CN103285193A - 一种治疗肺胀病肺肾气虚的补肺胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗肺胀病肺肾气虚的补肺胶囊及其制备方法，它是由黄芪、党参、土炒白术、盐巴戟天、盐补骨脂、肉苁蓉、陈皮、法半夏、炒紫苏子、北沙参、醋南五味子、炙甘草、二氧化硅制备而成，补肺胶囊对慢性阻塞性肺疾病稳定期可以起到较好的治疗作用，与单纯西药组比较，无论是从临床症状的改善还是肺功能的比较，均有明显的优势。该中药制剂疗效显著，无任何毒副作用，为患者提供了更多的用药选择。
Description
技术领域
本发明涉及中药技术领域，特别是涉及一种治疗肺胀病肺肾气虚的补肺胶囊及其制备方法。
背景技术
COPD属于中医“肺胀”范畴，肺胀是指多种慢性肺系疾病反复发作，迁延不愈，肺脾肾三脏虚损，从而导致肺管不利，气道不畅，肺气壅滞，胸膺胀满为病理改变，以喘息气促，咳嗽咯痰，胸部膨满，胸闷如塞，或唇甲紫绀，心悸浮肿，甚至出现昏迷，喘脱为临床特征的病证。肺胀是内科常见病、多发病，严重地威胁患者的健康与生命，寻求防治本病的有效方法是目前国内外医学界亟待解决的课题。中医药治疗本病有着广阔的前景，并积累了较为丰富的经验，有待进一步发掘与提高。肺胀的病名首见于《内经》。《灵枢·胀论》说：“肺胀者，虚满而喘咳”。《灵枢·经脉》说：“肺手太阴之脉，……是动则病肺胀满膨膨而喘咳。”指出了本病虚满的基本性质和典型症状。隋代《诸病源候论·咳逆短气候》记载肺胀的发病机理是由于“肺虚为微寒所伤则咳嗽，嗽则气还于肺间则肺胀，肺胀则气逆，而肺本虚，气为不足，复为邪所乘，壅否不能宣畅，故咳逆短乏气也”。气根于肾，主于肺，肺胀患者以老年居多，本已年老体虚，下元虚惫，加之喘咳日久，积年不愈，必伤肺气，反复发作，由肺及肾，必致肺肾俱虚。肺不主气而气滞，肾不纳气而气逆，气机当升不升，当降不降，肺肾之气不能交相贯通，以致清气难人，浊气难出，滞于胸中，壅埋于肺而成肺胀。瘀血的产生，与肺，肾气虚，气不行血及痰浊壅阻，血涩不利有关。瘀血形成后，又因瘀而滞气，加重痰、气滞塞胸中，成为肺胀的重要病理环节。由此可见，肺胀的病理性质多属标实本虚。本虚为肺肾气虚，晚期则气虚及阳，或阴阳两虚。其基本病机是肺之体用俱损，呼吸机能错乱，气壅于胸，滞留于肺，痰瘀阻结肺管气道，导致肺体胀满，张缩无力，而成肺胀。目前在临床上，基本上都是使用西药治疗该病症，而西药的副作用多，在治疗该病例中还未见有很好疗效的中药制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种质量易于控制的治疗肺胀病肺肾气虚的补肺胶囊及其制备方法，该中药制剂疗效好，无任何毒副作用，为患者提供了更多的用药选择。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：
按照重量份计算，本发明治疗肺胀病肺肾气虚的补肺胶囊是由中药原料黄芪 329～129g、党参252～92g 、土炒白术198～78g 、盐巴戟天198～78g 、盐补骨脂 198～78g 、肉苁蓉198～78g、 陈皮153～53g、法半夏153～53g 、炒紫苏子 153～53g 、 北沙参198～78g 、 醋南五味子153～53g 、炙甘草77～37g 、二氧化硅 85～25g制备而成。
优选的，上述中药胶囊是由黄芪229g 、党参172g 、土炒白术138g 、盐巴戟天138g、盐补骨脂 138g、肉苁蓉138g、陈皮103g、法半夏103g、炒紫苏子 103g、 北沙参138g 、醋南五味子103g 、炙甘草57g、二氧化硅50g制备而成。
本发明还提供了前述中药胶囊的优选制备方法：以上12味药材，浸泡0.5小时，第一次加7.5重量倍的水，第二次加6重量倍的水，煎煮二次，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35-1.40（60℃）的稠浸膏，稠浸膏冷却后加入二氧化硅，混匀，收膏，80℃干燥，粉碎，过60目筛，再加入适量二氧化硅，混匀，装入胶囊，制成硬胶囊剂，即得补肺胶囊。
