CN101591370A - 一类葛根素衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为一类葛根素衍生物的合成方法，涉及化合物的合成领域。目前关于葛根素结构改造与修饰中结合或屏蔽了葛根素的主要官能团－酚羟基，降低了物质本身的生物活性。本发明利用仲胺先和甲醛发生Mannich反应生成Mannich碱，Mannich碱再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成葛根素衍生物。本发明不但避免了葛根素的主要官能团－酚羟基被结合或被屏蔽，也为异黄酮类化合物的结构修饰提供了一种新的方法。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的合成领域，尤其涉及葛根素衍生物的合成。
背景技术
葛根素是由豆科植物野葛(Pueraria lobata(wild.)Ohwi)或甘葛藤(Puerariathomsonii Benth.)的干燥根中提取出的一种黄酮苷，化学名为4′，7-二羟基-8-D-葡萄糖基异黄酮。药理实验表明葛根素具有降低血管阻力，改善脑及冠脉循环，降低心肌耗氧量等作用，对视网膜栓塞、心肌梗塞等疾病有良好的防治作用。但由于其异黄酮结构水溶性和脂溶性都较差，生物利用度低，限制了其生物活性的发挥和临床应用。因此，寻求合适的方法提高葛根素的脂溶性和水溶性，对提高其生物利用度，增强药理活性具有重要意义。大部分药物的疗效是由药物分子与生物受体分子间的相互作用而产生的，因此，药物分子的大小、形状、空间结构及其溶解性能对药效影响很大。所以除了设计新剂型外，还可以通过结构修饰改变其空间构型，以改善葛根素的水溶性和脂溶性，从而增强葛根素的药理活性和药效。
目前关于葛根素结构改造与修饰的研究尚有报道，1999年杨若林等分别选择了对葛根素脂溶性、水溶性有较大影响的基团，用醚化及酰化的方法对葛根素的酚羟基和糖C-6″醇羟基进行了修饰，得到了10个葛根素衍生物。为了进一步研究羟乙基化葛根素的生理活性，2002年候殿杰等用环氧乙烷法对葛根素的酚羟基进行了乙酰基化，随后更多的学者进行了类似的研究。由上可知，葛根素的结构修饰目前主要集中在酚羟基和糖C-6″醇羟基，但反应过程中结合或屏蔽了葛根素的主要官能团-酚羟基，从而降低了物质本身的生物活性。因此，寻求合适的化学修饰方法，得到生理活性更强的新一代葛根素具有重要的意义。
发明内容
本发明目的为提供一种成本较低，操作简单，水溶性和生物学活性高，相对产率较高的一类葛根素衍生物的合成方法。
实现上述发明目的的技术方案如下：
仲胺先和甲醛发生Mannich反应生成Mannich碱，Mannich碱再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成葛根素衍生物。
本发明所用的仲胺为：盐酸二甲胺或二乙胺或吗啉或N-甲基哌嗪或六氢吡啶或四氢吡咯。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明的葛根素衍生物的合成方法不但避免了葛根素的主要官能团-酚羟基被结合或被屏蔽，也为异黄酮类化合物的结构修饰提供了一种新的方法。
2、采用本发明的合成方法制备的6种葛根素衍生物经过药理学试验，表明其对兔眼内组织(脉络膜、视网膜、睫状体、虹膜)的血流量有明显的促进作用。
3、本发明的葛根素衍生物的合成方法操作简单，成本低廉，产率高，易于工业化应用。
附图说明
图1为3′-亚甲基-二甲胺-葛根素的红外光谱图
图2为3′，5′-亚甲基-二乙胺-葛根素的红外光谱图
图3为3′-亚甲基-吗啉-葛根素的红外光谱图
图4为3′-亚甲基-N-甲基哌嗪-葛根素的红外光谱图
图5为3′-亚甲基-六氢吡啶-葛根素的红外光谱图
图6为3′-亚甲基-四氢吡咯-葛根素的红外光谱图
具体实施方式
实施例13′-亚甲基-二甲胺-葛根素的合成
