CN101574358A - 人参皂苷Rb1对微循环障碍引发的疾病的预防和治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中药产品人参皂苷Rb1的新用途，特别涉及人参皂苷Rb1对微循环障碍引发的疾病的预防和治疗作用。
Description
技术领域：
本发明涉及中药产品人参皂苷Rb1的新用途，特别涉及人参皂苷Rb1对微循环障碍引发的疾病的预防和治疗作用。
背景技术：
人参皂苷Rb1提取来源：五加科植物人参(Panax ginseng C.A.Meyer)的茎、根、芦头、花蕾，西洋参(P.quinqu efolium L.)的根，三七[P.notoginseng(Burt.)F.H.Chen][P.pseudoginseng var.notoginseng]的根。性质：白色粉末(乙醇-丁醇)。熔点197～198℃。旋光度+12.42(c＝0.91，甲醇)。分子式：C54H92O23，分子量：1109.29。药理作用：人参皂苷Rb1具有促进神经细胞生成作用，经静脉注射可预防和治疗老年痴呆；人参皂苷Rb1经肠道消化吸收，在肠道内某种厌氧菌的作用下可转化成Compondk，而Compondk具有非常强的抑制癌细胞的作用。人参皂苷Rb1是三七和人参的主要成分之一，是治疗微循环障碍相关疾病药物(复方丹参滴丸、益气复脉冻干粉针)的主要成分之一。
人参皂苷Rb1结构图如下：
人参皂苷Rb1
微循环是包括细动脉、毛细血管、细静脉在内的血管床，占体内血管的90％，是维持新陈代谢的重要部分。高脂血症、高血压、感染、精神刺激、跌打损伤、手术、介入治疗等都可以引起微循环障碍。微循环障碍包括血管径变化、过氧化物产生、血管内皮粘附因子ICAM-1、白细胞粘附因子CD11b/CD18表达、白细胞与血管内皮细胞粘附、血浆白蛋白外漏、血管外肥大细胞脱颗粒释放TNF-α、组织胺、5羟色胺、炎性因子等血管活性物质、以及形成血拴、出血等多环节变化的复杂过程。
缺血再灌注损伤是介入疗法、外科手术、溶栓后出现损伤的主要病理基础。缺血再灌注后白细胞与血管内皮细胞黏附、肥大细胞脱颗粒是血管损伤的主要病理环节。
肥大细胞脱颗粒是一型变态反应的主要病理环节，是花粉病，皮肤病，哮喘，腹泻的主要病理基础。
目前，有关Rb1对心脑血管疾病的主要病理变化-缺血再灌注引起的微循环障碍是否有预防和治疗作用尚不清楚。本发明证明了人参皂苷Rb1可以改善缺血再灌注引起的肠系膜微循环障碍，从而达到治疗和/或预防微循环障碍引发的疾病的作用，并提供一种中药药物制剂。
发明内容：
本发明涉及中药产品人参皂苷Rb1的新用途，特别涉及人参皂苷Rb1对微循环障碍引发的疾病的预防和治疗作用。从而将其应用于治疗和/或预防微循环障碍引发的疾病，如：高脂血症、高血压、感染、精神刺激、跌打损伤、花粉病、皮肤病、哮喘、腹泻、手术或介入治疗等引发的微循环障碍。
本发明发现，人参皂苷Rb1的预给药可以抑制再灌注后白细胞的粘附，细静脉血管壁过氧化物和肥大细胞脱颗粒。人参皂苷Rb1的后给药也可以抑制再灌注后白细胞的粘附和肥大细胞脱颗粒，但是不能抑制细静脉血管壁过氧化物。人参皂苷Rb1可以浓度依存地抑制过氧化氢诱导的粒细胞黏附分子CD11b/CD18的表达。
本发明所述人参皂苷Rb1，可以根据现有技术制备，符合药用标准即可。
本发明所述制备的药物，是用上述人参皂苷Rb1作为药物活性成分制备成的药物组合物。
本发明的药物组合物，以人参皂苷Rb1作为药物活性成分，同时含有药物可接受的载体，其中人参皂苷Rb1在组合物中所占重量百分比是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物组合物，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋，注射剂的每支等。
本发明的药物组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的药物组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片，每剂1mg-1000mg。
本发明所述的治疗用途是通过以下实验证明的：
材料和方法
人参皂苷Rb1由天津天士力制药股份有限公司提供。
1、实验动物
200～220g的Wister雄性大鼠由北京大学医学部动物中心提供，试验前禁食12小时，可以自由饮水，动物合格证号：SCXK(京)2002-0001。动物被置于常规饲养环境，动物的处理按照北京大学医学部规定的动物处理和伦理方针进行。
