CN101578276A - 包含(-)-△9-反式-四氢大麻酚的组合物 - Google Patents

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Abstract

包含四氢大麻酚化合物、溶剂和酸的组合物，其中该四氢大麻酚化合物可以是Δ8四氢大麻酚、(－)－Δ9－反式－四氢大麻酚或任一化合物的侧链烷基衍生物，该溶剂可以是油或C1－C4醇(例如芝麻油或乙醇)，且酸可以是有机酸或无机酸。

Description

包含(-)-△9-反式-四氢大麻酚的组合物
本发明涉及包含(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚或相关化合物的组合物。
化合物(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚是大麻中的活性成分。其在治疗上用作刺激AIDS和癌症化疗患者的食欲用的吸入剂或口服药物。四氢大麻酚(THCs)可以分离自大麻(植物Cannabis Sativa的叶子与头状花序的混合物)。或者，THCs可以通过合成途径，例如如WO02/096899中所述获得。
已经合成并提纯的纯(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚是不稳定的并且容易降解成如大麻酚(其是无活性的)和Δ8-四氢大麻酚(其较不有力)之类的产品。尽管Δ8-四氢大麻酚的活性与(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚类似，但其仅大约7 5％有力并且也容易降解成其它化合物，包括大麻酚。在溶剂或载体中溶解(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚改进稳定性，但仍然一般将该溶液储存在冷藏条件例如5℃下以防止降解。本发明人试图改进(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚和Δ8-四氢大麻酚的溶液的稳定性。
WO 2006/063109(Insys Therapeutics Inc)公开了包含分散在油中的cannabinoid，如(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚的胶囊，据称该胶囊稳定至少一年。该申请列出可用作该胶囊中的抗氧化剂的一系列不同类型的化合物。该专利申请例举了一系列合适的抗氧化剂，包括弱酸和弱碱。使用药典(compendial)(USP)HPLC法(参见段落[0216])评估WO 2006/063109的组合物的稳定性，即不是对照纯物质而是纯度低于100％的用过的带商标(branded)的产品评估该组合物。
相应地，本发明提供了包含下列材料的组合物：
(a)选自Δ8四氢大麻酚、(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚和任一化合物的侧链烷基衍生物的四氢大麻酚化合物，
(b)选自油和C1-C4醇的溶剂，和
(c)酸。
任一化合物的侧链烷基衍生物是指具有附图中所示的任一化合物的结构的化合物，其中R代表烷基侧链。特别有意义的是R为1，1二甲基庚基的化合物。
该附图显示了烷基取代的(-)-Δ8-反式-四氢大麻酚衍生物和(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚衍生物的化学结构。
本发明人已经发现，酸的添加改进了该组合物的稳定性，即在该组合物的长期储存过程中四氢大麻酚化合物较少降解。
该组合物包括溶剂。溶剂可以选自油和C1-C4醇。油的合适的实例包括芝麻油、橄榄油、菜籽油及其组合。C1-C4醇的合适的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇。
根据一个实施方案，溶剂是芝麻油。芝麻油可以是精制或未精制的，但优选是精制的(US Food and Drug Administration标准要求在药品中使用精制芝麻油)。该组合物可以进一步包含其它溶剂，但优选仅含芝麻油作为溶剂。根据另一实施方案，溶剂是乙醇。
在一个实施方案中，该组合物包含油和C1-C4醇。
该组合物中所用的酸可以是有机酸。当使用有机酸时，该有机酸合适地选自柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸、草酸、琥珀酸和酒石酸，但优选为柠檬酸。
该组合物中所用的酸可以是无机酸。当使用无机酸时，无机酸合适地选自磷酸、盐酸、硝酸和硫酸，且优选为磷酸。
在一个实施方案中，该组合物包含不同的酸的组合，任选为至少一种有机酸与至少一种无机酸的组合。
弱酸尤其对(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚及其衍生物具有积极的稳定作用，从而形成稳定的组合物。如果强酸的量或浓度太大，Δ9-异构体降解成Δ8-异构体。
酸可以作为单独的组分添加到其它成分中，或可以在其它成分的溶液中形成酸。后者的实例是使用溶解在乙醇中的CO2，其也使Δ9-异构体稳定性，这可能归因于碳酸的形成。
按组合物的重量百分比计，酸的量合适地为0.01-2％，优选0.02-1％，最优选0.05-0.5％。
按组合物的重量百分比计，该组合物中(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚的量合适地为0.1-15％，优选1至10％。
该组合物可以进一步包含抗微生物剂，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。该组合物可以进一步包含防腐剂，如α-生育酚或丁基化羟基甲苯(BHT)。该组合物可以进一步包含抗氧化剂。抗微生物剂、防腐剂和抗氧化剂可以单独或结合使用。
在优选实施方案中，本发明的组合物基本由四氢大麻酚化合物、油或C1-C4醇以及0.01-2重量％的选自柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、盐酸、硝酸和硫酸的酸构成。附加组分(例如抗微生物剂、防腐剂、抗氧化剂)可以构成溶液的最多1重量％。在尤其优选的实施方案中，本发明的组合物基本由(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚、芝麻油和0.05-0.5wt％柠檬酸或磷酸构成，其中附加组分可以构成溶液的最多1重量％。