盐酸二甲胺先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-二亚胺，亚甲基-二亚胺再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′-亚甲基-二甲胺-葛根素。
(1)二甲胺水溶液的配制
精密称取30g盐酸二甲胺(CH3)2NH.HCL，然后加入一定量的蒸馏水配制成50-70％的水溶液；
(2)双-(二甲胺)甲烷的合成
在冰浴冷却下，加入5-25ml 37％-40％的甲醛水溶液于100mL的三口圆底烧瓶中，在搅拌的情况下，加入0.25-0.45mol二甲胺水溶液(用滴液漏斗滴加，维持反应温度低于50℃)，滴加完毕，在室温下搅拌15-45分钟，然后加入固体NaOH至溶液形成两相，分出上层，用固体氢氧化钠干燥，放置过滤，常压蒸馏，收集83℃的馏分，其合成路线如下：
(3)3′-亚甲基-二甲胺-葛根素的合成
精确称取0.1-0.25g葛根素精品于100mL三口圆底烧瓶中，加入5-16ml无水吡啶使之溶解，用滴液漏斗滴加0.1-0.25g双-(二甲胺)甲烷，加热回流，TLC跟踪反应，至反应完全约需2-6小时，停止反应后减压蒸除溶剂，所得产物经硅胶柱分离(CH3Cl-CH3OH，4∶1)，得到固体结晶(66mg，收率45％)。合成路线如下：
3′-亚甲基-二甲胺-葛根素的结构鉴定
表13′-亚甲基-二甲胺-葛根素IR、1HNMR图谱数据及结构式
该化合物的IRv max(KBr)cm-1：3250-3450间的宽带(3385)是由氢键缔合的羟基的伸缩振动引起；1709处的强吸收峰是分子中存在的C＝O的明显例证；2921为饱和C-H伸缩振动；1600，1533，1512，1442是苯环的骨架振动引起的典型吸收；1386，1276，1111表明分子中存在C-O-C结构。1H NMR(CD3OD-d4，400MHz，TMS内标)：对照葛根素精品和该化合物的1H NMR图谱和数据，发现二者区别主要是：在该化合物1H NMR图谱峰值2.66～2.50ppm处多一个四重峰，其δ值为2.59，6H，为-CH3-上的质子信号；在3.94ppm有一个单峰，δ值为3.94，2H，为Ar-CH2上的质子信号。在δ为6.88处只有1H，说明葛根素3′或5′位的质子被取代。因此，该化合物1HNMR的结果如下：δ：8.196(1H，s；C2-H)，8.027(1H，d；C5-H)，7.37(2H，d，C2’，6’-H)，6.951(1H，d，C6-H)，6.88(1H，d，C5’-H)，5.07(1H，d，10Hz；C1”‘-H)，3.94(2H，s；Ar-CH2)，2.59(6H，q，-CH3-)。综合以上波谱特征，可判断该化合物为3′-亚甲基-二甲胺-葛根素(结构见表1)。
实施例23′，5′-亚甲基-二乙胺-葛根素的合成
二乙胺先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-二乙胺，亚甲基-二乙胺再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′，5′-亚甲基-二乙胺-葛根素。
(1)双-(二乙胺)甲烷的合成
在三口圆底烧瓶中，加入36％-40％的甲醛水溶液50-85mL，在冰浴冷却的情况下滴加80-140g二乙胺，维持反应温度在15℃-35℃，滴加完毕，室温反应2-6小时，溶液出现分层现象，上层为有机层，下层为水层.将溶液移至分液漏斗，分出上层有机层，用无水硫酸干燥，放置，过滤，然后进行常压蒸馏，收集158℃-160℃的馏分；其合成路线如下：
(2)3′，5′-亚甲基-二乙胺-葛根素的合成
精确称取0.5-1.4g葛根素精品加入100mL装有回流冷凝管的三口圆底烧瓶中，加入5-15mL无水吡啶使之溶解，然后加入0.1-0.25g双-(二乙胺)甲烷，加热回流，TLC跟踪反应，反应约需4-8小时，停止反应后减压蒸除溶剂，所得产物经硅胶柱分离(CH3Cl-CH3OH-H2O，95∶40∶1)，得到深红色的固体结晶(208mg，收率25％)。其合成路线如下：
3′，5′亚甲基-二乙胺-葛根素的结构鉴定
