CN101549061A - 一种治疗支气管炎的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗支气管炎的药物及其制备方法。本发明药物选用陈皮、半夏、紫菀、款冬花、茯苓、白术、苦杏仁、紫苏子、芥子等组成;本发明药物组方标本兼顾,攻补兼施,温而不燥,融理气、健脾、祛湿、化痰、降气、止咳、平喘、解毒等功效为一方,脾健则痰无由生,痰祛则肺气自顺,而咳喘自平,共奏理气燥湿,化痰止咳之效。实验研究表明,本发明药物从祛痰、止咳、平喘、抗炎等不同角度证实对于治疗支气管炎具有良好的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗支气管炎的药物,本发明也涉及该药物的制备方法,属于中药领域。
背景技术
支气管炎是指由于细菌和病毒感染或物理、化学因素刺激引起的气管、支气管黏膜的炎症。常以咳嗽、咯痰、胸骨后不适或疼痛、喘促和伴有一般感冒症状为主要特征。根据病程长短,可分为急性气管-支气管炎和慢性支气管炎两类:一般病程超过二个月,并连续二年以上发病,或一年发病连续三个月以上,引起黏膜及其周围组织炎症者,称慢性支气管炎。发病者以成人为多,发病季节以冬春多见。支气管炎属中医“咳嗽”、“痰饮”、“喘症”等范畴。
慢性支气管炎是指气管、支气管粘膜及其周围组织的慢性非特异性炎症,临床上以咳嗽、咳痰或伴有喘息及反复发作的慢性过程为特征。病情若缓慢进展,常并发阻塞性肺气肿,甚至肺动脉高压、肺原性心脏病。据我国1973年全国部分普查资料统计,慢性支气管炎患病率约为3.82%,随年龄增长而增加,50岁以上者可高达15%左右。1992年国内普查部分统计资料提示,患病率为3.2%。
慢性支气管炎的病因极为复杂,除环境因素、气候、遗传、吸烟等因素外,病毒、细菌感染是一个非常重要的因素。除上述病因外,机体内在因素参与慢性支气管炎的发生,如自主神经功能失调,可使副交感神经功能亢进,气道反应比正常人高,对正常人不起作用的微弱刺激,可引起支气管收缩痉挛,分泌物增多,产生咳嗽、咳痰、喘息等症状。目前,西医治疗以控制感染和祛痰、镇咳为主,而对于调整内在因素功能失调显示不足,很多患者往往经过几天急性期,发热、恶寒、痰黄稠消失,但咳嗽、咳痰、喘促症状未缓解,咳痰量明显增多。另外,广谱抗菌药物长期大量应用或合并应用糖皮质激素也是院内二次感染的又一发病因素。有学者研究,治疗慢性支气管炎运用中医药治疗,在不同的阶段,保持适当的比例,从疗效及节省费用方面是最优的。
中医药对该病证的治疗具有悠久的历史,历代医家对中医治疗咳嗽及喘证的理、法、方、药进行了不断的探索。中药治疗体现标本兼治的原则,根据慢性支气管炎患者的病情变化,分为不同的阶段如外邪犯肺期、痰浊阻肺期、气滞血瘀期、邪实正虚期等进行辨证论治。药理研究表明,中药治疗慢性支气管炎体现镇咳、化痰、平喘,及抗炎等作用;临床研究表明,中药治疗可明显缓解咳嗽、咳痰、喘息等症状,较之西药不良反应少,大部分患者在治疗期内能进入慢性支气管炎缓解期,可减少使用抗生素的频度,提高患者体质,延长急性发作的间隔时间,从而提高患者生活质量。
本发明药物是运用中医络病理论,结合现代医学对支气管炎的病因病理分析,经多年临床实践总结而来,具有理气燥湿,化痰止咳之功效,对于治疗支气管炎具有良好的效果,对于治疗慢性支气管炎,效果尤佳。
发明内容
本发明提供了一种治疗支气管炎的药物及其制备方法。
本发明药物中半夏、陈皮为君药。半夏,味辛,性温,归脾、胃、肺经。半夏具温燥之性,能燥湿化痰,力能下达,是化痰降逆之要药,并具止咳作用。“能引肺中、胃中湿痰下行,纳气定喘”(《医学衷中参西录》),《药性论》谓其“消痰,下肺气,开胃健脾,去胸中痰满”。陈皮,味辛、苦,性温,为肺、脾二经气分要药,功用理气运脾,燥湿化痰。其气味芳香,能行能降,既善理气,又可燥湿,脾气得健,则杜绝生痰之源。半夏,陈皮共用为君药,理气燥湿,化痰降逆,可统领全方。
紫苑、款冬花、白术、茯苓、杏仁为臣药。紫苑,温润苦泄,具有良好的化痰止咳作用,《本经》谓之“主咳逆上气,胸中寒热结气”。款冬花,润肺下气,止咳化痰,《本经逢原》概其功能为“润肺消痰,止嗽定喘”。紫苑,款冬花常相须为用,为治疗久咳久喘之良药,皆具“温而不燥,润而不腻”之性,功擅温润肺气,止咳化痰,肺气得润,肃降得权,则痰无贮藏之所,同时其温润之性又可消除方中温燥之品过多而伤阴之弊。白术,味甘、苦,性温,既可补气健脾,又可燥湿利水。《珍珠囊》曰其善“除湿益气,消痰逐水”。茯苓具有健脾利水渗湿之效,善治湿痰咳嗽,如《世补斋医书》云:“茯苓一味,为治痰要药。痰之本,水也,茯苓可以行水;痰之动,湿也,茯苓又可以行湿”。白术,茯苓二药合用,健脾燥湿祛痰,标本兼顾,湿去脾旺,痰无由生。杏仁,味苦,性微温,有苦泄降气、止咳平喘之功,炒用既能降低其毒性,又能增强润肠通便之功。《本草便读》:“凡人皆降,(杏仁)功专降气,气降则痰消嗽止,能润大肠……”。《药性论》曰其“主咳逆上气喘促”。上药共用为臣药,辅助君药健脾燥湿降逆,化痰止咳平喘。
紫苏子、莱菔子、芥子、桂枝、黄芩、连翘、鱼腥草为佐药。紫苏子,味辛性温,功用降气消痰、止咳平喘。《日华子本草》曰其“止嗽,润心肺,消痰气”。莱菔子,味辛、甘,性平,归脾、胃、肺经,功用降气消痰,治疗痰涎壅盛,气喘咳嗽。《本草纲目》谓其“下气定喘,治痰”。芥子,味辛,性温,归肺经。芥子有辛散利气、温肺祛痰之功,并能祛经络之痰,与苏子、莱菔子相配,针对痰壅气滞以疏气畅络而消痰,共助半夏降逆祛痰之功。桂枝,味辛、甘,性温。本方用之,一是取之辛散温通,可外行肌表而奏解表之效,以驱邪畅络;二是能温通胸中阳气,可温化水湿。配伍茯苓、白术温运脾阳,化湿利水。黄芩,味苦,性寒,归肺经,功用清热燥湿,泻火解毒。黄芩擅长清肺热,丹溪曾言:“黄芩降痰,假其降火也”。连翘,味苦,性凉,连翘外疏肌表、内清郁热,“具升浮宣散之力……能透肌解表,清热逐风,为治风热要药”《医学衷中参西录》,本方取其清热解毒之功,清滞络之热毒。鱼腥草,味辛,性微寒,入肺经,功能清热解毒,排脓。善清肺经热邪,为治疗肺热之要药。方中用黄芩、连翘、鱼腥草能以清肺热,并清滞络之热毒,防止痰浊热化。
甘草为使药。甘草,用之有二,一为佐药,能补脾益气,且润肺而止咳;二为使药,可调和诸药,缓和药性。
综上所述,全方标本兼顾,攻补兼施,温而不燥,融理气、健脾、祛湿、化痰、降气、止咳、平喘、解毒等功效为一方,脾健则痰无由生,痰祛则肺气自顺,而咳喘自平,共奏理气燥湿,化痰止咳之效。
本发明所述中药可以被有相同或相似功效果的中药代替,并且这些药材均可以按照《全国中药炮制规范》或《中药大辞典》炮制。
本发明药物是由如下重量份比例的原料药制成的:
陈皮94-156 半夏94-156 紫菀94-156 款冬花94-156
茯苓94-156 白术94-156 苦杏仁78-130 紫苏子78-130
芥子78-130 莱菔子78-130 桂枝46-78 黄芩94-156
连翘94-156 鱼腥草225-391 甘草31-53。
优选地,本发明药物,是由如下重量份比例的原料药制成的:
陈皮94 半夏156 紫菀94 款冬花156
茯苓94 白术156 苦杏仁78 紫苏子130
芥子78 莱菔子130 桂枝46 黄芩94
连翘156 鱼腥草391 甘草31。
更优选地,本发明药物是由如下重量份比例的原料药制成的:
陈皮156 半夏94 紫菀156 款冬花94
茯苓156 白术94 苦杏仁130 紫苏子78
芥子130 莱菔子78 桂枝78 黄芩156
连翘94 鱼腥草225 甘草53。
或由如下重量份比例的原料药制成的:
陈皮125 半夏125 紫菀125 款冬花125
