CN100475263C - 治疗慢性阻塞性肺病的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含纯天然中药的治疗慢性阻塞性肺病(痰瘀互阻，肺肾气虚症)的药物，该药物由下述重量份的原料制备而成的药剂：穿山龙2-8份、淫羊藿4-8份、麻黄-8份、苦杏仁2-8份、厚朴2-8份、党参4-16份、生黄芪4-16份、生姜2-8份、甘草1-4份。本发明药物具有宣肺降气、祛痰平喘、补肾固本的功能，适应于痰瘀互阻，肺肾气虚证患者，对治疗慢性支气管炎疗效确切、显著、复发率低，未发现不良反应，毒理学、药效学研究充分验证了本发明药物的安全性和具有止咳、祛痰、定喘、抗炎等广泛的药理作用。另外，本发明还公开了该药物的制备方法。

Description

治疗慢性阻塞性肺病的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含纯天然中药的治疗慢性阻塞性肺病(痰瘀互阻，肺肾气虚症)的药物；另外，本发明还涉及该药物的制备方法。

背景技术

慢性阻塞性肺病(COPD)是一种以气流受限为特征的疾病，它通常是指具有气流受限的慢性支气管炎和/或肺气肿。

阻塞性肺气肿是由于吸烟、感染、大气污染等有害因素的刺激，引起终末细支气管远端的气道弹性减退，过度膨胀，充气和肺容量大，并伴有气道壁的破坏。肺气肿的发病机制至今尚未完全阐明，一般认为是多种因素协同作用形成的。引起慢性支气管炎的各种因素如染、吸烟、大气污染、职业粉尘和有害气体的长期吸入和过敏等，均可引起阻塞性肺气肿。其中80％～90％阻塞性肺气肿患者的发病因素与吸烟有关。由于大多数肺气肿患者同时伴有慢性咳嗽、咯痰病史，很难严格将肺气肿与慢性支气管炎截然分开。故临床上统称他们为慢性阻塞性肺病(简称慢阻肺，COPD)。

COPD是一组患病率很高的慢性呼吸系统疾病。根据统计，目前慢性阻塞性肺病已经是全球第四大死因。本病是我国的常见病、多发病。人群中患病率为3-5％，患者年龄多在40岁以上，患病率随年龄增长而增高，近10余年患者老龄化趋势更加明显，且吸烟者罹患此病的危险性比不吸烟者高得多，据测算，全国约有3800万COPD患者。在我国，COPD是肺心病的主要基础病(占82％)，COPD患者预后不良，最终常死于呼吸衰竭和慢性肺原性心脏病。在世界卫生组织(WHO)提出的疾病负担排序中，在中国居第一位的是COPD。在美国，哮喘患者大约有1000万，而且愈来愈普遍。现有技术中，COPD的治疗包括：

1、稳定期COPD患者治疗

(1)处理稳定期COPD患者，应根据疾病严重程度采取相应的治疗措施。(2)健康教育起一定作用，可提高COPD患者处理疾病的能力，有助于战胜疾病并保持健康状态。(3)现有治疗COPD的药物均不能缓解肺功能的下降趋势，因而COPD的药物治疗主要是改善症状和减少并发症。(4)支气管扩张剂是改善症状的主要措施，可按需给药或规则用药以预防和减轻症状。(5)主要支气管扩张剂有：β2受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱及这些药物两种或多种联合制剂。(6)规则吸人皮质激素治疗，仅适用于对糖皮质激素治疗有效的并有症状且经肺功能检查证实的COPD患者；或FEV1＜50％预计值，症状反复加重，且需抗生素和/或口服糖皮质激素治疗者。(7)应避免长期应用全身激素治疗。(8)长期氧疗(＞15h/d)用于慢性呼吸衰竭的患者可提高生存率。(9)所有病人均可在康复锻练中获益，可以改善运动耐力和呼吸困难及疲劳的症状。

2、COPD阶梯治疗方法

(1)轻度COPD(I级)：按需给予患者短效支气管扩张剂。(2)中度COPD：IIA级患者：应用一种或数种支气管扩张剂进行规则治疗及康复治疗，如果能显著地改善症状和肺功能可应用吸人糖皮质激素；IIB级患者：应用一种或数种支气管扩张剂进行规则治疗及康复治疗，如果能显著地改善症状和肺功能或反复加重的患者，可应用吸人糖皮质激素。(3)重症COPD(III级)患者：规则应用一种或数种支气管扩张剂，对于能显著地改善症状和肺功能或反复加重的患者，可应用吸人糖皮质激素；治疗并发症；康复治疗；如有呼吸衰竭可长期氧疗；考虑外科治疗。上述各级治疗均应避免危险因素，注射流感疫苗。

3、药物治疗

药物治疗可用于预防和控制症状，减少急性加重的发作次数和严重程度，改善健康状态，提高运动耐力。常见的药物如下：

(1)支气管扩张剂：为治疗COPD的关键药物。首选吸人途径给药，可根据药物供应和患者应用后症状改善情况及副作用，选用b2受体激动剂、抗胆碱药物、茶碱或联合制剂；可按需应用支气管扩张剂或规则使用，以预防和减轻症状；应用长效吸人支气管扩张剂较为方便，与增加单一支气管扩张剂的剂量相比，支气管扩张剂联合制剂能改善疗效和减少副作用。