表23′，5′-亚甲基-二乙胺-葛根素IR、1HNMR图谱数据及结构式
该化合物的IRv max(KBr)cm-1：3250-3400或3380宽带(-OH)，2970(C-H)，1709(C＝O)，1623，1460，1383(苯环)，1270，1183，1075(C-O-C)。1H NMR(CD3OD-d4，400MHz，TMS内标)：对照葛根素精品(见附图13)和该化合物1H NMR图谱和数据(见附图15，表2)，发现二者区别主要是：在3.90～3.93ppm有一尖锐单峰，为Ar-CH2上的质子信号；在2.753～2.702ppm有一四重峰，8H，为-NCH2-上的质子信号；在1.357～1.252ppm有一三重峰，12H，为-CH3上的质子信号；在7.1～6.5ppm没有C3‘，5‘-H的特征峰出现，提示葛根素3′或5′位质子同时被取代。因此，该化合物1HNMR的分析结果为：δ：8.3(1H，s；C2-H)，7.896(1H，s，C5-H)，7.28(2H，d，C2’，6’-H)，7.23(1H，d，J＝9Hz；C6-H)，5.07(1H，d，10Hz；C1″-H)，3.905(4H，s，Ar-CH2)，2.72(8H，q，-NCH2-)，1.25(12H，t；2-CH3)。综合以上波谱特征，可判断该化合物为3′，5′-亚甲基-二乙胺-葛根素(结构见表2)。
实施例33′-亚甲基-吗啉-葛根素的合成
吗啉先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-吗啉，亚甲基-吗啉再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′-亚甲基-吗啉-葛根素。
(1)4-4′-亚甲基双吗啉的合成
在三口圆底烧瓶中加入20-50g吗啉，用滴液漏斗缓慢滴加10-25g 36％-40％的甲醛水溶液，同时水浴冷却以控制反应温度不超过50℃，滴加完毕，室温搅拌0.5-3.5小时，放置，溶液出现分层现象，上层为有机物，下层为水，移至分液漏斗分出上层，加无水碳酸钾干燥，过滤，然后减压蒸馏，收集90℃-92℃的馏分，无色；其合成路线如下：
(2)3′-亚甲基-吗啉-葛根素的合成
将0.5-1.2g葛根素精品加入至100mL三口圆底烧瓶中，加入10-30mL无水吡啶使之溶解，用滴液漏斗缓慢滴加0.25-0.55g 4-4′-亚甲基双吗啉，加热搅拌，TLC跟踪反应，约需5-12小时，停止反应后减压蒸除溶剂，所得产物经硅胶柱分离(CH3Cl-CH3OH-H2O，95∶30∶4)，得到深红色的固体结晶(124mg，收率15％)。其合成路线如下：
3′-亚甲基-吗啉-葛根素的结构鉴定
表33′-亚甲基-吗啉-葛根素IR、1HNMR图谱数据及结构式
该化合物IRv max(KBr)c-1：3250-3400或3385宽带(-OH)，2858(C-H)，1709(C＝O)，1626，1500，1445(苯环)，1264，1114，1072(C-O-C)1H NMR(CD3OD-d4，400MHz，TMS内标)对照葛根素精品和该化合物的1H NMR图谱和数据，发现二者区别主要是：在4.04ppm有一个单峰，2H，为Ar-CH2-上的质子信号；在3.82～3.89ppm有一个三重峰，δ为3.67，8H，为-NCH2CH2CH2CH2O上的质子信号；在δ值为6.88处只有1H，说明葛根素3′或5′位的质子被取代。因此，该化合物1HNMR的结果如下：δ：8.20(1H，s；C2-H)，7.98(1H，d，J＝9Hz；C5-H)，7.18(2H，d，C2’，6’-H)，6.921(1H，d，C6-H)，6.85(1H，d，C5′-H)，5.07(1H，d，C1”-H)，4.04(2H，d；Ar-CH2-)，3.67(8H，t，-NCH2CH2CH2CH2O)。综合以上波谱特征，可判断该化合物为3′或5′-亚甲基-吗啉-葛根素(结构见表3)。
实施例43′-亚甲基-N-甲基哌嗪-葛根素的合成