方中黄芪，甘，温，归脾、肺经，“入肺补气，入表实卫，为补气诸药之最”（《本草求真》卷5）本方用之，取其擅补脾肺之气，脾气旺则土能生金，肺气足则固表实卫；补骨脂辛、苦，温，归肾、脾经，能补肾阳而纳气平喘，二药相伍，益肺肾而止喘嗽，共为君药。党参、白术健脾益气，助黄芪益气扶正；巴戟天、肉苁蓉补肾阳而益精血，助补骨脂补肾纳气，四药共为臣药。半夏、陈皮燥湿和胃、行气化痰，紫苏降气化痰、止咳平喘，三药既可助平喘嗽，又可畅达脾胃气机，使补而不滞；北沙参善补肺阴、润肺燥以镇咳，五味子上敛肺气，下滋肾阴而能止嗽定喘，二药养阴以“阴中求阳”，且制阳药之温燥。五药共为佐药。炙甘草益气和中、调和诸药配伍，共奏补肺益肾，止咳平喘之功。
本发明补肺胶囊主要功效：补益肺肾,纳气平喘。用于肺胀病肺肾气虚所致
气喘、气短、乏力肢冷、腰酸尿多、胸闷如窒、唇甲暗紫、舌淡苔白、脉沉细或结代者。
用法与用量：口服，一次4－6粒，一日3次。一个月为一疗程。
实验一：制剂工艺研究
一、 工艺路线的选择依据
（一）处方药物理化性质及现代药理研究
黄芪主要含皂苷类成分，黄酮类成分及多糖类成分，此外还含有氨基酸类。皂苷类和多糖类是其有效成分，主要有黄芪苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ，异黄芪苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ及大豆皂苷Ⅰ等。
黄芪归肺、脾经。具有补气升阳，生津养血的作用。药理研究资料表明，黄芪多糖可以降低模型小鼠的气道高反应性，降低 BALF 中炎性细胞总数及嗜酸性粒细胞和中性粒细胞比例，改善支气管周围炎性细胞浸润、减轻气道壁胶原沉积和黏液分泌，减轻气道重塑，可用于治疗哮喘。而且其皂苷类和多糖类成分均有提高人体免疫力的作用。
因此，黄芪的主要有效成分皂苷类和多糖类均易溶于水，在本方中采取水提是合理的
党参主要成分为多糖类、党参苷、甾醇类成分、三萜类成分、生物碱、内酯类成分、豆素类成分等[5]，党参多糖及皂苷类成分是其有效成分之一。
党参归脾、肺经。具有健脾益肺，养血生津的作用。党参能明显提高小鼠心肌糖元、琥珀酸脱氢酶和乳酸脱氢酶的含量，说明改善心肌能量代谢是其补气强心的作用机制之一；能明显提高油酸型呼吸窘迫综合征大鼠动脉血氧分压、血氧饱合度及降低二氧化碳分压的作用，并能纠正大鼠酸碱平衡紊乱，维持肺有效的摄氧功能，保护大鼠肺泡上皮细胞和血细血管内皮细胞，使气体通过气——血屏障弥散基本正常，使肺功能稳定,气道反应性降低。能增强网状内皮系统的吞噬功能,故能提高机体的抗病能力,这与中医治“气虚”是相吻合的。从而使机体达到“扶正”作用。
综上所述，党参的水溶性成分是其物质基础，在本方中采取水提方法是合理的。
土炒白术主要含挥发油类，多糖类成分，此外,白术还含有谷氨酸等多种氨基酸以及树脂、白术三醇、维生素A等物质。挥发油类成分包括：苍术酮，白术内酯类术。白术内酯类成分(白术内酯Ⅰ、白术内酯Ⅲ白、白术内酯Ⅱ、白术内酯Ⅳ、双白术内酯、8, 9-环氧白术内酯等)为白术的抗炎、抗癌有效成分。
白术是最常用的补气药，具有健脾益气、燥湿利水作用。白术水煎剂及白术多糖具有免疫调节作用及全面的免疫增强作用；同时，白术水煎剂对絮状表皮藓菌、星形奴卡氏菌、脑膜炎球菌、金黄色葡萄球菌、溶血链球菌、枯草杆菌等均有抑制作用，具有明显抗菌作用。
因此，选择水提取白术的方法是合理的。
盐补骨脂含有多种活性成分，如香豆素类，黄酮类及单萜酚类。其中香豆素类成分主要有的补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂定等。黄酮类成分主要包括补骨脂甲素、补骨脂乙素等。单萜酚类成分为补骨脂酚。