(2)糖皮质激素：长期吸人糖皮质激素治疗COPD，并不能缓解FEV1的下降。建议试用吸入糖皮质激素6周到3个月，以判断其长期疗效。但不推荐COPD患者长期口服皮质激素，因其可产生类固醇肌病，造成肌无力，降低肺功能，并在晚期COPD患者中诱发呼吸衰竭。

(3)其他药物：

①疫苗接种：接种流感疫苗可减少COPD严重发作并降低50％的死亡率。

②α1-AT补充治疗：仅用于严重的α1-AT缺乏并有肺气肿的患者，但价格昂贵，不推荐用于与α1-AT缺乏无关的COPD患者。

③抗生素：除非治疗感染引起的COPD急性加重和其他细菌感染，不推荐常规使

④黏痰溶解剂：虽然少数患者对黏痰溶解剂治疗有效，但总的益处较少，故不推荐广泛使用。

⑤抗氧化剂：N-乙酰半胱氨酸可减少COPD急性发作的次数，对治疗反复发生急性加重的患者有效，但尚需进一步作临床评价。

⑥免疫调节剂：免疫刺激剂可以降低急性加重的严重程度，但据现有的资料尚不能推荐作为常规使用。

⑦镇咳药：咳嗽对COPD患者有显著的保护作用，故稳定期COPD患者禁忌常规使用镇咳药。

⑧血管扩张剂：稳定期COPD患者吸人一氧化氮可损害气体交换，与通气-灌注平衡的低氧性调节改变有关，故为禁忌证。

⑨呼吸兴奋剂：如阿米三嗪(almitrine bismesylate)，不主张在稳定期COPD患者中常规使用。

⑩麻醉剂：禁止用于COPD患者，可引起呼吸抑制和加重高碳酸血症。也应避免使用可待因和其他麻醉剂。

4、急性加重期的处理

4.1.院外治疗

(1)当COPD患者呼吸系统症状加重时，应用药物治疗是重要的临床工作；

(2)急性加重的最主要原因是气管、支气管感染和空气污染，但是约1/3的患者急性加重的原因难以发现；

(3)吸入支气管扩张剂(特别是b2受体激动剂和/或抗胆碱能药物)、茶碱、应用糖皮质激素(优先使用口服制剂)可有效地治疗COPD急性加重。

(4)有呼吸道感染征象的COPD急性期患者，如痰量增多，出现脓痰，伴有发热等，抗生素治疗可获疗效。

(5)控制性氧疗是COPD急性加重期治疗的基本措施。

(6)急性加重期应用无创机械通气(NIPPV)可改善通气，降低住院需要。

4.2.院内治疗

(1)控制性氧疗：氧疗开始后，应在30min内作动脉血气分析，以保证适当的氧合水平，避免CO2潴留或酸中毒。

(2)支气管扩张剂：可选短效、吸人性b2受体激动剂或抗胆碱药。也可两者合用，但对其疗效有争议。对茶碱治疗COPD的作用仍有不同意见，茶碱对肺容积有微小的改善作用，但也可以恶化气体交换和加重低氧血症。COPD急性加重时，可加用口服或静脉应用甲基黄嘌呤，但需密切监测血清中茶碱浓度，以避免茶碱的副作用。

(3)糖皮质激素：COPD急性加重时，除支气管扩张剂外(加抗生素和氧疗)，推荐应用口服或静脉注射糖皮质激素，目前尚不清楚应该给予的正确剂量，大剂量会明显增加副作用。泼尼松每日30-40mg，持续应用10～14d，，较为安全而有效。长期应用也未必能获得更好的疗效，反而可能增加副作用。

(4)抗生素：仅在COPD患者呼吸困难，咳嗽加重，痰量增加且呈脓性时，抗生素治疗才可见效。应根据当地肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的药物敏感性，选用抗生素。

(5)中药疗法：

解除支气管的痉挛，减少呼吸道分泌物，促进痰液的化解和排出，可以使用利湿化痰的方法，下列药物：远志10g、竹茹10g、枳实10g、陈皮10g、清半夏9g、茯苓15g、生甘草10g、紫草10g、杏仁15g、苏梗10g、麦冬10g、生龙骨15g(先煎)、生牡蛎40g(先煎)和山药10g，水煎服。每日一剂，连续服用7天，咳嗽可以减轻，痰液排出顺畅。由于小便的增多，心脏症状也可以逐渐缓解。

预防过敏，减少哮喘的发作，控制并发症，可以采用益气固本，解毒脱敏的方法，下列药物：生黄芪30g、炒白术15g、防风10g、辛夷10g、苍耳子10g、细辛3g、紫草10g、谷精草10g、桃仁10g、红花6g、桂枝3g和黄连3g，水煎服。每日一剂，连续服用7天，哮喘发作可以缓解，心悸症状可以减轻，如果没有特殊情况，基本上可以控制疾病的进展。