茯苓125 白术125 苦杏仁104 紫苏子104
芥子104 莱菔子104 桂枝62 黄芩125
连翘125 鱼腥草313 甘草42。
或由如下重量份比例的原料药制成的:
陈皮98 半夏98 紫菀104 款冬花104
茯苓144 白术148 苦杏仁85 紫苏子85
芥子125 莱菔子128 桂枝75 黄芩151
连翘149 鱼腥草377 甘草49。
或由如下重量份比例的原料药制成的:
陈皮147 半夏152 紫菀149 款冬花140
茯苓105 白术105 苦杏仁81 紫苏子81
芥子125 莱菔子125 桂枝74 黄芩149
连翘105 鱼腥草276 甘草45。
优先地,本发明药物所用原料药中,半夏为清半夏,白术为炒白术,苦杏仁为炒苦杏仁,黄芩为黄芩片。
本发明还提供了该药物的活性成分由以下步骤制成:
(1)按组方比例量称取净选的黄芩,粉碎成细粉,备用;
(2)按组方比例量称取净选的陈皮、桂枝,加8-12倍量水,蒸馏提取挥发油,提取3-7小时,收集挥发油,备用;
(3)步骤(2)蒸馏后所得的水溶液另器收集,药渣与白术、茯苓、甘草、款冬花、连翘加水提取二次,每次1-3小时,第一次加7-11倍量,第二次加5-9倍量水,合并水提液,过滤,加入上述蒸馏后的水溶液浓缩至60℃时热测相对密度为1.15-1.20的清膏,备用;
(4)按组方量称取净选的半夏、紫苏子、芥子、莱菔子、紫菀、鱼腥草、苦杏仁,加5-7倍量40-70%乙醇提取二次,第一次1-3小时,第二次1-2小时,合并提取液,过滤,回收乙醇,浓缩至60℃时热测相对密度为1.15-1.20的清膏,与步骤(3)所得清膏合并,备用;
步骤(1)所得细粉、步骤(2)所得挥发油和步骤(4)所得合并后的清膏共同构成该药物的活性成分。
本发明药物的剂型为胶囊剂、片剂、散剂、口服液、软胶囊、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂。
本发明药物的剂型采用常规的制备方法制备,例如,范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺,制成药剂学可接受的常规剂型。
为使上述剂型能够实现,需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料,例如:填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括:淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等;崩解剂包括:淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等;润滑剂包括:硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等;助悬剂包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等;粘合剂包括,淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等;甜味剂包括:糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等;矫味剂包括:甜味剂及各种香精;防腐剂包括:尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等;基质包括:PEG6000,PEG4000,虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学,需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》,上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。
本发明还提供了该药物片剂的制备方法,它由以下步骤组成:
(1)按组方比例量称取净选的黄芩,粉碎成细粉,备用;
(2)按组方比例量称取净选的陈皮、桂枝,加8-12倍量水,蒸馏提取挥发油,提取4-6小时,收集挥发油,备用;
(3)步骤(2)蒸馏后所得的水溶液另器收集,药渣与白术、茯苓、甘草、款冬花、连翘加水提取二次,每次1-3小时,第一次加7-11倍量,第二次加5-9倍量水,合并水提液,过滤,加入上述蒸馏后的水溶液浓缩至60℃时热测相对密度为1.15-1.20清膏,备用;
(4)按组方量称取净选的半夏、紫苏子、芥子、莱菔子、紫菀、鱼腥草、苦杏仁,加5-7倍量40-70%乙醇提取二次,第一次1-3小时,第二次1-2小时,合并提取液,过滤,回收乙醇,浓缩至60℃时热测相对密度为1.15-1.20清膏,与步骤(3)所得清膏合并,备用;
(5)步骤(4)所得合并后的清膏,以步骤(1)所得细粉为底料,制粒,整粒,备用;
(6)压片所用原料的重量份比例如下:
步骤(5)所得颗粒340-600 微粉硅胶1.8-3.5
硬脂酸镁1.8-3.5
(7)将步骤(2)所得挥发油加入微粉硅胶中,按常规制剂方法制成片剂,即得。
本发明药物片剂的制备方法,优选为:
(1)按组方比例量称取净选的黄芩,粉碎成细粉,备用;
(2)按组方比例量称取净选的陈皮、桂枝,加9倍量水,蒸馏提取挥发油,提取5小时,收集挥发油,备用;
(3)步骤(2)蒸馏后所得的水溶液另器收集,药渣与白术、茯苓、甘草、款冬花、连翘加水提取二次,每次4小时,第一次加10倍量,第二次加7倍量水,合并水提液,过滤,加入上述蒸馏后的水溶液浓缩至60℃时热测相对密度为1.17的清膏,备用;
(4)按组方量称取净选的半夏、紫苏子、芥子、莱菔子、紫菀、鱼腥草、苦杏仁,加6倍量60%乙醇提取二次,第一次2小时,第二次1小时,合并提取液,过滤,回收乙醇,浓缩至60℃时热测相对密度为1.17的清膏,与步骤(3)所得清膏合并,备用;
(5)步骤(4)所得合并后的清膏,以步骤(1)所得细粉为底料,制粒,整粒,备用;
(6)压片所用原料的重量份比例如下:
步骤(5)所得颗粒470 微粉硅胶2.4
硬脂酸镁2.4
(7)将步骤(2)所得挥发油加入微粉硅胶中,按常规制剂方法制成片剂,即得。
优选的,本发明药物治疗慢性支气管炎,效果尤佳。
为证实本发明药物治疗支气管炎的疗效,用按实施例1方法制得的片剂(以下称本发明药物),进行了以下药理学、毒理学试验研究:
一、本发明药物止咳试验
1对氨水所致小鼠咳嗽的止咳作用
1.1试验材料
1.1.1药物:(1)受试药本发明药物,6.25g生药/g,由石家庄以岭药业股份有限公司提供,批号:060501,实验时用蒸馏水稀释至所需浓度。(2)西药阳性对照咳平片,10mg/片,由北京曙光药业有限责任公司生产,批号:060619;有效期至200806。(3)中药阳性对照桂龙咳喘宁胶囊,1g(生药)/粒(0.3g粉),由山西桂龙医药有限公司生产,批准文号:国药准字Z-11;产品批号:060112;有效期至2007.12。
1.1.2动物:昆明种小鼠60只,II级,雌雄各半,体重19.90±0.66g,由中国医学科学院实验动物研究所提供,许可证编号SCXK(京)2000-0006。
1.1.3动物饲料配方及营养成份:大鼠维持饲料,由北京科澳协力饲料有限公司生产,许可证编号:京动(2000)第015号。主要成分[北京营卫检字(1997)第083号]:水分≤9.5%、灰分≤7.8%、蛋白质≥7.8%、脂肪≥4.3%、粗纤维≤11.0%、赖氨酸≥1.39%、蛋+光氨酸0.3-0.54%、钙:1.0%、磷:0.54%、叶酸21.1mg/kg、维生素A≥11.4/kg、维生素D≥98ug/kg、维生素B族24.11-164mg/kg,热量:4.62兆卡/kg。