2、缺血-再灌注模型的建立及给药：
缺血-再灌注组(I/R)：按30mg/kg体重的用量，取sodium pentobarbital，施腹腔注射进行麻醉。在大鼠的右侧颈静脉插入3号聚乙烯静脉注射管，并留置。沿腹正中线切开20-30mm，轻柔地将近回盲部的回肠取出腹外，展开至有载玻片的观察台上。用37℃的Krebs-Ringer缓冲液连续地在展开的肠系膜上滴加。肠系膜微循环动态用置于37℃恒温箱的倒立生物显微镜(Diaphot TMD-2S，Nikon，东京)，在12V，100W的白光条件下观察。在20倍物镜头下选择观察部位，用有时间显示的录像系统，将观察内容用S-VHS录像带纪录保存。选择的观察部位为直径在25-35um之间的细静脉非分枝部(长度在200μm以上)的微循环血管床。经过10分钟的基础观察之后，用聚乙烯管结扎观察部环流的前肠系膜动静脉10分钟，再解除结扎，将时间调至0处，连续观察同一视野的微循环动态30分钟。
假手术组(Sham)：将大鼠麻醉开腹，不作缺血-再灌注处理。
人参皂苷Rb1预给药组(Rb1+I/R)：在缺血20分钟前经颈静脉按5mg/kg/h的给药量连续静滴入人参皂苷Rb1至观察结束。
人参皂苷Rb1后给药组(I/R+Rb1)：在缺血再灌注10分钟后经颈静脉按5mg/kg/h的给药量连续静滴入人参皂苷Rb1至观察结束。
每组6只大鼠。
3、微循环动态的观察：微循环动态用连接于倒立生物显微镜的CCD摄像系统(CC-090，Flovel，东京)和SIT萤光摄影机(C-2400-08、滨松フオトニクス、滨松)连续纪录。
血管经的测定：用video measuring gauge(IV-560，ホウエイ、东京)经时地测血管经。
粘附于细静脉管壁的白细胞数计数：在纪录的图像上，经时地计数在细静脉管壁的同一部位停留30秒以上的白细胞(粘附白细胞)，计算100μm长细静脉上粘附的白细胞数。
细静脉管壁DHR萤光强度测定：为了观察过氧化物的产生部位和动态，将过氧化物感受萤光素dihydrorhodamine 123(以下称DHR、Molecular Probes、Eugene、OR、USA)10μM滴加在观察的微循环血管床表面，用SIT萤光摄影机(C-2400-08、滨松フオトニクス、滨松)，选激起波长420-490nm、发光波长520nm，经时地纪录DHR氧化后的萤光强度。DHR被细胞内及细胞外产生的H2O2氧化成可发萤光的rhodamine 123。用digital image processor(NIH Image 1.35)软件测定测细静脉管壁的DHR萤光强度，以缺血-再灌注前的值为基础值，再以各时限的萤光强度与基础值的比作为过氧化物的指标。
肥大细胞脱颗粒率：在缺血-再灌注30分后，将0.1％toluidine blue滴加在观察部位，用CCD摄像机纪录。用20倍的对物镜计数5个视野的脱颗粒和未脱颗粒的肥大细胞数，计算脱颗粒的肥大细胞占计数的整个肥大细胞数的百分比，为肥大细胞脱颗粒率。
外周血粒细胞粘附分子CD11b、CD18的测定：另取220-250g的SD雄性大鼠(北京大学医学部动物中心提供，动物合格证号：SCXK(京)2002-0001)，禁食饮水12小时后，用20％乌拉坦溶液(北京化学试剂公司，批号：040301)1.25mg/kg体重肌肉注射麻醉。腹腔注射腹主动脉取血，肝素抗凝(20u/ml全血)。将血样分为正常组、H2O2添加组(100mM)、人参皂苷Rb1(0.2mg/ml)+H2O2组、人参皂苷Rb1(0.5mg/ml)+H2O2组、人参皂苷Rb1(1mg/ml)+H2O2组，加入FITC标记的CD11b或CD18抗体(BD biosciences Pharmingen，USA)，用溶血素(BD biosciences Immunocytometer Systems，USA)破碎红细胞，经洗涤后，用流式细胞仪(FACS Calibur，BD company，USA)分选粒细胞，计数5000个细胞，测定FITC标记的抗CD11b或抗CD18抗体的平均荧光强度。
4、统计处理：
各测定值用one-way analysis of variance(ANOVA)处理，各组经时变化用T检验，各组间比较用F检验。各测定值用均值±标准误表示，P＜0.05为有显著意义。
实验结果：
1.人参皂苷Rb1预给药和后给药对再灌注后大鼠肠系膜细动脉和细静脉血管经的影响。
在本观察时间内，缺血再灌注组大鼠细动脉和细静脉血管径没有发生显著的变化.人参皂苷Rb1的预给药和后给药都没有引起再灌注后大鼠肠系膜细动脉和细静脉血管径的显著变化。