治疗肺纤维化的进一步发展，避免再次复发，可以采用活血化淤的方法，经常长时间地治疗，以达到控制疾病的目的。下列药物：当归30g、夏枯草15g、生地30g、桃仁10g、红花6g、生甘草10g、赤芍10g、柴胡10g、山慈菇10g、乳香3g、桂枝3g和红藤30g，水煎服。每日一剂，连续服用15-30天，有助于改善肺纤维化。

目前所用的药物，包括中国发明专利CN1281360A 2001年01月24日、CN1607940A 2005年04月20日、CN1633295A 2005年06月29日、CN1713914A2005年12月28日公开的药物，肾上腺素能激动剂、抗胆碱药、茶碱、糖皮质激素以及粘液动力或化痰药均为西药，这些西药虽然有一定的疗效，但其存在毒副作用的现象也比较严重，治疗效果也有限；现有的复方中药制剂或汤剂的治疗效果也有限，对于预防COPD进展和疾病恶化影响不大。

发明内容

针对现有技术的上述不足，本发明所要解决的技术问题之一是提出一种毒副作用小，疗效确切、显著，复发率低，能有效预防并能有效防止COPD恶化的治疗慢性阻塞性肺病的药物。

本发明所解决的技术问题之二提出上述治疗慢性阻塞性肺病的药物的制备方法。

本发明为解决上述技术问题之一而提出的一种治疗慢性阻塞性肺病的药物是由下述重量份的原料制备而成的药剂：

穿山龙    2-8份；

淫羊藿    4-8份；

麻黄      2-8份；

苦杏仁    2-8份；

厚朴      2-8份；

党参      4-16份；

生黄芪    4-16份；

生姜      2-8份；

甘草      1-4份。

本发明的上述药剂可以是任何一种药剂学上所说的剂型，优选为汤剂或浸膏剂或胶囊剂，最优选为胶囊剂。

本发明为解决上述技术问题之二而提出的一种治疗慢性阻塞性肺病的药物的制备方法，包括如下步骤：按重量份称取九味原料药，加水煎煮二次，第一次加水8-12倍量，煎煮1-3小时，第二次加水6-10倍量，煎煮0.5-1.5个时，过滤，合并滤液，制得汤剂；

将汤剂浓缩至半稠状后干燥，制得浸膏剂；

将汤剂在70-90℃条件下浓缩至相对密度为1.1，加1-3倍量乙醇沉降16-20小时，回收乙醇，取上清液在80-100℃条件下浓缩成相对密度为1.35的清液，加入适量淀粉，在50-70℃条件下减压干燥，粉碎，过40目筛，干燥，拌入润滑剂适量，装入胶囊，制得胶囊剂。

中医认为“夙根”内存是哮喘反复发作的根本原因，对于“夙根”的本质，历代医家多归咎于伏痰、停饮，如《证治汇补》总结了哮喘的发作为“内有壅塞之气，外有非时之感，膈有胶固之痰，三者相合，闭拒气道，搏击气道，发为哮喘”。“肺朝百脉”、“气血相关”，唐容川在《血证论》中明确提出“盖人身气道，不可阻滞，……内有瘀血，气道滞塞，不得升降而喘”；“瘀血乘肺，咳逆喘促”；“气壅即水壅，气即水故也。水壅即为痰饮，痰饮为瘀所阻，则愈冲犯肺经，……是以倚息不得卧也”。因此，从痰瘀论治哮喘病具有临床实践和理论依据。

本发明药物以温肺止咳、宣肺降气、祛痰平喘、补肾固本为治则，方中穿山龙性平味苦，具有活血舒筋、祛痰、止咳、平喘的功效；淫羊藿补肾阳强筋骨，止咳祛痰平喘的功效；党参，健脾益肺、补气虚起到补肾纳气固本的功效；生黄芪，补气生阳固本，苦杏仁降气、止咳、平喘。厚朴消胀除满，降气平喘；炙麻黄具有宣肺平喘的功效；生姜，具温肺、止咳、消痰化饮的功效；甘草，有祛痰止咳，调合诸药的作用。本发明药物标本同施，诸药配合共奏温肺止咳、宣肺降气、祛痰平喘、补肾固本之功效。

相对于现有技术，本发明药物具有宣肺降气、祛痰平喘、补肾固本的功能，适应于痰瘀互阻，肺肾气虚证患者，对治疗慢性支气管炎疗效确切、显著、复发率低，未发现不良反应。毒理学、药效学研究充分验证了本发明药物的安全性和具有止咳、祛痰、定喘、抗炎等广泛的药理作用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例1

称取穿山龙500g、淫羊藿600g、麻黄500g、苦杏仁500g、厚朴500g、党参1000g、生黄芪1000g、生姜500g、甘草200g，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1个时，过滤，合并滤液，制得汤剂；