1.1.4动物的饲养条件:中国中医研究院西苑医院实验动物中心屏障环境饲养设施,许可证:SYXK(京)2003-0808。室温:22-24℃,相对湿度:45-60%。
1.1.5试剂:氢氧化铵北京世纪红星化工有限责任公司生产,批号:20060310。
1.2.试验方法
取健康小鼠60只,随机分为6组,(1)空白对照组,给蒸馏水(25ml/kg);
(2)咳平片组(12mg/kg);(3)桂龙咳喘宁组(2g生药/kg);(4)本发明药物小剂量组(3g生药/kg);(5)本发明药物中剂量组(6g生药/kg);(6)本发明药物大剂量组(12g生药/kg)。每日以25ml/kg的体积灌胃给药一次,连续3天,末次给药后30分钟,将小鼠置入500ml烧杯,内放一棉球,将1ml注射器吸取氨水0.2ml注入棉球,迅速倒置烧杯,观察记录小鼠的咳嗽潜伏期和3min内咳嗽次数,进行组间比较,t检验。
1.3.试验结果见表1。
表1:对小鼠止咳作用的影响
注:与对照组比较*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001。
从表中可见,本发明药物中、大剂量组及阳性药组对氨水引发小鼠咳嗽,均有明显延长咳嗽潜伏期时间及减少咳嗽次数的作用,与对照组比较有显著性差异(P<0.05、P<0.01、P<0.001)。
1.4.小结
上述实验结果表明,本发明药物对氨水引发小鼠咳嗽,有明显延长咳嗽潜伏期及减少咳嗽次数的作用。
2、对枸椽酸所致豚鼠咳嗽的止咳作用
2.1试验材料
2.1.1药物:(1)受试药本发明药物,6.25g生药/g,由石家庄以岭药业股份有限公司提供,批号:060501.(2)中药对照桂龙咳喘宁胶囊,1g(生药)/粒(0.3g粉),由山西桂龙医药有限公司生产,批准文号:国药准字Z-11;产品批号:060112;有效期至2007.12。(3)西药对照咳平片,10mg/片,由北京曙光药业有限责任公司生产,生产日期:200606;批号:060619;有效期至200806。
2.1.2动物:纯种豚鼠60只,I级,雌雄各半,体重206.65±6.92g,由北京科宇动物养殖中心提供,许可证编号SCXK(京)2002-0005。
2.1.3试剂:枸橼酸(柠檬酸),北京化工厂生产,批号:960904。
2.1.4器械:气泵,4升容积玻璃钟罩,玻璃喷头。
2.2.试验方法
实验前将豚鼠逐只置于4L容器的密闭钟罩内,以(400mmHg)的压力通过玻璃喷头喷入17.5%枸橼酸溶液,喷雾1分钟,记录5分钟内豚鼠的咳嗽次数进行筛选,咳嗽次数少于10次者弃用,挑选合格的豚鼠用于实验。取筛选后合格豚鼠60只,雌雄各半,随机分为6组,(1)空白对照组给蒸馏水(5ml/kg);(2)咳平片组(7mg/kg);(3)桂龙咳喘宁(1.2g生药/kg);(4)本发明药物小剂量组(1.75g生药/kg);(5)本发明药物中剂量组(3.5g生药/kg);(6)本发明药物大剂量组(7g生药/kg),每日以5ml/kg的体积灌胃给药一次,连续3天,对照组给等量生理盐水,末次给药后30分钟,将豚鼠逐只置入4L容积的密闭钟罩内,以(600mmHg)的压力通过玻璃喷头喷入17.5%枸橼酸,喷雾1分钟,观察记录豚鼠的咳嗽潜伏期和5分钟内咳嗽次数,进行组间比较,t检验。
2.3.试验结果见表2。
表2:对豚鼠止咳作用的影响(X±SD)
注:与对照组比较*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001。
实验结果表明,本发明药物中、大剂量组均有明显延长咳嗽潜伏期时间及减少咳嗽次数的作用,与对照组比较有显著性差异(P<0.05、P<0.01、P<0.001)。小剂量组对减少咳嗽次数作用显著(P<0.05),但对延长咳嗽潜伏期作用不明显。
2.4小结
上述结果表明,本发明药物具有可明显延长咳嗽潜伏期时间及减少咳嗽次数的作用。
3结论
以上实验研究表明,本发明药物对氨水或者枸椽酸引发的小鼠咳嗽,有明显延长咳嗽潜伏期及减少咳嗽次数的作用。提示本发明药物具有止咳作用。
二、本发明药物祛痰试验
1对小鼠酚红排痰量的影响
1.1.试验材料
1.1.1药物:(1)受试药本发明药物,6.25g生药/g,由石家庄以岭药业股份有限公司提供,批号:060501。(2)中药对照桂龙咳喘宁胶囊,1g(生药)/粒(0.3g粉),由山西桂龙医药有限公司生产,批准文号:国药准字Z-11;产品批号:060112;有效期至2007.12。(3)西药对照沐舒坦,30mg/片,德国勃林格殷格翰国际有限公司产品,生产批号:206362,分装批号:030307。
1.1.2试剂:(1)苯酚红25克/瓶,由北京化工厂生产,批号:20006017。(2)NaOH北京化学试剂公司出品,批号:060901。
1.1.3动物:ICR种小鼠60只,SPF级,雌雄各半,体重19.02±1.2g,由北京维通利华实验动物技术有限公司提供,许可证编号SCXK(京)2002-0003。
1.1.4仪器:紫外可见分光光度计,型号UV-120-02,日本岛津公司产品。
1.2.试验方法
取健康小鼠60只,随机分为6组,(1)空白对照组,给蒸馏水(25ml/kg);(2)沐舒坦组(16mg/kg);(3)桂龙咳喘宁胶囊组(2g生药/kg);(4)本发明药物小剂量组(3g生药/kg);(5)本发明药物中剂量组(6g生药/kg);(6)本发明药物大剂量组(12g生药/kg)。每日以25ml/kg体积灌胃给药一次,连续3天,实验前禁食不禁水,末次给药后给小鼠腹腔注射5%酚红生理盐水溶液500mg/kg,30分钟后将小鼠处死,背位固定,剪开颈部正中皮肤,分离气管,气管上切一小口,将磨平的7号针头插入气管内约0.3cm,用丝线结扎固定后,将1ml注射器吸取0.5ml生理盐水反复冲洗气道3次,将冲洗液吸入试管内,以上方法重复3遍,以0.1ml 1mol/L NaOH加入冲洗液试管内,使液体呈碱性,在波长为546nm的UV-120-02型紫外可见分光光度计测定光密度(OD)值,用酚红作标准曲线,根据标准曲线计算酚红含量(μg/ml),进行组间比较,t检验。
1.3.试验结果见表3。
表3对小鼠酚红排出量的影响(X±SD)
注:与对照组比较;*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001。
从表中可见,本发明药物大、中剂量组及阳性药组均有明显促进分泌量的增加,与对照组比较有显著性差异(P<0.05P<0.01、P<0.001)。
1.4.小结
上述结果表明,本发明药物对小鼠酚红排出量痰有明显促进分泌量增加的作用。
2对大鼠毛细管排痰量的影响
2.1试验材料
2.1.1药物::(1)受试药本发明药物,6.25g生药/g,由石家庄以岭药业股份有限公司提供,批号:060501。(2)中药对照桂龙咳喘宁胶囊,1g(生药)/粒(0.3g粉),由山西桂龙医药有限公司生产,批准文号:国药准字Z-11;产品批号:060112;有效期至2007.12。(3)西药对照沐舒坦,30mg/片,德国勃林格殷格翰国际有限公司产品,生产批号:206362,分装批号:030307。
2.1.2动物:Wistar种大鼠60只,SPF级,雌雄各半,体重174.38±7.64g,由中国医学科学院实验动物研究所提供,许可证编号:SCXK(京)2000-0006。
2.2.试验方法