2.人参皂苷Rb1预给药和后给药对再灌注后大鼠白细胞与肠系膜细静脉粘附的抑制作用。
如图1所示，Sham组在本观察结束时仅有少量的白细胞粘附于细静脉。I/R组大鼠在再灌注早期就有大量的白细胞粘附于细静脉管壁，随着再灌注的进行，黏附白细胞逐渐增多。Rb1预给药在再灌注开始时就显著地抑制了白细胞的粘附。在再灌注10分，已经有白细胞黏附于细静脉壁时，再投入人参皂苷Rb1，在给药20分(再灌注30分)后，黏附白细胞显著地减少。该结果提示Rb1不但可以抑制再灌注引起的白细胞与血管内皮细胞的黏附，还可以解离已经黏附于血管壁上的白细胞。
3.人参皂苷Rb1预给药和后给药对再灌注后大鼠肠系膜细静脉管壁过氧化物产生动态的抑制作用。
图2示缺血再灌注后大鼠肠系膜细静脉管壁DHR发光强度的变化和人参皂苷Rb1预给药和后给药的抑制效果。Sham组在本观察期间内，细静脉管壁DHR的萤光强度没有显著的变化。I/R组在再灌注10分后细静脉管壁DHR萤光强度开始增加，并持续增加。人参皂苷Rb1预给药从再灌注10分开始显著地抑制了大鼠肠系膜细静脉管壁DHR萤光强度的增强。在再灌注10分，已经大鼠肠系膜细静脉管壁DHR萤光强度已经增强时，再投入人参皂苷Rb1则不能减弱大鼠肠系膜细静脉管壁DHR萤光强度。该结果提示人参皂苷Rb1在预给药时表现出的抑制过氧化物产生作用可以是其抑制白细胞黏附的结果，而Rb1可能清楚过氧化物的作用较弱。
4.人参皂苷Rb1预给药和后给药对再灌注后大鼠肠系膜间质肥大细胞脱颗粒的抑制作用。
图3示人参皂苷Rb1预给药和后给药对再灌注后肠系膜间质肥大细胞脱颗粒的影响。在再灌注30分后、与假手术组比、I/R组的肥大细胞脱颗粒率显著增加。人参皂苷Rb1预给药和后给药都可以显著地抑制肥大细胞脱颗粒。该结果提示Rb1具有抑制肥大细胞脱颗粒的作用。
5.人参皂苷Rb1对过氧化氢诱导的大鼠外周血粒细胞黏附分子CD11b/CD18表达的抑制作用。
图4示人参皂苷Rb1对过氧化氢诱导的大鼠外周血粒细胞黏附分子CD11b/CD18表达的影响。与对照组相比，过氧化氢添加组的粒细胞黏附分子CD11b和CD18的表达都显著地升高。Rb1(0.2mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml)可以浓度依存地抑制过氧化氢诱导的粒细胞黏附分子CD11b和CD18的表达。
缺血再灌注后大鼠肠细膜血管径没有显著变化，而粘附在细静脉管壁上的白细胞数、细静脉血管壁DHR萤光强度、血管外间质组织中的肥大细胞脱颗粒率显著增加。Rb1的预给药可以抑制白细胞的粘附、抑制细静脉血管壁过氧化物和肥大细胞脱颗粒。Rb1的后给药也可以改善白细胞的粘附和肥大细胞脱颗粒，但是不能抑制细静脉血管壁过氧化物。Rb1可以浓度依存地抑制过氧化氢诱导的粒细胞黏附分子CD11b/CD18的表达。
总之，本发明表明，人参皂苷Rb1可以预防和治疗缺血再灌注引起的微循环障碍。从而将其应用于治疗和/或预防微循环障碍引发的疾病，如：高脂血症、高血压、感染等以及因精神刺激、跌打损伤、花粉病、皮肤病、哮喘、腹泻、手术或介入治疗等引发的微循环障碍。
附图说明：
图1表示Sham组在本观察结束时仅有少量的白细胞粘附于细静脉。
图2表示缺血再灌注后大鼠肠系膜细静脉管壁DHR发光强度的变化和人参皂苷Rb1预给药和后给药的抑制效果。
图3表示人参皂苷Rb1预给药和后给药对再灌注后肠系膜间质肥大细胞脱颗粒的影响。
图4表示人参皂苷Rb1对过氧化氢诱导的大鼠外周血粒细胞黏附分子CD11b/CD18表达的影响。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
片剂
【处方】人参皂苷Rb1101g 微晶纤维素55g
微粉硅胶3.3g 硬脂酸镁1.5g
【制法】取原、辅料分别过100目筛；取人参皂苷Rb1、硫酸钙、微晶纤维素，混匀，用60％乙醇适量作为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀，压片，制成1000片，即得。
实施例2
【处方】人参皂苷Rb177g 硫酸钙117g 微晶纤维素37g
微粉硅胶2.4g 硬脂酸镁1.6g
【制法】取原、辅料分别过100目筛；取人参皂苷Rb1、硫酸钙、微晶纤维素，混匀，用60％乙醇适量作为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀，压片，制成1000片，即得。