将汤剂浓缩至半稠状后干燥，制得浸膏剂；

将汤剂在80℃条件下浓缩至相对密度为1.1，加2倍量乙醇沉降18小时，回收乙醇，取上清液在90℃条件下浓缩成相对密度为1.35的清液，加入适量淀粉，在60℃条件下减压干燥，粉碎，过40目筛，干燥，拌入润滑剂适量，装入胶囊，制得胶囊剂。

实施例2

称取穿山龙200g、淫羊藿400g、麻黄200g、苦杏仁200g、厚朴200g、党参400g、生黄芪400g、生姜200g、甘草100g，加水煎煮二次，第一次加水8倍量，煎煮1小时，第二次加水6倍量，煎煮0.5个时，过滤，合并滤液，制得汤剂；

将汤剂浓缩至半稠状后干燥，制得浸膏剂；

将汤剂在70℃条件下浓缩至相对密度为1.1，加1倍量乙醇沉降16小时，回收乙醇，取上清液在80℃条件下浓缩成相对密度为1.35的清液，加入适量淀粉，在50℃条件下减压干燥，粉碎，过40目筛，干燥，拌入润滑剂适量，装入胶囊，制得胶囊剂。

实施例3

称取穿山龙800g、淫羊藿800g、麻黄800g、苦杏仁800g、厚朴800g、党参1600g、生黄芪1600g、生姜800g、甘草400g，加水煎煮二次，第一次加水12倍量，煎煮3小时，第二次加水10倍量，煎煮1.5个时，过滤，合并滤液；将滤液在90℃条件下浓缩至相对密度为1.1，加3倍量乙醇沉降20小时，回收乙醇，取上清液在100℃条件下浓缩成相对密度为1.35的清液，加入适量淀粉，在70℃条件下减压干燥，粉碎，过40目筛，干燥，拌入润滑剂适量，装入胶囊，制得胶囊剂。

实施例4

称取穿山龙500g、淫羊藿800g、麻黄500g、苦杏仁800g、厚朴500g、党参1000g、生黄芪1000g、生姜800g、甘草300g，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1个时，过滤，合并滤液，将滤液在80℃条件下浓缩至相对密度为1.1，加2倍量乙醇沉降18小时，回收乙醇，取上清液在90℃条件下浓缩成相对密度为1.35的清液，加入适量淀粉，在60℃条件下减压干燥，粉碎，过40目筛，干燥，拌入润滑剂适量，装入胶囊，制得胶囊剂。

实施例5

称取穿山龙200g、淫羊藿800g、麻黄200g、苦杏仁800g、厚朴200g、党参500g、生黄芪1300g、生姜400g、甘草200g，加水煎煮二次，第一次加水2倍量，煎煮3小时，第二次加水6倍量，煎煮1.5个时，过滤，合并滤液；将滤液在75℃条件下浓缩至相对密度为1.1，加2倍量乙醇沉降19小时，回收乙醇，取上清液在90℃条件下浓缩成相对密度为1.35的清液，加入适量淀粉，在70℃条件下减压干燥，粉碎，过40目筛，干燥，拌入润滑剂适量，装入胶囊，制得胶囊剂。

实施例6

称取穿山龙800g、淫羊藿400g、麻黄800g、苦杏仁200g、厚朴600g、党参1200g、生黄芪500g、生姜600g、甘草300g，加水煎煮二次，第一次加水8倍量，煎煮2小时，第二次加水10倍量，煎煮1个时，过滤，合并滤液；将滤液在90℃条件下浓缩至相对密度为1.1，加2倍量乙醇沉降17小时，回收乙醇，取上清液在80℃条件下浓缩成相对密度为1.35的清液，加入适量淀粉，在70℃条件下减压干燥，粉碎，过40目筛，干燥，拌入润滑剂适量，装入胶囊，制得胶囊剂。

本发明采用胶囊剂进行下述动物实验：

一、本发明药物具有祛痰作用的动物实验。

1、试验材料

1.1.实验用药：本发明胶囊剂：规格：每粒装0.4g(含生药量约1.3g)，批号：040501，上海玉安药业有限公司研发部提供；用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配成0.02、0.04、0.08g/ml(相当于生药量约0.06、0.13、0.25g/ml)及0.050.10.2g/ml(相当于生药量约0.16、0.32、0.64g/ml)混悬液备用；桂龙胶囊：规格：每粒装0.3g，批号：040213，山西省桂龙医药有限公司生产(市售)；用0.5％CMC-Na配成0.0375g/ml及0.15g/ml混悬液备用；酚红试剂：规格：每瓶装25g，批号：871203，军事医学科学院生产(市售)；取酚红0.5g，以1mol/L的NaOH溶液5ml溶解后，用生理盐水配成0.5％的酚红溶液；酚红标准曲线浓度的制备：精称酚红试剂10mg，用5％NaHCO₃溶液配制成10、5、3、1、0.7、0.5、0.3、0.1μg/ml的酚红溶液。