取健康大鼠60只,随机分为6组,(1)空白对照组,给蒸馏水(10ml/kg);(2)沐舒坦组(11mg/kg);(3)桂龙咳喘宁胶囊组(1.5g生药/kg);(4)本发明药物小剂量组(2g生药/kg);(5)本发明药物中剂量组(4g生药/kg);(6)本发明药物大剂量组(8g生药/kg)。实验时用3.5%水合氯醛(10ml/kg)大鼠腹腔麻醉,仰位固定平放,切开颈部皮肤,分离气管,在甲状软骨下缘正中处两软骨之间用注射针头扎一小孔,然后插入玻璃毛细管一根,玻璃毛细管长5cm,内经0.8mm,使毛细管插到刚好接触气管内壁,当毛细管充满时,立即再换一根,先测定给药前1小时毛细管排痰量,1小时后由十二指肠以10ml/kg体积给予药物,对照组给等量生理盐水,观察给药后1、2小时平均每小时分泌量,以给药前1小时平均分泌量作为正常值,进行组间比较,t检验。
2.3试验结果见表4。
表4:对大鼠毛细管排痰法排痰量的影响(X±SD n=10)
注:与对照组比较;*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
从表中可见,本发明药物小、中、大剂量组及阳性药组均有明显促进大鼠呼吸道分泌量的增加,与对照组比较有显著性差异(P<0.05、P<0.01、P<0.001)。
2.4小结
上述结果表明,本发明药物对大鼠呼吸道有明显促进分泌量增加的作用。
3结论
以上实验研究证实,本发明药物具有祛痰作用。
三、本发明药物平喘试验
1对组织胺加乙酰胆碱所致豚鼠喘息性平喘的作用
1.1试验材料
1.1.1药物:(1)受试药本发明药物,6.25g生药/g,由石家庄以岭药业股份有限公司提供,批号:060501。(2)中药对照桂龙咳喘宁胶囊,1g(生药)/粒(0.3g粉),由山西桂龙医药有限公司生产,批准文号:国药准字Z-11;产品批号:060112;有效期至2007.12。(3)西药对照氨茶碱,0.1g/片,北京紫竹药业有限公司产品,批号:20061202。
1.1.2动物:纯种白色豚鼠,I级,雌雄各半,体重198.55±6.30g,由北京科宇动物养殖中心提供,许可证编号:SCXK(京)2002-0005。
1.1.1试剂:(1)氯化乙酰胆碱1g/瓶,北京化学试剂公司,批号:060211。(2)磷酸组织胺5g/瓶,中国科学院上海生物研究所,生产编号:1702。
1.1.1仪器:引喘装置:空气压缩机、玻璃气雾喷头,4L玻璃钟罩。
1.2试验方法
取健康豚鼠,雌雄各半,预先筛选。将豚鼠逐只放入4L玻璃钟罩内,以(400mmHg)的压力喷入2%氯化乙酰胆碱和0.1%磷酸组织胺等量混合液,喷雾20秒钟。喷雾停止后,观察6分钟内豚鼠出现喘息性抽搐的潜伏期(即从喷雾停止后出现喘息性抽搐的时间),喘息性抽搐潜伏期>120秒者不选用。取筛选合格的豚鼠60只,随机分为6组,每组10只,(1)对照组给蒸馏水(5ml/kg);(2)氨茶碱组(0.05g/kg);(3)桂龙咳喘宁胶囊组(1.2g生药/kg);(4)本发明药物小剂量组(1.75g生药/kg);(5)本发明药物中剂量组(3.5g生药/kg);(6)本发明药物大剂量组(7g生药/kg),每日以5ml/kg体积灌胃给药一次,连续3天,对照组给等量生理盐水,末次给药后30分钟,进行引喘实验。将豚鼠逐只放入4L玻璃钟罩内,以(400mmHg)的压力喷入2%氯化乙酰胆碱+0.1%磷酸组织胺等量混合液喷雾20秒钟,观察6分钟内(360秒)豚鼠出现喘息性抽搐的潜伏期(亦称引喘潜伏期),即从喷雾停止后,出现喘息性抽搐的时间及跌到时间,超过6分钟以360秒计算,实验结果进行组间比较,t检验。
1.3试验结果见表5。
表5:对乙酰胆碱+磷酸组织胺所致豚鼠喘息作用的影响(n=10,X±SD)
注:与对照组比较:*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001。
从上表结果可见,本发明药物中、大剂量组及阳性药组对氯化乙酰胆碱+磷酸组织氨所致豚鼠喘息可明显延长喘息潜伏期及跌倒时间,与对照组比较P<0.05、P<0.01、P<0.001。小剂量组可明显延长跌倒时间与对照组比较P<0.05。
1.4.小结
实验结果表明,本发明药物对氯化乙酰胆碱加磷酸组织氨所致引起的豚鼠喘息有明显平喘作用。
2、对卵蛋白所致豚鼠过敏性支气管痉挛的作用
2.1试验材料
2.1.1药物:(1)受试药本发明药物,6.25g生药/g,由石家庄以岭药业股份有限公司提供,批号:060501,实验用其浸膏粉,稀释至所需浓度。(2)中药对照桂龙咳喘宁胶囊,1g(生药)/粒(0.3g粉),由山西桂龙医药有限公司生产,批准文号:国药准字Z-11;生产日期:2006.01.01;产品批号:060112;有效期至2007.12。(3)西药对照氨茶碱,0.1g/片,北京紫竹药业有限公司产品,批号:20061202。
2.1.2动物:纯种白色豚鼠,I级,雌雄各半,体重222.33±20.0g,由北京科宇动物养殖中心提供,许可证编号:SCXK(京)2002-0005。
2.1.3试剂:(1)抗原:卵白蛋白50g/瓶,Sigma(分),Cat;A5253,北京惠泽奥科贸有限公司。(2)佐剂:百日咳疫苗300亿/ml/2ml/支,中国药品生物制品检定所,批号:04-1。
2.1.4仪器:引喘装置:空气压缩机、玻璃气雾喷头,4L玻璃钟罩。
2.2试验方法
实验分两步进行,先将豚鼠致敏。取健康白色纯种豚鼠60只,每只豚鼠后腿肌肉注射卵白蛋白4mg(4%卵白蛋白生理盐水0.1ml),同时腹腔注射百日咳疫苗2×1010菌体致敏,注射后14天用于实验。致敏第10天时将动物随机分为6组,每组10只,(1)空白对照组,给蒸馏水(5ml/kg);(2)氨茶碱组(0.05g/kg);(3)桂龙咳喘宁胶囊组(1.2g生药/kg);(4)本发明药物小剂量组(1.75g生药/kg);(5)本发明药物中剂量组(3.5g生药/kg);(6)本发明药物大剂量组(7g生药/kg),同时以5ml/kg体积灌胃给药,每天一次,连续5天,对照组给等量生理盐水,末次给药后30分钟,将豚鼠逐只置于4L密闭玻璃钟罩内,用恒压(400mmHg)喷入5%卵白蛋白溶液半分钟,观察并记录6分钟内(360秒)豚鼠出现喘息性抽搐的潜伏期、呼吸困难、抽搐跌倒及死亡动物数。无呼吸困难及无抽搐跌倒者,以360秒计算。实验结果进行组间比较,t检验。死亡动物数用卡方X2检验。
2.3试验结果见表6。
表6:对卵白蛋白所致豚鼠支气管痉挛的影响(n=10,X±SD)
注:与对照组比较:*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001。
从上表结果可见,本发明药物小、中、大剂量组及阳性药组可延长过敏性支气管痉挛潜伏期、呼吸困难及抽搐跌倒时间,减少动物死亡数,与对照组比较有显著性差异(P<0.05、P<0.01、P<0.001)。
2.4小结
实验结果表明,本发明药物小、中、大剂量组有延长过敏性支气管痉挛潜伏期、呼吸困难及抽搐跌倒时间的作用,减少动物死亡数,对卵白蛋白引起过敏性支气管痉挛有明显改善作用。
3结论
以上两项实验研究表明,本发明药物具有平喘作用。
四、本发明药物抗炎试验
1对二甲苯诱发小鼠耳肿的影响
1.1试验材料
1.1.1动物:昆明种雄性小鼠60只,体重19.77±0.91克,II级,由中国医学科学院实验动物研究所繁育场提供,许可证编号:SCXK(京)2000-0006。
1.1.2药物:(1)受试药本发明药物,6.25g生药/g,由石家庄以岭药业股份有限公司提供,批号:060501。(2)中药对照桂龙咳喘宁胶囊,1g(生药)/粒(0.3g粉),由山西桂龙医药有限公司生产,批准文号:国药准字Z-11;产品批号:060112;有效期至2007.12。(3)西药对照阿司匹林肠溶片,每片0.3g,由烟台第二制药厂生产,批号:011102。上述药物实验时用蒸馏水配至成所需浓度。