补骨脂归肾、脾经。具有温肾助阳，纳气平喘作用。药理研究资料表明。补骨脂具有抗菌、抗病毒作用，对多种细菌有抑制和杀灭作用；补骨脂多糖是调节体液免疫应答水平的重要物质，能升高两种细胞因子IL-22和IFN-2γ水平，增强机体的特异性体液免疫；补骨脂总香豆素对过敏性哮喘和药物哮喘潜伏期有显著的延长作用，对过敏性哮喘比药物性哮喘有更好的保护作用，具有平喘作用。
因此，补骨脂的活性成分大部分是水溶性的，选择水提取方法是合适的。
盐巴戟天的化学成分主要由有机成分和无机成分组成。有机成分主要有蒽醌类，蒽醌糖类，氨基酸类成分，此外还含有生物碱、黄酮类化合物及多种甙类。无机成分主要含有丰富的微量元素。药理实验表明巴戟天具有补虚扶正作用：具有促肾上腺皮质激素样作用，可增加体重及抗疲劳；其水煎液能升高幼鼠血中白细胞数，促进小鼠粒系祖细胞的生长，具有较强的刺激生血作用；具有免疫促进作用，其水溶性低聚糖类成分有促进细胞免疫的作用。水煎液能抑制幼年小鼠胸腺萎缩。
巴戟天主要药效成分均溶于水，选择水提取方法。
肉苁蓉化学成分含有苯乙醇苷类、环烯醚萜类、木质素类及其它成分。苯乙醇苷类包括肉苁蓉苷A、B、C、D、E、F ；松果菊苷；类叶升麻苷；红景天苷等。其他类成分包括酚苷、单萜苷、生物碱、糖类、糖醇、甾醇等成分。苯乙醇苷类和多糖类成分是其有效活性成分。肉苁蓉多糖具有调节免疫功能作用，能促进正常小鼠B 淋巴细胞的分泌和合成PFC ,从而增强了小鼠体液的免疫功能。同进其苯乙醇苷类成分能增强下丘脑—垂体—肾上腺功能，促进体内相关递质和激素的释放, 提高身体机能作用，达到补肾作用。
肉苁蓉有效成分为水溶性成分，因此，选择水提取肉苁蓉。
陈皮含有挥发油类成分，黄酮类成分及多种人体生命必需的营养元素如肌醇、维生素B1、维生素C及微量元素等。其中含挥发油为1.198%-3.187%，主要包括柠檬烯、γ-松油烯、β-月桂烯、α-蒎烯等。黄酮类化合物主要为陈皮苷、新陈皮苷、川陈皮素、柚皮苷、柚皮芸香苷及多甲氧基黄酮类成分。
陈皮中苷类成分能抑制透明质酸酶活性，从而降低毛细血管通透性和毛细血管壁的脆性，缓解症状；其水提物能阻断氯化乙酰胆碱、磷酸组胺引起的支气管平滑肌收缩痉挛，有舒张支气管平滑肌的作用。陈皮具有抗炎和抗过敏作用：川陈皮素能够抑制哮喘大鼠的支气管炎症，显著的减少卵清蛋白诱导的嗜酸性粒细胞的增加,也能显著降低血中嗜酸细胞活化趋化因子水平和减少支气管肺泡灌洗液,对抗患哮喘症大鼠的支气管炎症；水提物能显著抑制致敏家兔肺组织释放SRS-A，且对SRS-A所致的豚鼠离体回肠收缩有阻断作用，能抑制过敏介质释放的某个环节或直接对抗过敏介质。
因此陈皮具有止咳平喘作用，其物质基础为水溶性，采取水提方法是合适的。
法半夏主要有效成分为生物碱，尚含有半夏淀粉、脂肪酸、β-谷甾醇、氨基酸、葡萄糖苷、半夏胰蛋白酶抑制物、胆碱和丰富的微量元素。生物碱主要成分有l-麻黄碱、胆碱、鸟苷、胸苷、次黄嘌呤核苷,具有止呕、镇静、镇痛、心律失常、抗炎等作用。半夏为最常用的止咳平喘药，具有镇咳、祛痰作用。
生物碱类成分一般以盐的形式存在于中药中，可溶于水，故结合本品所含化学成分理化性质及现代药理、临床研究情况，本品用加水煎煮工艺提取。
炒紫苏子主要含有脂肪油、氨基酸、微量元素等成分，还含有芹菜素、木犀草素等黄酮类成分。炒紫苏子归肺经，具有降气化痰，止咳平喘作用。炒紫苏子的水提物具有镇咳和明显的祛痰平喘作用，因此，选用水提紫苏子是合理的。
北沙参主要成分含香豆素类、聚炔类、木脂素类及 8-O-4’型异木脂素类、酚酸类、单萜类及烷基化糖苷等成分。香豆素类是北沙参的主要成分，其母核结构主要为 6,7 位不成环的香豆素及 6,7 位成环的线形香豆素，香豆素苷主要为葡萄糖苷和龙胆二糖苷。
药理实验表明，北沙参水提液具有较好的镇咳祛痰作用，免疫调节作用和抗菌作用。因此，选用水提北沙参。
醋南五味子主要含有木脂素类、挥发油及其他成分。木脂素类成分主要包括五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子酯乙、酯丙、酯丁、酯戊等l0种木脂素。另外,还含有多种有机酸、维生素、糖以及K,Ca,Zn,Fe等微量元素。