1.2.实验仪器：TU-1901紫外可见分光光度计：北京通用公司。

2、实验方法与结果

2.1.本发明胶囊剂对小鼠气管段酚红排泌的影响：

取体重18-22g健康小鼠50只，雌雄各半，雌性无孕。按体重随机配对分成5组，每组10只。即空白对照组、桂龙组(一次剂量为0.75g/kg)、本发明胶囊剂高、中、低三个剂量组(一次剂量分别为1.6、0.8、0.4g/kg，相当于生药量约5.08、2.54、1.27g/kg)。每组小鼠上、下午各灌胃给药一次，容量为0.2ml/10g，空白对照组则以0.5％CMC-Na等容量灌明。次日上午各组动物给药后30分钟，腹腔注射0.5％酚红溶液0.5ml/只，30分钟后处死动物，分离并取同一段气管5mm，置于盛有2ml生理盐水(加1mol/L NaOH0.2ml)的试管中，浸泡1小时。取浸泡液，用TU-1901型紫外可见分光光度计在546nm波长下测定其吸收度，并对照酚红标准曲线，计算出酚红的含量。结果见表1。

表1.本发明胶囊剂对小鼠气管酚红排泌的影响(X±SD)

与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

表1结果表明：本发明胶囊剂高、中、低剂量组均有增加小鼠气管内酚红排泌量，并随剂量增加，其作用逐渐增强，与空白对照组比较，有非常显著性意义(P＜0.01)。

2.2.本发明胶囊剂对家鸽气管纤毛运动的影响：

取体重280-320g健康家鸽40只，雌雄兼用，雌性无孕。随机分成5组，即空白对照组、桂龙组(一次剂量为0.75g/kg)、本发明胶囊剂高、中、低三个剂量(一次剂量分别为1.0、0.5、0.25，相当于生药量约3.18、1.59、1.80g/kg)。每组动物上、下午各灌明给药一次，容量为0.5ml/100g，空白对照组则以0.5％CMC-Na等容量灌胃。次日上午灌胃给药1h后，在暗室内，将其背位固定，在不麻醉下沿颈部中线切开，暴露气管，从近心端将5号针头插入气管，使针尖靠近气管内壁推入约0.02ml印度墨汁，在冷光源下，观察墨法向前运动1.5cm距离所用的时间。结果经统计学分析见表2。

表2.灵胶囊对家鸽气管纤毛运动速度的影响(X±SD)

与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

表2结果显示：本发明胶囊剂高、中、低剂量组有增加鸽气管纤毛运动速度的趋势，与空白对照组比较，高剂量组差异有显著性意义(P＜0.05)。

二、本发明药物具有平喘作用的动物实验。

1、实验材料

1.1.实验用药：本发明胶囊剂：规格：每粒装0.4g(含每生药量约1.27g)，批号：040501，上海玉安药业有限公司研发部提供，用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配成0.25、0.05、0.1g/ml(相当于生药量约0.08、0.16、0.32g/ml)混悬液备用；桂龙胶囊：规格：每粒装0.3g，批号：040213，山西省桂龙医药有限公司生产(市售)，用0.5％CMC-Na配成0.075g/ml混悬液备用；氨茶碱片：规格：每片0.1g，批号040321，上海衡山药业有限公司生产(市售)，用0.5％CMC-Na配成0.01g/ml混悬液备用；氨茶碱注射液：规格：10ml:0.25g，批号：040111，江苏常州市第二制药厂，配成1.25×10^-3g/ml溶液；盐酸肾上腺素注射液：规格：1ml:1mg，批号：040209，上海禾丰制药有限公司生产，配成1.0×10^-5g/ml肾上腺(Adr)溶液；磷酸组胺(试剂)：规格：每瓶装5g，批号：031210，中科院上海生化所东风生化技术公司生产，配成1.0×10^-3、1.0×10^-4g/ml组胺(His)溶液；氯化乙酰胆碱(试剂)：规格：每瓶装1.0g，批号：031102，北京东环联合化工厂生产(市售)，配成2.0×10^-2、5.0×10^-4g/ml乙酰胆碱(Ach)溶液。

1.2.试验动物：豚鼠：由安徽省医学科学研究所动物室提供，雌雄兼用，雌性无孕。

1.3.实验仪器：JSC-A型多功能超声波雾化器：由辽宁鞍山市电子医疗仪器厂提供；四道生理记录仪：RM-6200C，成都仪器厂制造。

2、实验方法与结果

2.1.本发明胶囊剂对豚鼠平喘作用：

选用体重150-200g健康豚鼠48只(引喘潜伏期小于3min)。随机分成6组，每组8只。即空白对照组、氨茶碱组(一次剂量为0.1g/kg)、桂龙组(一次剂量为0.75g/kg)、本发明胶囊剂高、中、低剂量组(一次剂量为1.0、0.5、0.25g/kg，相当于生药量约3.18、1.59、0.80g/kg)。实验第1天上、下午各灌胃给药一次(1.0ml/100g)，空白对照组则以0.5％CMC-Na等容量灌胃。次日上午给药1h后，将豚鼠放入喷雾装置中，待豚鼠安静后，启动雾化器，以恒定的喷雾速度喷入引喘液(2.0×10^-2g/ml Ach和1.0×10^-3g/ml His等体积混合液)15S，观察豚鼠出现抽搐、翻倒反应的时间，即引喘潜伏期。结果与空白对照组比较，并进行统计学分析，见表3。