可以通过向四氢大麻酚化合物在芝麻油或C1-C4醇中的溶液中加入酸并混合来制备本发明的组合物。可以通过将纯(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚溶解在芝麻油中或通过将芝麻油与(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚在乙醇中的溶液混合然后蒸馏出乙醇来制备(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚在芝麻油中的溶液。
下列实施例例示而非限制本发明。
组合物制备：芝麻油溶剂
将芝麻油在真空蒸馏下脱气并用氮气覆盖。该芝麻油是来自JeenInternational(组合物1-2，7-17)或Dipasa(组合物3-6)的精制芝麻油。将(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚在乙醇中的溶液添加到芝麻油中并且也加入酸。将该溶液混合并使用旋转蒸发器除去乙醇。
各组合物含有占该组合物重量的6.65重量％的(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚。各组合物中的附加组分显示在下表1中：
表1在芝麻油溶剂中的组合物1-18
Figure A20078004959600071
组合物制备：乙醇溶剂
将柠檬酸添加到(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚在乙醇中的溶液的2毫升样品中((-)-Δ9-反式-四氢大麻酚的浓度为66.6毫克/毫升)。混合溶液。各溶液中柠檬酸的量显示在下表2中：
表2在乙醇溶剂中的组合物18-23
稳定性：芝麻油溶剂
在三种不同条件下评估芝麻油组合物(组合物1-18)的稳定性：5℃或常规储存(冷藏)条件；25℃/60％相对湿度或加速条件；和40℃/75％相对湿度或高温/高湿条件。使用在228纳米下进行紫外线检测的高效液相色谱法(HPLC)监测(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚的降解。对于各色谱图，使用相对于(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚的峰面积计数的峰面积百分比(％PA)测量各检出杂质峰，即对照(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚而非对照含(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚的带商标的产品评估该组合物的降解。对于各色谱图，用相对于(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚峰洗脱时间的相对停留时间(RRT)鉴别各杂质峰。记录在高于0.05％PA下测得的杂质峰。
归因于(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚降解的杂质在0.56至0.95的RRT范围下和在1.06的RRT下从HPLC柱中洗脱。杂质大麻酚和Δ8-四氢大麻酚分别在0.95和1.06的RRTs下从该柱中洗脱。
表3显示了组合物1-18的稳定性试验的结果。在一段时期后评估组合物降解，该时期显示在各表旁。
表3-组合物1-18的稳定性试验
组合物1，1个月
Figure A20078004959600081
组合物2，3个月
Figure A20078004959600082
组合物3，3个月
Figure A20078004959600083
Figure A20078004959600091
组合物4，3个月
Figure A20078004959600092
组合物5，3个月
Figure A20078004959600093
组合物6，3个月
Figure A20078004959600094
组合物7，4周
Figure A20078004959600095
组合物8，4周
Figure A20078004959600096
Figure A20078004959600101
组合物9，4周
Figure A20078004959600102
组合物10，4周
Figure A20078004959600103
组合物11，4周
Figure A20078004959600104
组合物12，4周
Figure A20078004959600105
组合物13，4周
Figure A20078004959600111
组合物14，4周
Figure A20078004959600112
组合物15，4周
组合物16，4周
Figure A20078004959600114
组合物17，4周
Figure A20078004959600115
组合物18，16天
Figure A20078004959600121
*1周而非16天后的数据
组合物1、3、5和7不含任何有机酸，且这些表表明在观察期间发生显著降解。作为比较，对组合物2、4和6(均含0.1重量％柠檬酸)观察到的降解明显较低。组合物5和6均含抗微生物剂和防腐剂，但组合物6(含有0.1重量％柠檬酸)比组合物5更稳定。
组合物8-18含有各种酸。组合物8、10、11、12、13、14、15、17和18(分别含有0.1重量％抗坏血酸、0.1重量％柠檬酸、0.1重量％乳酸、0.1重量％富马酸、0.1重量％苹果酸、0.1重量％草酸、0.1重量％琥珀酸、0.1重量％酒石酸和0.1重量％磷酸)均表现出与组合物7(不含有机酸)相比改进的稳定性。组合物9和16(含有0.1重量％乙酸和0.1重量％水杨酸)没有表现出与组合物7相比的显著改进，且这些酸似乎在改进稳定性方面较不有效(尽管本发明人相信，如果以另一浓度使用，这些酸可能提供改进)。
稳定性：乙醇溶剂
基本以与芝麻油组合物相同的方式评估乙醇组合物(组合物19-23)的稳定性，只是它们仅在一组条件(40℃)下评估，并在60小时和1个月后分析该组合物。
表4表明，不含柠檬酸的组合物(组合物19)表现出最高降解且提高的柠檬酸含量与提高的稳定性之间看似存在轻微关联。
表4-组合物19-24的稳定性试验
Figure A20078004959600122
Figure A20078004959600131