N-甲基哌嗪先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-N-甲基哌嗪，亚甲基-N-甲基哌嗪再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′-亚甲基-N-甲基哌嗪-葛根素。
(1)4-4′-亚甲基双N-甲基哌嗪的合成
在三口圆底烧瓶中加入36％甲醛水溶液1-5mL，在冰浴冷却下用滴液漏斗滴加N-甲基哌嗪3-10g(0.06mol)，维持反应温度低于50℃，滴加完毕，室温搅拌半小时，静置，溶液不分层，黄色的粘稠状液体，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏，收集100℃-102℃的馏分；其合成路线如下：
(2)3′-亚甲基-N-甲基哌嗪-葛根素的合成
精密称取0.2-0.6g葛根素精品加入三口圆底烧瓶中，加入5-15mL吡啶使之溶解，溶液显黄色，精确称取0.2-0.8g 4-4′-亚甲基双N-甲基哌嗪用滴液漏斗缓慢加入三口圆底烧瓶中，加热回流，TLC跟踪反应，约需4-11小时，所得反应液用薄层层析板进行分离和制备(CH3Cl-CH3OH，2∶1)，得到淡黄色的晶体(164mg，收率40％)。其合成路线如下：
3′-亚甲基-N-甲基哌嗪-葛根素的结构鉴定
表43′-亚甲基-N-甲基哌嗪-葛根素IR、1HNMR图谱数据及结构式
该化合物的IRv max(KBr)cm-1：3250-3400或3377宽带(-OH)，2924(C-H)，1659(C＝O)，1625，1550，1499，1441，1387(苯环)，1281，1080(C-O-C)1H NMR(CD3OD-d4，400MHz，TMS内标)对照葛根素精品(见附图13)和该化合物的1H NMR图谱和数据，发现二者区别主要是：在3.742ppm有一尖锐单峰，2H，为Ar-CH2上的质子信号；在2.475～2.309ppm有一三重峰，δ值为2.359，11H，为-N(CH2)4N-CH3上的质子信号；在δ值为6.88处只有1H，说明葛根素3′或5′位的质子被取代。因此，该化合物1HNMR的结果如下：δ：8.163(1H，s；C2-H)，8.0(1H，d；C5-H)，7.30(2H，d，C2′，6′-H)，6.94(1H，d，C6-H)，6.80(1H，d，C5′-H)，5.07(1H，d，C1“-H)，3.742(2H，s，Ar-CH2)，2.359(11H，t，-N(CH2)4N-CH3)。综合以上波谱特征，可判断该化合物为3′-亚甲基-N-甲基哌嗪-葛根素(结构见表4)。
实施例53′-亚甲基-六氢吡啶-葛根素的合成
六氢吡啶先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-六氢吡啶，亚甲基-六氢吡啶再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′-亚甲基-六氢吡啶-葛根素。
(1)双-(六氢吡啶)甲烷的合成
在三口圆底烧瓶中加入37％-40％的甲醛溶液5-15mL，在冰浴冷却的情况下，用滴液漏斗滴加15-30mL六氢吡啶，维持反应温度在25-55℃左右，同时用磁力搅拌器不停的搅拌，滴加完毕后，室温继续搅拌1-4小时，静置，溶液出现分层现象，上层为淡黄色的有机层，下层为水，移至分液漏斗，分出上层，加氢氧化钠干燥，过滤，减压蒸馏，收集85℃-90℃的产物；其合成路线如下：
(2)3′-亚甲基-六氢吡啶-葛根素的合成
精确称取0.2-0.8g葛根素精品与三口圆底烧瓶中，加6-15mL无水吡啶溶解，溶液显黄色，用滴液漏斗缓慢滴加0.2-0.8g双-(六氢吡啶)甲烷，加热搅拌回流，TLC跟踪反应，反应约需4-12小时，所得反应液用薄层层析板进行分离和制备(CH3Cl-CH3OH，2∶1)，得到淡黄色的晶体(106mg，收率26％)。其合成路线如下：
六氢吡啶-葛根素的结构鉴定
表53′-亚甲基-六氢吡啶-葛根素IR、1HNMR图谱数据及结构式