药理研究表明，南五味子具有免疫促进作用：主要通过五味子多糖对淋巴细胞、巨噬细胞、网状内皮系统等的作用调节机体的免疫功能；南五味子水提取物对G+(金黄色葡萄球菌)、G-(大肠杆菌、乙型副伤寒沙门氏菌)细菌均有较强的抑制作用,并且在提取物较低浓度时具有较强的抑菌作用；南五味子水提取物有较强的清除氧及自由基的作用。所以，采用水提取南五味子方法。
炙甘草的主要化学成分为主要为甘草酸及其盐类（即甘草甜素），它们是甘草中的甜味成份，属三萜类化合物；黄酮类化合物如甘草黄酮、甘草素、甘草苷和新甘草苷等；另外甘草中还含有大量的甘草多糖。药理研究表明：甘草中的甘草甜素，甘草次酸等具有盐皮质激素样作用，对内分泌有一定的调节能力，同时又具有糖皮质激素样作用；抗过敏反应，不仅可以预防支气管哮喘的发作,还减少了运用激素的不良反应。同时又具有抗病毒作用。
甘草的主要化学成分均溶于水，因此采用水提取甘草的方法是合理的。
（二）基本工艺路线的确定
本方为中药复方，以硬胶囊剂应用于临床。根据传统用药习惯，采用水煎煮提取方法制备硬胶囊剂，由于所得水提液浸膏含多糖类成分较多，不易干燥，故采用二氧化硅进行收膏。其基本工艺路线为：
二、药材前处理工艺研究
处方中药材黄芪、党参、土炒白术、盐巴戟天、盐补骨脂、肉苁蓉、陈皮、法半夏、炒紫苏子、北沙参、醋南五味子、炙甘草药材均为《中国药典》2010版一部收载品，由贵阳中医学院第二附属医院韩云霞副主任中药师鉴定。
黄芪 本品为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge. var. mongholicus (Bge.) Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge.的干燥根。春、秋二季采挖，除去须根及根头，晒干。
党参 本品为桔梗科植物党参Codonopsis pilosula (Franch.)Nannf.、素花党参Codonopsis pilosula Nannf. var. modesta (Nannf.)L.T.Shen或川党参Codonopsis tangshen Oliv.的干燥根。秋季采挖，洗净，晒干。
土炒白术 为菊科植物白术Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥根茎。冬季下部枯黄、上部叶变脆时采挖，除去泥沙，烘干或晒干，再除去须根。本品为白术的炮制加工品。
盐巴戟天 为茜草科植物巴戟天Morinda officinalis How的干燥根。全年均可采挖，洗净，除去须根，晒至六七成干，轻轻捶扁，晒干。本品为巴戟天的炮制加工品。
盐补骨脂 为豆科植物补骨脂Psoralea corylifolia L.的干燥成熟果实。秋季果实成熟时采收果序，晒干，搓出果实，除去杂质。本品为补骨脂的炮制加工品。
肉苁蓉 本品为列当科植物肉苁蓉Cistanche deserticola Y.C.Ma或管花肉苁蓉Cistanche tubulosa (Schrenk) Wight的干燥带鳞叶的肉质茎。春季苗刚出土时或秋季冻土之前采挖，除去茎尖。切段，晒干。
陈皮 本品为芸香科植物橘Citrus reticulata Blanco及其栽培变种的干燥成熟果皮。采摘成熟果实，剥取果皮，晒干或低温干燥。
法半夏 本品为天南星科植物半夏Pinellia ternata (Thunb.)Breit.的干燥块茎。夏、秋二季采挖，洗净，除去外皮和须根，晒干。本品为半夏的炮制加工品。
炒紫苏子 本品为唇形科植物紫苏Perilla frutescens (L.)Britt.的干燥成熟果实。秋季果实成熟时采收，除去杂质，晒干。本品为紫苏子的炮制加工品。