Claims (17)

1.包含下列材料的组合物：
(a)选自Δ8四氢大麻酚、(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚和任一化合物的侧链烷基衍生物的四氢大麻酚化合物，
(b)选自油和C1-C4醇的溶剂，和
(c)酸。
2.根据权利要求1的组合物，其中Δ8四氢大麻酚或(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚的衍生物具有1，1二甲基庚基侧链。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中溶剂是芝麻油。
4.根据权利要求1或2的组合物，其中溶剂是乙醇。
5.根据前述权利要求任一项的组合物，包含一种以上溶剂。
6.根据权利要求5的组合物，包含油和C1-C4醇。
7.根据前述权利要求任一项的组合物，其中酸是有机酸。
8.根据权利要求7的组合物，其中有机酸选自柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸、草酸、琥珀酸和酒石酸。
9.根据权利要求7或8的组合物，其中有机酸是柠檬酸。
10.根据权利要求1至6任一项的组合物，其中酸是无机酸。
11.根据权利要求10的组合物，其中无机酸选自磷酸、盐酸、硝酸和硫酸。
12.根据权利要求10或11的组合物，其中无机酸是磷酸。
13.根据前述权利要求任一项的组合物，其中按组合物的重量百分比计，酸的量为0.01-2％。
14.根据前述权利要求任一项的组合物，其中按组合物的重量百分比计，该组合物中(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚的量为0.1-15％。
15.根据前述权利要求任一项的组合物，进一步包含抗微生物剂、防腐剂和抗氧化剂中的至少一种。
16.根据前述权利要求任一项的组合物，基本由四氢大麻酚化合物、油或C1-C4醇以及0.01-2重量％的选自柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、盐酸、硝酸和硫酸的酸构成，其中附加组分可以构成溶液的最多1重量％。
17.根据权利要求15的组合物，基本由(-)-Δ9-反式-四氢大麻酚、芝麻油和0.05-0.5wt％柠檬酸或磷酸构成，其中附加组分可以构成溶液的最多1重量％。
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