该化合物IRv max(KBr)cm-1：3250-3400或3375宽带(-OH)，2929(C-H)，1709
(C＝O)，1626，1532，1550，1499，1441(苯环)，1280，1064(C-O-C)1H NMR(CD3OD-d4，400MHz，TMS内标)：对照葛根素精品和该化合物的1H NMR图谱和数据，发现二者区别主要是：在3.84ppm有一单峰，2H，Ar-CH2-上的质子信号；在2.719有一单峰，为-NCH2-上的质子信号；在1.684～1.672ppm有一三重峰：δ值为1.67，2H，为-CH2CH2CH2-上的质子信号；在δ值为6.88ppm处只有1H，说明葛根素3′或5′位的质子被取代。因此，该化合物1HNMR的结果如下：δ：8.144(1H，s；C2-H)，7.97(1H，d，C5-H)，7.30(2H，d，C2′，6′-H)，6.91(1H，d，C6-H)，6.81(1H，d，C5′-H)，5.07(1H，d，C1″-H)，3.84(1H，s，Ar-CH2-)，2.72(4H，s，-NCH2-)，1.68(6H，t，-CH2CH2CH2-)。综合以上波谱特征，可判断该化合物为3′-亚甲基-六氢吡啶-葛根素(结构见表5)。
实施例63′-亚甲基-四氢吡咯-葛根素的合成
四氢吡咯先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-四氢吡咯，亚甲基-四氢吡咯再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′-亚甲基-四氢吡咯-葛根素。
(1)双-(四氢吡咯)甲烷的合成
在三口圆底烧瓶中加入37％-40％的甲醛溶液5-15mL，在冰浴冷却的情况下，用分液漏斗滴加10-30mL四氢吡咯，温度一直保持在50℃以下，同时用磁力搅拌器搅拌，滴加完毕，室温继续搅拌0.5-3.5小时，静置，溶液不分层，深红色的液体，加氢氧化钠干燥，放置，过滤，减压蒸馏，收集100℃-105℃的馏分；其合成路线如下：
(2)3′-亚甲基-四氢吡咯-葛根素的合成
精确称取0.5-1.5g葛根素精品与三口圆底烧瓶中，加10-30mL无水吡啶溶解，溶液显黄色，用滴液漏斗滴加0.15-0.50g双-(四氢吡咯)甲烷，加热搅拌回流，TLC跟踪反应，反应约需2-8小时，停止反应后减压蒸除溶剂，所得产物经硅胶柱分离(CH3Cl-CH3OH-H2O，95∶30∶3)，得到深红色的固体结晶(83mg，收率10％)。其合成路线如下：
3′-亚甲基-四氢吡咯-葛根素的结构鉴定
表63′-亚甲基-四氢吡咯-葛根素IR、1HNMR图谱数据及结构式
该化合物的IRv max(KBr)cm-1：3250-3400或3404宽带(-OH)，1708(C＝O)，1625，1512，1550，1531，1441，1386(苯环)，1279，1123(C-O-C)。1H NMR(CD3OD-d4，400MHz，TMS内标)：对照葛根素精品和该化合物的1H NMR图谱和数据，发现二者区别主要是：在4.27ppm有一单峰，2H，Ar-CH2-上的质子信号；在2.052～1.896ppm有一三重峰，δ值为1.985，4H，为-NCH2-上的质子信号；，在1.313～1.280ppm有一三重峰，δ值为1.296，4H，为-CH2CH2-上的质子信号；在6.96～6.94处只有1H，说明葛根素3′或5′位的质子被取代。因此，该化合物1H NMR的结果如下：δ：8.249(1H，s；C2-H)，8.05(1H，d；C5-H)，7.43(2H，d，C2′，6′-H)，6.98(1H，d，C6-H)，6.95(1H，d，C5′-H)，5.07(1H，d，C1″-H)，4.279(2H，s，Ar-CH2-)，1.985(4H，t，-NCH2-)，1.296(4H，t，-CH2CH2-)。综合以上波谱特征，可判断该化合物为3′-亚甲基-四氢吡咯-葛根素(结构见表6)。
实施例1-6中6种葛根素衍生物药效学试验结果