表3

与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

表3结果表明：本发明胶囊剂高、中、低剂量均能延长豚鼠的引喘潜伏期，与空白对照组比较具有显著性意义(P＜0.05～0.01)。

2.2.本发明胶囊剂对豚鼠离体气管平滑肌的影响

取体重400～500g健康豚鼠，雌雄兼用，雌性无孕，击毙后分离气管剪成30×3mm的螺旋条。置入37℃含氧Kreb/S液(20ml)麦氏浴槽中，初始负荷调节为2g，用四道生理记录仪描记张力曲线。每1标本待稳定60min后，分别加入1.0×10^-4g/ml His或5.0×10^-4g/mlAch各0.4ml，待张力曲线上升至最明显处，再分别加入1.25×10^-3g/ml氨茶碱或1.0×10^-5g/ml盐酸肾上腺素及本发明胶囊剂高、低剂量0.1、0.05g/ml(含生药量约0.32、0.16g/ml)各0.4ml，使浴槽中含氨茶碱2.5×10^-5g/ml、盐酸肾上腺素2.0×10^-7g/ml、本发明胶囊剂2.0×10^-3和1.0×10^-3g/ml，观察药物对His或Ach引起气管平滑肌张力升高的影响。

结果见表4和表5(原始记录见图1)。

表4本发明胶囊剂对His引起豚鼠离体气管平滑肌张力升高的影响(X±SD)

**与给药前自身比较，P＜0.01。

表5本发明胶囊剂对Ach致豚鼠离体气管平滑肌张力升高的影响(X±SD)

**与给药前自身比较，P＜0.01。

表4表5结果表明：本发明胶囊剂高、低剂量能对抗His引起的气管平滑肌张力曲线升高，使张力曲线高度下降，给药前后张力曲线高度比较，具有非常显著性意义(P＜0.01)；而该药对Ach引起的气管平滑肌张力曲线升高改变无显著性意义。

三、本发明药物具有镇咳作用的动物实验。

1、试验材料

1.1.实验用药：本发明胶囊剂：规格：每粒装0.4g(含生药量约1.3g)，批号：040501，上海玉安药业有限公司研发部提供，用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配成0.01、0.02、0.04g/ml(相当于生药量约0.03、0.6、0.13g/ml)及0.1、0.2、0.4g/ml(相当于生药量约0.368、0.635、1.27g/ml)混悬液备用；桂龙胶囊：规格：每粒装0.3g，批号：040213，山西省桂龙医药有限公司生产(市售)，用0.5％CMC-Na配成0.2g/ml及0.15g/ml混悬液备用；急支糖浆：规格：每瓶装100ml，批号：040102；太极集团涪陵制药厂生产(市售)；氨水(试剂)：规格：每瓶装500ml，浓度25～28％。

1.2.实验动物：昆明种小鼠，体重18～22g，雌雄各半，由安徽省医学研究所提供，动物合格证：皖医实动准字01号。

1.3.实验仪器：JSC-A型多功能超声波雾化器：辽宁鞍山市电子医疗仪器厂生产；台式自平衡记录仪，上海大华仪表厂生产；YSD-4药理、生理实验多用仪，蚌埠医学院无线电二厂生产。

2、实验方法与结果：

2.1.本发明胶囊剂对氨水诱发小鼠咳嗽的影响：

取体重18～22g健康小鼠60只，雌雄各半。按体重随机配对分成6组，即空白对照组、急支糖浆组(一次剂量为40ml/kg)、桂龙组(一次剂量为0.75g/kg)、本发明胶囊剂高、中、低三剂量组(一次剂量分别为1.6、0.8、0.4g/kg，含生药量约5.08、2.54、1.27g/kg)。每组小鼠上、下午各灌胃给药一次(0.2ml/10g)，空白对照组则以0.5％CMC-Na等容量灌胃。次日上午给药1h后，将小鼠放入喷雾装置中，待安静后，用10％氨水以恒定速度匀速喷入10秒，记录自喷雾开始至小鼠出现咳嗽的潜伏期或3分钟内的咳嗽次数，结果见表6。

表6本发明胶囊剂对氨水诱发小鼠咳嗽的影响(X±SD)

与空白对照组比较，**P＜0.01。

表6结果表明：本发明胶囊剂高、中、低三剂量组均能延长氨水诱发小鼠咳嗽的潜伏期，并随其课题加大作用增强；同时也能减少3min内咳嗽频率；与空白对照组比较具有非常显著性意义(P＜0.01)。