1.2试验方法
取健康小鼠60只,随机分为6组,每组10只。(1)对照生理盐水组(25ml/kg);(2)阿斯匹林组(0.2g/kg);(3)桂龙咳喘宁胶囊组(2g生药/kg);(4)本发明药物小剂量组(3g生药/kg);(5)本发明药物中剂量组(6g生药/kg);(6)本发明药物大剂量组(12g生药/kg)。每天以25ml/kg体积灌胃给药一次,连续给药3天,对照组给等量生理盐水。于第3天给药后30分钟将二甲苯约0.1ml滴于小鼠右耳,15分钟后脱臼处死动物,用6mm打孔器沿左右耳廓相同部位打孔,两侧耳片用电子秤分别称重,每鼠的右耳片重减去左耳片重即为肿胀度(mg),进行组间耳肿胀度(mg)比较,t检验。
1.3试验结果见表7。
表7:本发明药物对二甲苯所致小鼠耳肿的影响(n=10 X±SD)
注:与对照组比较*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001。
如表所示,对照组小鼠右耳明显肿胀,厚度增加,两耳片差异明显。本发明药物中剂量、大剂量组及阳性药组对二甲苯所致小鼠耳部炎症有明显抑制作用,小鼠右耳肿胀明显减轻,与对照组比较有显著性差异(P<0.05、P<0.01),小剂量组对肿胀抑制作用不明显,与对照组比较无明显差异。实验结果表明,本发明药物中、大剂量组对二甲苯诱发小鼠耳部红肿模型有较好的抗炎作用。
1.4小结
实验结果表明,本发明药物中、大剂量组对二甲苯诱发小鼠耳部红肿炎症模型有明显抑制作用。
2对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响
2.1试验材料
2.1.1药物:(1)受试药本发明药物,6.25g生药/g,由石家庄以岭药业股份有限公司提供,批号:060501。(2)中药对照桂龙咳喘宁胶囊,1g(生药)/粒(0.3g粉),由山西桂龙医药有限公司生产,批准文号:国药准字Z-11;产品批号:060112;有效期至2007.12。(3)西药对照阿司匹林肠溶片,每片0.3g,由烟台第二制药厂生产,批号:011102。上述药物实验时用蒸馏水配至所需浓度。(4)角叉菜胶(CARRAGEENAN),SIGMA,批号:117H0151,实验时配制成所需浓度。
2.1.2动物:Wistar种雄性大白鼠60只,体重157.05±8.49克,一级,由中国医学科学院实验动物研究所提供,许可证编号:SCXK(京)2000-0006。
2.2试验方法
取健康大鼠60只,随机分为6组,(1)空白对照组,给蒸馏水(10ml/kg);(2)阿斯匹林组(150mg/kg);(3)桂龙咳喘宁胶囊组(1.5g生药/kg);(4)本发明药物小剂量组(2g生药/kg);(5)本发明药物中剂量组(4g生药/kg);(6)本发明药物大剂量组(8g生药/kg)。用毛细管放大测量法测定每只动物左后足容积(ml)作为药前值。每天以10ml/kg体积灌胃给药,每日一次,连续给药3天,对照组给予等体积生理盐水,于末次给药后30分钟将1%角叉菜在大鼠左足跖部皮下注射0.05ml/只致炎,测定致炎后0.5、1、2、4、6小时大鼠左后足的容积(ml),以致炎前后差值进行组间比较,t检验。
2.3试验结果见表8。
表8:对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响(n=10,X±SD)
注:与对照组比较:*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001。
如表所示,本发明药物小、中、大剂量组及阳性药组在致炎后0.5、1、2、4、6小时不同时间点均有明显抑制大鼠足跖部位肿胀的作用,与对照组比较有显著性差异(P<0.05、P<0.01、P<0.001)。
2.4小结
结果表明,本发明药物小、中、大剂量组对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀炎症有明显的抑制作用。
3对大鼠棉球肉芽肿的影响
3.1试验材料
3.1.1动物
Wistar种大鼠60只,雌、雄各半,体重132.37±6.31克,II级,由中国医学科学院实验动物研究所繁育场提供,许可证编号:SCXK(京)2000-0006。
3.1.2药物
(1)受试药本发明药物,6.25g生药/g,由石家庄以岭药业股份有限公司提供,批号:060501。
(2)中药对照桂龙咳喘宁胶囊,1g(生药)/粒(0.3g粉),由山西桂龙医药有限公司生产,批准文号:国药准字Z-11;批号:060112。
(3)西药对照阿司匹林肠溶片,每片0.3g,由烟台第二制药厂生产,批号:051102。实验时用蒸馏水配至所需浓度。
(4)注射氨苄西林钠,每瓶0.5g,由华北制药股份有限公司生产,批号:F0111207。
3.2试验方法
取健康大鼠60只,随机分为6组,每组10只。(1)空白对照组,给蒸馏水(10ml/kg);(2)阿斯匹林组(150mg/kg);(3)桂龙咳喘宁胶囊组(1.5g生药/kg);(4)本发明药物小剂量组(2g生药/kg);(5)本发明药物中剂量组(4g生药/kg);(6)本发明药物大剂量组(8g生药/kg)。实验时大鼠以3.5%水合氯醛腹腔麻醉,剃去大鼠腋窝部毛,背位固定,常规消毒腋窝皮肤,打开切口,将已称重的棉球(每个棉球重30mg)经高压灭菌后,每棉球加氨苄西林钠1mg/0.1ml,500C烘箱烤干后分别植入大鼠左、右两侧腋窝部皮下。术后2小时给药,每日以10ml/kg体积灌胃给药,对照组给等量生理盐水。每日一次,连续给药7天,7天后颈椎脱臼处死,取出棉球电子天平称湿重,然后在60℃烘箱放置12小时后称干重。计算致炎后各组肉芽肿的平均湿重及干重(均减去原棉球重量),用t检验进行组间比较。
3.3试验结果见表9。
表9:对大鼠棉球肉芽肿的影响(X±SD)
注:与对照组比较*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001。
如表所示,本发明药物小剂量、中剂量、大剂量组及阳性药组对大鼠棉球肉芽肿的湿重及干重均有明显抑制作用,与对照组比较有显著性差异(P<0.05、P<0.01、P<0.001)。结果表明,本发明药物小、中、大剂量组对大鼠棉球肉芽肿炎症模型有明显抑制作用。
3.4小结
实验结果表明,本发明药物对大鼠棉球肉芽肿炎症模型有较好的抗炎作用。
4结论
以上三项实验研究证实,本发明药物具有抗炎作用
五、本发明药物对慢性支气管炎动物模型的影响
1试验材料
1.1药物:(1)本发明药物,6.25g生药/g,由石家庄以岭药业股份有限公司提供,批号:060401,实验用其浸膏粉。:(2)桂龙咳喘宁胶囊,1g(生药)/粒(0.3g粉),由山西桂龙医药有限公司生产,批准文号:国药准字Z-11;生产日期:2006.01.01;产品批号:060112;有效期至2007.12。
1.2动物:健康KM种小鼠100只,SPF级,雌雄各半,体重18~20克,由中国医学科学院实验动物研究所繁育场提供,许可证编号:SCXK(京)2004-0001。1.3仪器:塑料箱40×30×22(cm)。SN-6110型+探头放射免疫γ计数器,上海核所日环光电仪器有限公司生产。
1.4试剂:白细胞介素-6放射免疫试剂盒(IL-6RIA KIT),产品批号:IF1501,由天津九鼎医学生物工程有限公司出品。
2试验方法