实施例3
【处方】人参皂苷Rb1103g 硫酸钙201.6g 微晶纤维素68.3g
微粉硅胶5.2g 硬脂酸镁2.5g
【制法】取原、辅料分别过100目筛；取人参皂苷Rb1、硫酸钙、微晶纤维素，混匀，用60％乙醇适量作为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀，压片，制成1000片，即得。
实施例4
胶囊
取人参皂苷Rb1 101.7g，加入适量淀粉，硬脂酸镁等辅料，制粒，整粒，装入1号胶囊，即得。
实施例5
口服液
取人参皂苷Rb1 19.2g，加入适量蔗糖，防腐剂，加水到1000ml，分装成10ml一支，即得口服液。
实施例6
颗粒剂
取人参皂苷Rb1 73.5g，加入适量糊精、甜菊素，干式制粒，整粒，分装，即得。
实施例7
注射剂
取人参皂苷Rb1 13.2g，加水溶解，另氯化钠、对羟基苯甲酸乙酯加热水溶解，混匀，调pH值。注射用水稀释至1000ml，用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。
实施例8
注射剂
人参皂苷Rb1 12.5g，加水溶解，另氯化钠、对羟基苯甲酸乙酯加热水溶解，混匀，调pH值。注射用水稀释至1000ml，用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。
Claims (10)
1、人参皂苷Rb1或其药物组合物在制备一种治疗和/或预防微循环障碍引发的疾病的药物中的应用。
2、权利要求1的应用，其特征在于，人参皂苷Rb1预给药对再灌注后白细胞的粘附有抑制作用。
3、权利要求1的应用，其特征在于，人参皂苷Rb1后给药对再灌注后白细胞的粘附有抑制作用。
4、权利要求1的应用，其特征在于，人参皂苷Rb1预给药对再灌注后肠系膜细静脉管壁过氧化物产生动态有抑制作用。
5、权利要求1的应用，其特征在于，人参皂苷Rb1预给药对再灌注后肠系膜间质肥大细胞脱颗粒有抑制作用。
6、权利要求1的应用，其特征在于，人参皂苷Rb1后给药对再灌注后肠系膜间质肥大细胞脱颗粒的抑制作用。
7、权利要求1的应用，其特征在于，人参皂苷Rb1对过氧化氢诱导的外周血粒细胞黏附分子CD11b/CD18表达有抑制作用。
8、权利要求1的应用，所述应用是对高脂血症、高血压、感染、精神刺激、跌打损伤、花粉病、皮肤病、哮喘、腹泻、手术或介入治疗等引发的微循环障碍的应用。
9、权利要求1的应用，其特征在于，所述药物组合物，以人参皂苷Rb1作为药物活性成分，同时含有药物可接受的载体。
10、权利要求9的应用，其特征在于，所述药物组合物可作为任何可药用的剂型，剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
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| CN105106228A (zh) * | 2015-08-12 | 2015-12-02 | 河北工业大学 | 用作TMEM16A离子通道激活剂的含人参皂苷Rb1的药物组合物 |
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Address after: 300410 Tianjin City Hedong District of Beichen Puji Road No. 2 city of the modern Chinese Medicine Applicant after: Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Address before: 300410 Tianjin City Hedong District of Beichen Puji Road No. 2 city of the modern Chinese Medicine Applicant before: Tianjin Tianshili Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| COR | Change of bibliographic data |
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| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20091111 |