1.实验动物分组及模型制作
健康新西兰兔45只，雌雄不限，体重2.0～3.7(2.42±0.41)kg，将其随机分为6组。每只兔子耳静脉注射1g/ml的葛根素衍生物0.1ml，禁食。给药8-12h后3％戊巴比妥钠(30mg/kg)经耳缘静脉注入，麻醉后取平卧位，经右颈动脉插管至左心室，导管接生理记录仪，观察到明显的心室波型时固定心导管以用于注射微球。模型建立完毕后将等量生理盐水通过静脉回输入动物体内以保证血容量恒定。
2.主要试剂及来源
彩色微球(Dye Trak Microspheres)：Triton Technology Inc，San Diego，USA；曲拉通X100(Triton X100)；吐温80(Tween 80)；无水乙醇；氢氧化钾；37％盐酸；乙氧乙酸乙酯(Cellosolve Acetate)等。3.主要仪器
八道生理记录仪：PowerLab/8SP，AD Instruments；离心机：802型，上海红彬器械厂；离心机：Megafuge 1.0，Heraeus；电热鼓风干燥箱：银河，重庆银河机械公司；全波长酶标仪：Multiskan Spectrum，1500型，芬兰。
4.血流量检测
于给药8-12h内将定量彩色微球按黄(yellow)、红(persimmon)、橘(orange)、柠檬(lemon)色的顺序注入左心室。注射时将事先配好的微球溶液充分混匀，抽取定量溶液，通过心导管快速注入左心室，并用1ml 0.05％吐温80/生理盐水溶液冲管。实验结束后，取部分胃组织放入离心管内并精确称重，通过强碱溶解，反复离心、清洗后，最后回收到干燥的微球。使用酸化乙氧乙酸乙酯萃取微球表面的染料，通过全波长酶标仪测定各组样品在670、545、495、450、390nm波长下的吸光度值。将所得实验数据输入Triton Technology公司提供的软件，计算出兔眼球血流量。
用彩色微球法(Colored microspheres)研究了实施例1-6中6种葛根素衍生物1，2，3，4，5，6对兔眼内组织(脉络膜、视网膜、睫状体、虹膜)血流量的影响(见表7)，结果表明化合物4、5、6对眼内各组织的血流量均有显著的增加作用(以葛根素为阳性对照)。
表7葛根素及其衍生物对兔子脉络膜等血流量的影响(x±s，n＝6)
Claims (14)
1、一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为仲胺先和甲醛发生Mannich反应生成Mannich碱，Mannich碱再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成葛根素衍生物。
2、根据权利要求1所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为所用的仲胺为：盐酸二甲胺或二乙胺或吗啉或N-甲基哌嗪或六氢吡啶或四氢吡咯。
3、根据权利要求2所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为盐酸二甲胺先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-二亚胺，亚甲基-二亚胺再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′-亚甲基-二甲胺-葛根素。
4、根据权利要求2所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为二乙胺先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-二乙胺，亚甲基-二乙胺再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′，5′-亚甲基-二乙胺-葛根素。