动物模型的复制:实验前将小鼠平均分别放入塑料箱中(40×30×22cm)。上面留有直径1cm通气孔,连接一个三通,一端接50mL注射器,一端接点燃的香烟(上海卷烟厂生产前门牌无过滤嘴香烟)。用注射器通过三通管连续吸注香烟烟雾,每次两支香烟,烟熏30min,上、下午各烟熏一次。于实验6周后随机取几只小鼠处死,即刻取出肺脏经10%福尔马林固定,组织切片,HE染色,镜下病理观察出现支气管炎症浸润、上皮细胞脱落等病变后,于第8周开始将烟熏小鼠随机分为6组,每组15只。(1)正常对照组(蒸馏水25ml/kg);(2)模型组(蒸馏水25ml/kg+烟熏组);(3)阳性药桂龙咳喘宁胶囊(2g生药/kg)+烟熏组;(4)本发明药物(3g生药/kg)+烟熏组;(5)本发明药物(6g生药/kg)+烟熏组;(6)本发明药物(12g生药/kg)+烟熏组。每日以25ml/kg体积灌胃给药一次,连续4周,对照组及模型组给同体积蒸馏水,各药组均于给药的同时继续进行烟熏(方法同前),全程共11周。在此期间每天观察动物外观、饮食及死亡情况。11周后将各组动物眼眶取血,分离血清3000rpm离心5min,取上清测定白细胞介素-6。通过测定白细胞介素-6在小鼠体内的水平高低,观察小鼠机体炎症反应和抗感染防御的作用。然后处死动物,立即取出肺脏用10%福尔马林固定,进行组织切片,HE染色,观察病理变化:(一)观察每张切片肺内各级支气管及细小支气管周围炎细胞浸润程度,按肺内含炎细胞浸润的各级支气管及细小支气管占整个切片的比例及炎细胞多少分为:+、++、+++三个等级。(二)观察每张切片的所有支气管粘膜上皮细胞脱落的程度进行总体评价,分为:-、+、++三个等级。(三)每张切片随机观察10个细小支气管,对每个细小支气管管腔内分泌物及粘膜上皮细胞乳头状增生分别评价,分为:-、+、++、+++四个等级。(四)细小支气管粘膜壁面积与支气管总面积的比值:每只动物相同倍率镜下取10个细小支气管,采用多媒体彩色病理图文分析(MPIAS-500),固定取像距离描出每个细小支气管总面积和细小支气管腔面积,通过计算可以求出细小支气管黏膜壁面积,以细小支气管粘膜壁面积与细小支气管总面积的比值均值,反应出细小支气管粘膜上皮细胞增生程度。
3病理变化评分及统计学处理
(1).慢性支气管炎模型对支气管粘膜炎症浸润、支气管分泌物、支气管上皮细胞脱落及粘膜上皮细胞增生指标进行病理观察,每项指标按半定量评分:-0分;+1分;++2分;+++3分。
(2).实验结果均采用组间均数两两比较,t检验法分析。
4实验结果:
4.1.外观及死亡情况
外观:模型组在烟熏后,动物神态、活动及饮食情况均较正常对照组稍差,给药组及桂龙咳喘宁胶囊组与正常对照组比较无明显差异。在烟熏及烟熏+给药过程中,各组动物均无死亡。
4.2.对白细胞介素-6的影响见表10。
表10:对烟熏所致慢性支气管炎小鼠白细胞介素-6的影响
注:与对照组比较:△△△P<0.001,与模型组比较:**P<0.01;***P<0.001。
从表可见,烟熏模型组白介素-6测定值明显高于对照组(P<0.001),各烟熏+给药组白介素-6测定值均明显低于烟熏模型组(P<0.01、P<0.001)。表明给药组小鼠对体内白介素-6水平有明显降低作用,从而抑制了小鼠机体炎症反应和抗感染防御的作用。
4.3病理形态学变化
光学显微镜观察:
(1)正常对照组:肺泡结构清晰,各级支气管及细小支气管粘膜上皮完整,气管内分泌物少,支气管粘膜上皮增生不明显,支气管及小血管旁有少许炎性细胞浸润。
(2)模型组:肺泡结构尚清晰,各级支气管及细小支气管周围出现不同程度的炎性细胞浸润,支气管粘膜上皮细胞可见轻重不同的变性、坏死、脱落,支气管腔内有较多的分泌物及出血,部分支气管粘膜上皮细胞呈乳头状增生。
(3)烟熏+桂龙咳喘宁胶囊组:肺泡结构尚清晰,各级支气管及细小支气管周围可见轻度炎性细胞浸润,支气管粘膜上皮细胞坏死、脱落与模型组相比有明显减轻,支气管腔内分泌物与模型组相比显著减少,粘膜上皮乳头状增生与模型组相比有明显改善。
(4)烟熏+药物组肺泡结构尚清晰,各级支气管、细小支气管不同程度的炎症明显少于模型组,粘膜上皮的脱落明显减轻,管腔内分泌物与模型组比较显著减少,上皮细胞增生亦有明显下降。
表11:本发明药物对支气管炎症浸润的影响(n=15)
注:与正常对照组比较△△△P<0.01;与模型组比较*P<0.05;**P<0.01;+表示肺内含炎细胞浸润的各级支气管及细小支气管占整个切片的1/3以下且炎细胞较少;++表示肺内炎细胞浸润的各级支气管及细小支气管占整个切片的1/3至2/3之间且炎细胞较多;+++表示炎性细胞浸润的各级支气管及细小支气管占整个切片的2/3以上且炎细胞非常多。
从表11可见,模型组支气管粘膜炎细胞浸润增加与正常对照组比较差异显著(P<0.01)。各给药组炎细胞浸润与模型组比较明显减轻,差异显著(P<0.05、P<0.01)。
表12:本发明药物对支气管粘膜上皮细胞脱落的影响(n=15)
注:与正常对照组比较△△△P<0.001;与模型组比较*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001;-表示正常;+表示支气管粘膜上皮脱落不到支气管腔的1/3,仅累计半数以下支气管;++表示支气管粘膜上皮脱落超过支气管腔的1/3,且累计半数以上支气管。
从表12可见,模型组支气管上皮细胞脱落明显重于正常对照组(P<0.001);各给药组与模型组比较,支气管上皮细胞脱落均明显减轻(P<0.001、P<0.01、P<0.05)。
表13:本发明药物对细小支气管腔内分泌物的影响(n=15)
注:与正常对照组比较△△P<0.01;与模型组比较***P<0.001;-表示正常;+表示支气管腔内分泌物占支气管腔的1/3以下;++表示支气管腔内分泌物占支气管腔的1/3至2/3之间;+++表示支气管腔内分泌物占支气管腔的2/3以上。
从表13可见,模型组支气管腔内分泌物及出血多于正常对照组,有显著性差异(P<0.01);本发明药物各给药组与模型组比较,支气管腔内的分泌物明显减少,有显著性差异(P<0.001)。
表14:本发明药物对细小支气管粘膜上皮乳头状增生的影响(n=15)
注:与正常对照组比较△△P<0.01;与模型组比较**P<0.01、***P<0.001;-表示正常;+表示支气管粘膜上皮乳头状增生占整个支气管腔的1/3以下且幅度低;++表示支气管粘膜上皮乳头状增生占整个支气管腔的1/3至2/3之间且幅度较高;+++表示支气管粘膜上皮乳头状增生占整个支气管腔的2/3以上且幅度非常高。
从表14可见,模型组支气管粘膜上皮乳头状增生高于正常对照组,有显著性差异(P<0.001);本发明药物各给药组与模型组比较,支气管粘膜上皮乳头状增生明显低于模型组(P<0.01、P<0.001)。
表15:本发明药物对细小支气管壁面积/细小支气管总面积比值的比较(n=15)
注:细小支气管粘膜壁面积=细小支气管总面积-细小支气管腔面积;与对照组比较;△△△P<0.001;与模型组比较;***P<0.001。
从表15可见,模型组细小支气管粘膜壁面积大于对照组,有显著性差异(P<0.001);各给药组细小支气管粘膜壁面积明显小于模型组(P<0.001);表明各给药组均可减轻细小支气管上皮细胞增生,使细小支气管腔面积变大,通气量增加。
5结论
小鼠以单一香烟为刺激物,造成小鼠慢性支气管炎模型。在与模型组相同的条件下,用本发明药物灌胃给药。实验结果显示本发明药物给药组小鼠的神态、活动及饮食情况好于模型组,与对照组相似。对小鼠体内白介素-6水平有明显降低作用,从而抑制了小鼠机体炎症反应和抗感染防御的作用。从微观上看,给药组小鼠支气管粘膜炎症程度、支气管分泌物、支气管上皮细胞脱落及增生等均不同程度地轻于模型组有显著性差异。
