/或注射水浸泡和清洁网管状结构血管支架；
III、制备三份西罗莫司药物涂层溶液：
制备第一份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用级可降解聚合物按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用级可降解聚合物＝0～0.5份∶0.3～1.0份的比例准备，先将0.3～1.0份医用级可降解聚合物加入20-40份三氯乙烷、丙酮或四氢呋喃溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0～0.5份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第一份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第二份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用级可降解聚合物按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用级可降解聚合物＝0～0.5份∶0.3～1.0份的比例准备，先将0.3～1.0份医用级可降解聚合物加入20-40份三氯乙烷、丙酮或四氢呋喃溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0～0.5份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第二份西罗莫司药物涂层溶液；
制备第三份西罗莫司药物涂层溶液：西罗莫司药物与医用级可降解聚合物按照重量份数比为西罗莫司药物∶医用级可降解聚合物＝0.1～0.5份∶0.3～1.0份的比例准备，先将0.3～1.0份医用级可降解聚合物加入20-40份三氯乙烷、丙酮或四氢呋喃溶剂中，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀后，加入0.1～0.5份西罗莫司药物，在室温条件下，用振动培养器振摇至溶解并分散均匀，制备得第三份西罗莫司药物涂层溶液；
IV、血管支架表面的西罗莫司药物溶液的复合喷涂：根据西罗莫司药物在人体颅内血管中的药物缓释需要，将步骤III制备得的三份西罗莫司药物涂层溶液的其中一份均匀喷涂在网管状结构的血管支架的整体表面，同步干燥固化，固化设备内的压力保持1.0～2.0Psi，完成一次喷涂工艺；再根据药物缓释需要，分别将三份西罗莫司药物涂层溶液的剩余两份西罗莫司药物涂层溶液按照上述喷涂工艺重复实施，直至血管支架表面达到90～120μg/cm2西罗莫司药物溶液的载药量为止；
V、西罗莫司药物释放血管支架的干燥：完成步骤IV涂层工艺之后，再将带有西罗莫司药物涂层的血管支架置于真空干燥箱中，在温度为18～35℃条件下干燥12～24小时，且真空干燥箱中得真空度在-0.1至-0.2Mpa，制备得一种颅内西罗莫司药物释放血管支架。
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