2.2本发明胶囊剂对猫喉上神经电刺激法引咳的镇咳作用：

实验选用健康杂种猫，体重2.15～3.7kg，雌雄兼用，雌性未孕。按文献各猫在3％戊巴必妥钠(30mg/kg)腹腔注射麻醉下，背位固定于手术台上，沿颈中线切开皮肤，分离皮下组织，暴露甲状软骨，找出迷走神经，再沿迷走神经向头端找出结状神经节，即可见喉上神经。细致地分离喉上神经后，安上保护电极，固定，以备刺激。腹中线旁右肋下切开皮肤，找出十二指肠后作预置线(以备给药)，并于腹直肌缝线接换能器并连台式平衡记录仪。手术完毕，待动物稳定10分钟后开始刺激喉上神经，找出每只猫电刺激引起咳嗽的阈值。刺激频率50次/秒，波宽0.5毫秒，连续刺激5秒钟，刺激电压由小(0.1伏)到大，逐渐递增，测出喉上神经在连续刺激5秒钟内出现咳嗽的电压数，即为该猫的咳嗽阈值。然后按不同组别和剂量，给药容积为4ml/kg，经十二指肠给药(剂量见表1)后，每隔20分钟重复测定阈值变化一次，一小时后改为每30分钟重复测定咳嗽阈值变化一次。记录作用开始时间、作用最强时间和作用持续时间。结果进行统计学处理，计算出给药后不同时间的咳嗽阈值、咳嗽阈提高率。

表7本发明胶囊剂对猫喉上神经电刺激法的镇咳作用(X±SD)

表7结果显示：本发明胶囊剂高剂量组和桂龙胶囊组的镇咳起效时间、高峰时间、持续时间等基本相当。

四、本发明药物具有抗炎作用的动物实验。

本发明胶囊剂对大鼠棉球肉芽肿的影响：取体重130～170g雄性健康大鼠54只，按体重随机分成6组，即空白对照组(CMC-Na10ml/kg)阿司匹林组(0.1g/kg)、桂龙胶囊组(0.75g/kg)、本发明胶囊剂高、中、低三个剂量组(1.0、0.5、0.25g/kg，含生药量约3.18、1.59、0.80g/kg)。实验时，动物在乙醚浅麻醉下，仰位固定，无菌操作腹部切口，于两侧腹股沟皮下分别植入灭菌脱脂棉球1枚(20mg)，缝合皮肤，手术当日开始ig给药，每日一次，连续给药7天，手术第8天处死动物，完整剥离两侧棉球肉芽肿。称湿重后置60℃烘箱24h，烘干后称干重，减去棉球自身重量即为肉芽重量。与空白对照组比较，统计学分析结果见表8。

表8本发明胶囊剂对大鼠棉球肉芽肿的影响(X±SD)

与空白对照组比较，*P＜0.05

表8结果表明：本发明胶囊剂大鼠灌胃给药，能明显抑制大鼠的棉球肉芽增生，使肉芽肿干重明显减轻，与空白对照组比较，中高剂量差异有显著性意义。

本发明还采用胶囊剂进行下述临床研究试验：

采用随机双盲、阳性药平行对照方法进行临床试验，评价该药物治疗慢性阻塞性肺病(痰瘀互阻，肺肾气虚症)的临床疗效和安全性，

一、资料与方法

1.1.诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》、临床试验研究相关法规及中华医学会呼吸病学会制定的慢性阻塞性肺病的诊断标准^[3]制定。

1.2.病例纳入标准：符合慢性阻塞性肺病的诊断标准，中医辩证为痰瘀互阻，肺肾气虚症，年龄在18岁以上，70岁以下，病情程度属急性发作其轻、中度者，并自愿签署知情同意书者。

1.3.排除病例标准：慢性阻塞性肺病病情属缓解期或急性发作期重度、危重者，或合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，或年龄在18岁以下70岁以上，或妊娠或哺乳期妇女以及精神病患者。

本研究经上海华山医院伦理委员会讨论通过，全部受试者均签署知情同意书。

1.4.一般资料：纳入门诊和住院病人70例，采用随机分组、双盲对照方法将试验病例分成两组，其中试验组52例，男性29例，女性23例，年龄(50.71±15.06)岁，平均病程10.69年，日间发作(4.54±3.18)次/周，夜间发作(3.79±2.32)次/周；对照组18例，男性11例，女性7例，年龄(50.75±15.18)岁，平均病程11.61年，日间发作(5.28±4.43)次/周，夜间发作(4.72±2.72)次/周，两组在性别、年龄、病程及发作频率等方面进行比较，均无显著差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.5.试验方法：按照《中药新药研究的技术要求》^[2]的规定，临床试验采用随机、双盲、阳性药平行对照试验方法。随机序号与药物编号相同，盲底由申办者及临床试验单位各保留1份，紧急破盲信件按随机序号排序编制，由试验中心保存备用。合格受试者按其进入试验的先后次序进行治疗观察。