实验表明本发明药物能改善小鼠被动吸烟诱发慢性支气管炎的多种病理变化,提示本发明药物对于治疗慢性支气管炎具有良好的效果。
六、本发明药物毒理学研究
1.急性毒性试验(最大给药量实验)
本发明药物进行了小鼠急性毒性实验观察,因没有测出LD50,故进行了最大给药量的试验。小鼠最大体积最大浓度灌胃给药,结果表明,小鼠最大给药量为243g生药/kg,相当于临床用量的378倍(临床用量45g生药/人/日,人以70kg计算),动物未出现不良反应与死亡。实验结束后进行解剖,肉眼观察各脏器未见异常。
2.长期毒性试验
本试验应用Wistar大鼠120只,设对照组及本发明药物8g、16g、32g生药/kg剂量组,为临床用量12.5、25、50倍(临床用量45g生药/人/日),连续灌胃给药24周,观察本发明药物对动物各项指标的影响。试验结果表明:本发明药物各剂量组对大鼠的体重、摄食量、外周血象、心电图、脏器指数均无明显影响;给药12周低剂量组和给药24周高、中、低剂量PT较对照组降低(P<0.05、P<0.01),是由于测定值标准差小引起统计学上的差异,没有生理学意义,恢复期(停药4周)各给药组与对照组比较PT、APTT无明显差异。血液生化十二项指标测定结果,给药12周低剂量组GLU值高于对照组(P<0.05),但在正常生理范围之内。给药12周低剂量组AST、ALB、CRE和中剂量组ALP、TP低于对照组(P<0.05),但均在正常值范围内。给药24周中剂量组和高剂量组AST、TP、CRE值均低于对照组(P<0.05、P<0.01),高剂量组ALB、BUN低于对照组(P<0.05、P<0.01),但均在正常值范围内。恢复期低剂量组BiLi高于对照组(P<0.05),CRE和BUN值低于对照组(P<0.05、P<0.01),但均在正常值范围之内。其它指标与对照组比较无明显差异。病理检查各项脏器均未见该药引起的明显病理改变
3小结
通过急性毒性试验(最大给药量实验)和长期毒性试验,各给药组各项指标均与对照组比较无明显差异。病理检查各脏器均未见该药引起的明显病理改变。
综上所述,本发明药物具有止咳、祛痰、平喘及抗炎的作用,对于治疗支气管炎具有良好的效果,对于治疗慢性支气管炎,效果尤佳。
具体实施方式
下面结合本发明药物胶囊剂、片剂、散剂、口服液、软胶囊、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂、注射剂制备的实例,说明本发明的具体实施方式。但其不能对发明的范围构成任何限制。
实施例1:本发明药物片剂的制备(暂命名为:连花慢支片):
处方:
陈皮94克 半夏(清)156克 紫菀94克 款冬花156克
茯苓94克 白术(炒)156克 苦杏仁(炒)78克 紫苏子130克
芥子78克 莱菔子130克 桂枝46克 黄芩(片)94克
连翘156克 鱼腥草391克 甘草31克
制备方法:
(1)按组方比例量称取净选的黄芩,粉碎成细粉,备用;
(2)按组方比例量称取净选的陈皮、桂枝,加10倍量水,蒸馏提取挥发油,提取6小时,收集挥发油,备用;
(3)步骤(2)蒸馏后的水溶液另器收集;药渣与白术、茯苓、甘草、款冬花、连翘加水提取二次,每次1.5小时,第一次加10倍量,第二次加8倍量水,合并水提液,过滤,加入上述蒸馏后的水溶液浓缩至60℃时热测相对密度为1.17清膏,备用;
(4)按组方量称取净选的半夏、紫苏子、芥子、莱菔子、紫菀、鱼腥草、苦杏仁,加7倍量60%乙醇提取二次,第一次3小时,第二次2小时,合并提取液,过滤,回收乙醇,浓缩至60℃时热测相对密度为1.17清膏,与步骤(3)所得清膏合并,备用。
(5)步骤(4)所得合并后的清膏,以步骤(1)所得细粉为底料,制粒,整粒,备用。
(6)压片所用原料的重量份比例如下:
步骤(5)所得颗粒455 微粉硅胶2.2
硬脂酸镁2.2
(7)将步骤(2)所得挥发油加入微粉硅胶中,按常规制剂方法制成片剂。
实施例2:本发明药物胶囊剂的制备:
处方:
陈皮156克 半夏94克 紫菀156克 款冬花94克
茯苓156克 白术94克 苦杏仁130克 紫苏子78克
芥子130克 莱菔子78克 桂枝78克 黄芩156克
连翘94克 鱼腥草225克 甘草53克
制备方法:
(1)按组方比例量称取净选的黄芩,粉碎成细粉,备用;
(2)按组方比例量称取净选的陈皮、桂枝,加9倍量水,蒸馏提取挥发油,提取5小时,收集挥发油,备用;
(3)步骤(2)蒸馏后的水溶液另器收集,药渣与白术、茯苓、甘草、款冬花、连翘加水提取二次,每次1.5小时,第一次加8倍量,第二次加6倍量水,合并水提液,过滤,加入上述蒸馏后的水溶液浓缩至60℃时热测相对密度为1.16清膏,备用;
(4)按组方量称取净选的半夏、紫苏子、芥子、莱菔子、紫菀、鱼腥草、苦杏仁,加5倍量60%乙醇提取二次,第一次2小时,第二次1.5小时,合并提取液,过滤,回收乙醇,浓缩至60℃时热测相对密度为1.16清膏,与步骤(3)所得清膏合并,备用。
(5)按常规制剂方法制成胶囊剂。
实施例3:本发明药物散剂的制备:
处方:
陈皮125克 半夏125克 紫菀125克 款冬花125克
茯苓125克 白术125克 苦杏仁104克 紫苏子104克
芥子104克 莱菔子104克 桂枝62克 黄芩125克
连翘125克 鱼腥草313克 甘草42克
制备方法:
(1)按组方比例量称取净选的黄芩,粉碎成细粉,备用;
(2)按组方比例量称取净选的陈皮、桂枝,加9倍量水,蒸馏提取挥发油,提取5小时,收集挥发油,备用;
(3)步骤(2)蒸馏后的水溶液另器收集,药渣与白术、茯苓、甘草、款冬花、连翘加水提取二次,每次1.5小时,第一次加8倍量,第二次加6倍量水,合并水提液,过滤,加入上述蒸馏后的水溶液浓缩至60℃时热测相对密度为1.16清膏,备用;
(4)按组方量称取净选的半夏、紫苏子、芥子、莱菔子、紫菀、鱼腥草、苦杏仁,加5倍量60%乙醇提取二次,第一次2小时,第二次1.5小时,合并提取液,过滤,回收乙醇,浓缩至60℃时热测相对密度为1.16清膏,与步骤(3)所得清膏合并,备用。
(5)按常规制剂方法制成散剂。
实施例4:本发明药物口服液的制备:
处方:
陈皮98克 半夏98克 紫菀104克 款冬花104克
茯苓144克 白术148克 苦杏仁85克 紫苏子85克
芥子125克 莱菔子128克 桂枝75克 黄芩151克
连翘149克 鱼腥草377克 甘草49克。
制备方法:按常规制剂方法制成口服液。
实施例5:本发明药物软胶囊的制备:
处方:
陈皮147克 半夏152克 紫菀149克 款冬花140克
茯苓105克 白术105克 苦杏仁81克 紫苏子81克
芥子125克 莱菔子125克 桂枝74克 黄芩149克
连翘105克 鱼腥草276克 甘草45克
制备方法:按常规制剂方法制成软胶囊。
实施例6:本发明药物丸剂的制备:
处方:
陈皮98克 半夏148克 紫菀148克 款冬花105克
茯苓102克 白术139克 苦杏仁139克 紫苏子87克
芥子87克 莱菔子115克 桂枝115克 黄芩120克
连翘118克 鱼腥草250克 甘草49克
制备方法:按常规制剂方法制成丸剂。
实施例7:本发明药物酊剂的制备:
处方:
陈皮148克 半夏105克 紫菀105克 款冬花145克
茯苓145克 白术114克 苦杏仁117克 紫苏子125克
芥子125克 莱菔子86克 桂枝57克 黄芩144克
连翘144克 鱼腥草250克 甘草33克
制备方法:按常规制剂方法制成酊剂。
实施例8:本发明药物糖浆剂的制备:
处方:
陈皮99克 半夏105克 紫菀115克 款冬花126克
茯苓137克 白术145克 苦杏仁126克 紫苏子117克