5、根据权利要求2所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为吗啉先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-吗啉，亚甲基-吗啉再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′-亚甲基-吗啉-葛根素。
6、根据权利要求2所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为N-甲基哌嗪先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-N-甲基哌嗪，亚甲基-N-甲基哌嗪再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′-亚甲基-N-甲基哌嗪-葛根素。
7、根据权利要求2所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为六氢吡啶先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-六氢吡啶，亚甲基-六氢吡啶再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′-亚甲基-六氢吡啶-葛根素。
8、根据权利要求2所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为四氢吡咯先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-四氢吡咯，亚甲基-四氢吡咯再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′-亚甲基-四氢吡咯-葛根素。
9、根据权利要求3所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为合成步骤如下：
(1)二甲胺水溶液的配制
精密称取30g盐酸二甲胺，然后加入一定量的蒸馏水配制成50-70％的水溶液；
(2)双-(二甲胺)甲烷的合成
在冰浴冷却下，加入5-25ml 37％-40％的甲醛水溶液于100mL的三口圆底烧瓶中，在搅拌的情况下，用滴液漏斗滴加0.25-0.45mol二甲胺水溶液，维持反应温度低于50℃，滴加完毕，在室温下搅拌15-45分钟，然后加入固体NaOH至溶液形成两相，分出上层，用固体氢氧化钠干燥，放置过滤，常压蒸馏，收集83℃的馏分；
(3)3′-亚甲基-二甲胺-葛根素的合成
精确称取0.1-0.25g葛根素精品于100mL三口圆底烧瓶中，加入5-16ml无水吡啶使之溶解，用滴液漏斗滴加0.1-0.25g双-(二甲胺)甲烷，加热回流，TLC跟踪反应，至反应完全约需2-6小时，停止反应后减压蒸除溶剂，所得产物经CH3Cl-CH3OH为2-4∶1硅胶柱分离，得到固体结晶。
10、根据权利要求4所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为合成步骤如下：
(1)双-(二乙胺)甲烷的合成
在三口圆底烧瓶中，加入36％-40％的甲醛水溶液50-85mL，在冰浴冷却的情况下滴加80-140g二乙胺，维持反应温度在15℃-35℃，滴加完毕，室温反应2-6小时，溶液出现分层现象，上层为有机层，下层为水层.将溶液移至分液漏斗，分出上层有机层，用无水硫酸干燥，放置，过滤，然后进行常压蒸馏，收集158℃-160℃的馏分；
(2)3′，5′-亚甲基-二乙胺-葛根素的合成
精确称取0.5-1.4g葛根素精品加入100mL装有回流冷凝管的三口圆底烧瓶中，加入5-15mL无水吡啶使之溶解，然后加入0.1-0.25g双-(二乙胺)甲烷，加热回流，薄层层析法跟踪反应，反应约需4-8小时，停止反应后减压蒸除溶剂，所得产物经CH3Cl-CH3OH-H2O为75-95∶40∶1硅胶柱分离，得到深红色的固体结晶。
11、根据权利要求5所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为合成步骤如下：