试验组：本发明胶囊剂(上海玉安药业公司提供，批号040501)，规格为0.4g/粒，每次4粒，每日3次，温开水送服。

对照组：桂龙胶囊：规格：每粒装0.3g，批号：040213，山西省桂龙医药有限公司生产(市售)每次4粒，每日3次，饭后温开水送服。两组疗程均为14d。

1.6.观察指标：观察治疗前后胸憋、喘息、咳嗽、咯痰等中医症状及治疗前后肺功能疗效及第1秒用力呼吸容量(FEV1)、呼吸峰流速(PEF)的变化，肝肾功能(ALT、BUN、Cr)、血尿便常规、心电图等安全性检查。

1.7.疗效评价标准：参照中华医学会呼吸病学会制定的慢性阻塞性肺病疗效标准[3]及中药新药治疗哮证的临床研究指导原则^[1，2]制定。

1.7.1.肺功能疗效判断标准(对肺功能指标FEV1、PEF低于正常预计值水平者)显著好转：治疗后，FEV1或PEF增加＞35％；中度好转：治疗后，FEV1或PEF增加＞25％-35％；好转：治疗后，FEV1或PEF增加＞15％-24％；无好转，治疗后，FEV1、PEF增加均＜15％。

1.7.2.中医证候疗效判断标准

临床控制：症状与体征积分值降低≥90％；显效：症状与体征积分值降低60％-89％；进步：症状与体征积分值降低30％-59％；无效：症状与体征积分值降低＜30％。

1.7.3.单项症状疗效评定：对入组时有某症状者按以下标准判断：临床痊愈，症状消失；显效，症状评分下降4分，但尚未消失；进步，症状评分下降2分，但尚未消失；无效，症状评分不变或增加。

1.8.统计学方法：采用SPSS10.0统计软件进行分析。所有的统计检验均采用双侧检验，以P＜0.05为有统计学意义。计量资料，采用t(或t’)检验、配对t检验、秩和检验、配对秩和检验等方法；计数资料，采用校正X²法或Fisher精确概率法、CMH法；等级资料采用CMH法。

二、临床试验结果

2.1.肺功能疗效：治疗后对照组显著好转2例，中度好转3例，有效5例，无效8例；试验组显著好转9例，中度好转10例，有效7例，无效26例，两组比较无显著性差异(P＞0.05)。两组治疗后FEV1及PEF较治疗前均明显增加，试验组FEV1自身前后比较有显著性差异(P＜0.05)；试验组PEF自身前后比较有极显著性差异(P＜0.01)；组间比较无显著性差异(P＞0.05)，见表9-11。

表9肺功能疗效比较n/例(p/％)

表10两组肺功能FEV1变化比较(x±s，L/min)

注：与治疗前比较，*P＜0.05。

表11两组肺功能FEF变化比较(x±s，L/min)

注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

2.2.中医证候疗效比较：对照组显效3例，有效12例，无效3例；试验组临床控制2例，显效13例，有效34例，无效3例，两组比较无显著性差异(P＞0.05)，见表12。

表12中医证候疗效比较n/例(P/％)

2.3.单项症状体征疗效评价：两组病例治疗后喘息、胸憋、咳嗽、咯痰等单项比较，试验组喘息疗效优于对照组(P＜0.05)，其他无显著性差异(P＞0.05)，见表13。

表13单项症状体征疗效评价n/例(P/％)

2.4.哮喘症状与体征积分变化比较：治疗后两组症状和体征积分较治疗前明显下降，自身比较有显著性差异(P＜0.001)；组间比较，试验组优于对照组(P＜0.01)，见表14。

表14试验组与对照组症状与体征的评分比较

注：与治疗前比较，***P＜0.001；与对照组比较，^#P＜0.01。

2.5.安全性评价：全部受试者临床试验后一般体格检查、血尿便常规、心电图、肝(ALT)、肾(Cr、BUN)化验检查未见异常变化。无不良反应发生。

Claims (4)

1、一种治疗慢性阻塞性肺病的药物，其特征在于，该药物由下述重量份的原料制备而成的药剂：

穿山龙    2-8份；

淫羊藿    4-8份；

麻黄      2-8份；

苦杏仁    2-8份；

厚朴      2-8份；

党参      4-16份；

生黄芪    4-16份；

生姜      2-8份；

甘草      1-4份。

2、根据权利要求1所述的治疗慢性阻塞性肺病的药物，其特征在于，所述药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。

3、根据权利要求2所述的治疗慢性阻塞性肺病的药物，其特征在于，所述药剂为汤剂或浸膏剂或胶囊剂。

4、权利要求1所述的治疗慢性阻塞性肺病的药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：按重量份称取九味原料药，加水煎煮二次，第一次加水8-12倍量，煎煮1-3小时，第二次加水6-10倍量，煎煮0.5-1.5个时，过滤，合并滤液，制得汤剂；

将汤剂浓缩至半稠状后干燥，制得浸膏剂；

将汤剂在70-90℃条件下浓缩至相对密度为1.1，加1-3倍量乙醇沉降16-20小时，回收乙醇，取上清液在80-100℃条件下浓缩成相对密度为1.35的清液，加入适量淀粉，在50-70℃条件下减压干燥，粉碎，过40目筛，干燥，拌入润滑剂适量，装入胶囊，制得胶囊剂。