芥子105克 莱菔子94克 桂枝60克 黄芩126克
连翘119克 鱼腥草300克 甘草39克
制备方法:按常规制剂方法制成糖浆剂。
实施例9:本发明药物栓剂的制备:
处方:
陈皮145克 半夏137克 紫菀126克 款冬花115克
茯苓105克 白术99克 苦杏仁94克 紫苏子105克
芥子117克 莱菔子126克 桂枝69克 黄芩119克
连翘126克 鱼腥草325克 甘草44克
制备方法:按常规制剂方法制成栓剂。
实施例10:本发明药物凝胶剂的制备:
处方:
陈皮94克 半夏125克 紫菀119克 款冬花123克
茯苓135克 白术128克 苦杏仁115克 紫苏子108克
芥子110克 莱菔子130克 桂枝66克 黄芩120克
连翘128克 鱼腥草290克 甘草53克
制备方法:按常规制剂方法制成凝胶剂。
实施例11:本发明药物喷雾剂的制备:
处方:
陈皮138克 半夏144克 紫菀105克 款冬花120克
茯苓131克 白术156克 苦杏仁122克 紫苏子84克
芥子119克 莱菔子95克 桂枝51克 黄芩95克
连翘155克 鱼腥草225克 甘草32克
制备方法:按常规制剂方法制成喷雾剂。
实施例12:本发明药物注射剂的制备:
处方:
陈皮154克 半夏95克 紫菀149克 款冬花106克
茯苓112克 白术137克 苦杏仁121克 紫苏子109克
芥子110克 莱菔子115克 桂枝58克 黄芩135克
连翘124克 鱼腥草294克 甘草44克
制备方法:按常规制剂方法制成注射剂。
Claims (12)
1.一种治疗支气管炎的药物,其特征在于是由如下重量份比例的原料药制成的:
陈皮94-156 半夏94-156 紫菀94-156 款冬花94-156
茯苓94-156 白术94-156 苦杏仁78-130 紫苏子78-130
芥子78-130 莱菔子78-130 桂枝46-78 黄芩94-156
连翘94-156 鱼腥草225-391 甘草31-53。
2、根据权利要求1所述的治疗支气管炎的药物,其特征在于是由如下重量份比例的原料药制成的:
陈皮94 半夏156 紫菀94 款冬花156
茯苓94 白术156 苦杏仁78 紫苏子130
芥子78 莱菔子130 桂枝46 黄芩94
连翘156 鱼腥草391 甘草31。
3、根据权利要求1所述的治疗支气管炎的药物,其特征在于是由如下重量份比例的原料药制成的:
陈皮156 半夏94 紫菀156 款冬花94
茯苓156 白术94 苦杏仁130 紫苏子78
芥子130 莱菔子78 桂枝78 黄芩156
连翘94 鱼腥草225 甘草53。
4、根据权利要求1所述的治疗支气管炎的药物,其特征在于是由如下重量份比例的原料药制成的:
陈皮125 半夏125 紫菀125 款冬花125
茯苓125 白术125 苦杏仁104 紫苏子104
芥子104 莱菔子104 桂枝62 黄芩125
连翘125 鱼腥草313 甘草42。
5、根据权利要求1所述的治疗支气管炎的药物,其特征在于是由如下重量份比例的原料药制成的:
陈皮98 半夏98 紫菀104 款冬花104
茯苓144 白术148 苦杏仁85 紫苏子85
芥子125 莱菔子128 桂枝75 黄芩151
连翘149 鱼腥草377 甘草49。
6、根据权利要求1所述的治疗支气管炎的药物,其特征在于是由如下重量份比例的原料药制成的:
陈皮147 半夏152 紫菀149 款冬花140
茯苓105 白术105 苦杏仁81 紫苏子81
芥子125 莱菔子125 桂枝74 黄芩149
连翘105 鱼腥草276 甘草45。
7、根据权利要求1-6任一项所述的药物,其特征在于:所述半夏为清半夏,白术为炒白术,苦杏仁为炒苦杏仁,黄芩为黄芩片。
8、根据权利要求1-6任一项所述的治疗支气管炎的药物,其特征在于所述药物的活性成分由下列步骤制成:
(1)按组方比例量称取净选的黄芩,粉碎成细粉,备用;
(2)按组方比例量称取净选的陈皮、桂枝,加8-12倍量水,蒸馏提取挥发油,提取3-7小时,收集挥发油,备用;
(3)步骤(2)蒸馏后所得的水溶液另器收集,药渣与白术、茯苓、甘草、款冬花、连翘加水提取二次,每次1-3小时,第一次加7-11倍量,第二次加5-9倍量水,合并水提液,过滤,加入上述蒸馏后的水溶液浓缩至60℃时热测相对密度为1.15-1.20的清膏,备用;
(4)按组方量称取净选的半夏、紫苏子、芥子、莱菔子、紫菀、鱼腥草、苦杏仁,加5-7倍量40-70%乙醇提取二次,第一次1-3小时,第二次1-2小时,合并提取液,过滤,回收乙醇,浓缩至60℃时热测相对密度为1.15-1.20的清膏,与步骤(3)所得清膏合并,备用;
步骤(1)所得细粉、步骤(2)所得挥发油和步骤(4)所得合并后的清膏共同构成该药物的活性成分。
9、根据权利要求1-6任一项所述的治疗支气管炎的药物,其特征在于所述药物的剂型为胶囊剂、片剂、散剂、口服液、软胶囊、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂。
10、根据权利要求9所述药物片剂的制备方法,其特征在于它是由以下步骤组成:
(1)按组方比例量称取净选的黄芩,粉碎成细粉,备用;
(2)按组方比例量称取净选的陈皮、桂枝,加8-12倍量水,蒸馏提取挥发油,提取4-6小时,收集挥发油,备用;
(3)步骤(2)蒸馏后所得的水溶液另器收集,药渣与白术、茯苓、甘草、款冬花、连翘加水提取二次,每次1-3小时,第一次加7-11倍量,第二次加5-9倍量水,合并水提液,过滤,加入上述蒸馏后的水溶液浓缩至60℃时热测相对密度为1.15-1.20清膏,备用;
(4)按组方量称取净选的半夏、紫苏子、芥子、莱菔子、紫菀、鱼腥草、苦杏仁,加5-7倍量40-70%乙醇提取二次,第一次1-3小时,第二次1-2小时,合并提取液,过滤,回收乙醇,浓缩至60℃时热测相对密度为1.15-1.20清膏,与步骤(3)所得清膏合并,备用;
(5)步骤(4)所得合并后的清膏,以步骤(1)所得细粉为底料,制粒,整粒,备用;
(6)压片所用原料的重量份比例如下:
步骤(5)所得颗粒360-600 微粉硅胶1.8-3.2
硬脂酸镁 1.8-3.2
(7)按常规制剂方法制成片剂,即得。
11、根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于它是由以下步骤组成:
(1)按组方比例量称取净选的黄芩,粉碎成细粉,备用;
(2)按组方比例量称取净选的陈皮、桂枝,加9倍量水,蒸馏提取挥发油,提取5小时,收集挥发油,备用;
(3)步骤(2)蒸馏后所得的水溶液另器收集,药渣与白术、茯苓、甘草、款冬花、连翘加水提取二次,每次4小时,第一次加10倍量,第二次加7倍量水,合并水提液,过滤,加入上述蒸馏后的水溶液浓缩至60℃时热测相对密度为1.17的清膏,备用;
(4)按组方量称取净选的半夏、紫苏子、芥子、莱菔子、紫菀、鱼腥草、苦杏仁,加6倍量60%乙醇提取二次,第一次2小时,第二次1小时,合并提取液,过滤,回收乙醇,浓缩至60℃时热测相对密度为1.17的清膏,与步骤(3)所得清膏合并,备用;
(5)步骤(4)所得合并后的清膏,以步骤(1)所得细粉为底料,制粒,整粒,备用;
(6)压片所用原料的重量份比例如下:
步骤(5)所得颗粒470 微粉硅胶2.4
硬脂酸镁 2.4;
(7)将步骤(2)所得挥发油加入微粉硅胶中,按常规制剂方法制成片剂,即得。
12、根据权利要求1-6任一项所述的治疗支气管炎的药物,其特征在于所述支气管炎为慢性支气管炎。
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