(1)4-4′-亚甲基双吗啉的合成
在三口圆底烧瓶中加入20-50g吗啉，用滴液漏斗缓慢滴加10-25g 36％-40％的甲醛水溶液，同时水浴冷却以控制反应温度不超过50℃，滴加完毕，室温搅拌0.5-3.5小时，放置，溶液出现分层现象，上层为有机物，下层为水，移至分液漏斗分出上层，加无水碳酸钾干燥，过滤，然后减压蒸馏，收集90℃-92℃的馏分，无色；
(2)3′-亚甲基-吗啉-葛根素的合成
将0.5-1.2g葛根素精品加入至100mL三口圆底烧瓶中，加入10-30mL无水吡啶使之溶解，用滴液漏斗缓慢滴加0.25-0.55g 4-4′-亚甲基双吗啉，加热搅拌，薄层层析法跟踪反应，约需5-12小时，停止反应后减压蒸除溶剂，所得产物经CH3Cl-CH3OH-H2O为95∶30∶4硅胶柱分离，得到深红色的固体结晶。
12、根据权利要求6所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为合成步骤如下：
(1)4-4′-亚甲基双N-甲基哌嗪的合成
在三口圆底烧瓶中加入36％甲醛水溶液1-5mL，在冰浴冷却下用滴液漏斗滴加N-甲基哌嗪3-10g，维持反应温度低于50℃，滴加完毕，室温搅拌半小时，静置，溶液不分层，黄色的粘稠状液体，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏，收集100℃-102℃的馏分；
(2)3′-亚甲基-N-甲基哌嗪-葛根素的合成
精密称取0.2-0.6g葛根素精品加入三口圆底烧瓶中，加入5-15mL吡啶使之溶解，溶液显黄色，精确称取0.2-0.8g 4-4′-亚甲基双N-甲基哌嗪用滴液漏斗缓慢加入三口圆底烧瓶中，加热回流，TLC跟踪反应，约需4-11小时，所得反应液用CH3Cl-CH3OH为2∶1薄层层析板进行分离和制备，得到淡黄色的晶体。
13、根据权利要求7所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为合成步骤如下：
(1)双-(六氢吡啶)甲烷的合成
在三口圆底烧瓶中加入37％-40％的甲醛溶液5-15mL，在冰浴冷却的情况下，用滴液漏斗滴加15-30mL六氢吡啶，维持反应温度在25-55℃左右，同时用磁力搅拌器不停的搅拌，滴加完毕后，室温继续搅拌1-4小时，静置，溶液出现分层现象，上层为淡黄色的有机层，下层为水，移至分液漏斗，分出上层，加氢氧化钠干燥，过滤，减压蒸馏，收集85℃-90℃的产物；
(2)3′-亚甲基-六氢吡啶-葛根素的合成
精确称取0.2-0.8g葛根素精品与三口圆底烧瓶中，加6-15mL无水吡啶溶解，溶液显黄色，用滴液漏斗缓慢滴加0.2-0.8g双-(六氢吡啶)甲烷，加热搅拌回流，TLC跟踪反应，反应约需4-12小时，所得反应液用CH3Cl-CH3OH为0.5-2∶1薄层层析板进行分离和制备，得到淡黄色的晶体。
14、根据权利要求8所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为合成步骤如下：
(1)双-(四氢吡咯)甲烷的合成
在三口圆底烧瓶中加入37％-40％的甲醛溶液5-15mL，在冰浴冷却的情况下，用分液漏斗滴加10-30mL四氢吡咯，温度一直保持在50℃以下，同时用磁力搅拌器搅拌，滴加完毕，室温继续搅拌0.5-3.5小时，静置，溶液不分层，深红色的液体，加氢氧化钠干燥，放置，过滤，减压蒸馏，收集100℃-105℃的馏分；
(2)3′-亚甲基-四氢吡咯-葛根素的合成
精确称取0.5-1.5g葛根素精品与三口圆底烧瓶中，加10-30mL无水吡啶溶解，溶液显黄色，用滴液漏斗滴加0.15-0.50g双-(四氢吡咯)甲烷，加热搅拌回流，TLC跟踪反应，反应约需2-8小时，停止反应后减压蒸除溶剂，所得产物经CH3Cl-CH3OH-H2O为75-95∶30∶3硅胶柱分离，得到深红色的固体结晶。
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