北沙参 本品为伞形科植物珊瑚菜Glehnia littoralis Fr.Schmidt ex Miq.的干燥根。夏、秋二季采挖，除去须根，洗净，稍凉，置沸水中烫后，除去外皮，干燥。或洗净直接干燥。
醋南五味子 为木兰科植物华中五味子Schisandra sphenanthera Rehd. et Wils.的干燥成熟果实。秋季果实成熟时采摘，晒干，除去果梗和杂质。本品为南五味子的炮制加工品。
炙甘草 为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.干燥根和根茎。春、秋二季采挖，除去须根，晒干。本品为甘草的炮制加工品。
三、工艺条件的筛选
（一）提取工艺研究
1 药材吸水率的测定
取1/2处方量药材68g，用8倍量水浸泡不同时间，至药材重量不再增加为止，测定吸水率。见表1。
由表1可知，药材吸水率为138%，为方便操作，以吸水率为150%计算，即药材吸水量为药材重的1.5倍。首次加水煎煮时，以全部水提药材多加1.5倍量水，与理论吸水率所要加的水相差不大，因此首次水提时多加1.5倍量水是合理的。
2．正交试验优选水提条件
2.1正交试验因素水平及考察指标的选择
影响水煎煮的主要因素有：加水量、煎煮时间、煎煮次数等。本试验在满足药材吸水率的条件下，浸泡0.5小时，考察加水量、煎煮时间、煎煮次数对煎煮效果的影响，三个因素各取3个水平，进行L9（34）正交试验，以总固体物收率为考察指标，筛选水提工艺条件，因素水平表见表2-1。水提正交试验结果见表2-2，水提正交试验方差分析见表2-3。
2.2试验方法和结果
2.2.1样品制备 称取1/2处方量药材68g，按正交试验表进行试验(表2-2)（第一次浸泡0.5小时），药液滤过，称定重量，备用。
2.1.2考察指标的测定
总固体物收率测定 从上述滤液中取10ml，称定重量后，于105℃烘至重量恒定，放入干燥器内冷却0.5小时，称重。
2.3结果分析：从表2-2、表2-3分析可得，各因素作用主次为B>C>A，D因素为空白作为误差来源。因素B有显著性影响，且B3＞B2＞B1，则应选择B3为水提工艺条件参数；因素C、A均无显著性差异，且A2>A3>A1，C3>C2>C1，选择A2、C2为水提工艺条件，故选择最佳水提工艺A2B3C2，即药材浸泡0.5小时，8倍量水煎煮2次（第一次多加1.5倍量水），每次1.5小时。
2.4 最佳工艺与次佳工艺的比较及三批样品的工艺验证
本品最佳水提工艺A2B3C2，即药材浸泡0.5小时，8倍量水煎煮2次（第一次多加1.5倍量水），每次1.5小时。但经放大样品提取过程中发现，加水量仍然偏大，增加了提取成本。因为A因素无显著性差异，其极差相对较小，对工艺的影响不大，故选取次佳工艺A1B3C2，即药材浸泡0.5小时，6倍量水煎煮2次（第一次多加1.5倍量水），每次1.5小时。
做1/2处方量药材的三批样品工艺验证实验，按最佳提取工艺条件和和次佳提取工艺条件提取，测定总固体物收率，结果见表3-1，单因素方差分析见表3-2。
结果表明：单因素方差分析表明：P＞0.05，说明最佳提取工艺与次佳提取工艺之间无显著性差异。根据节约成本的需要，选用次佳工艺。因此最终确定最佳工艺方案为A1B3C2，即药材浸泡0.5小时，6倍量水煎煮2次（第一次多加1.5倍量水），每次1.5小时，总固体物收率为29.57%，RSD=2.27%，说明工艺稳定可行。
3 浓缩与干燥
3.1浸膏相对密度对浸膏干燥时间的影响
将4倍处方量药材272g按照最佳工艺提取，煎液滤过，备用。精密量取等量提取液，浓缩至不同相对密度，与适量二氧化硅混合，于80℃干燥，观察干燥时间长短。 结果见表4
表4 浸膏相对密度对干燥时间的影响
试验结果表明：浸膏浓缩至相对密度为1.35-1.40时，所用时间最短，且也易于操作，故选择将浸膏浓缩至相对密度为1.35-1.40。
3.2干燥温度对浸膏干燥时间的影响
取上述提取液500ml，浓缩至相对密度为1.35-1.40，与适量二氧化硅混合，以不同温度干燥至恒重，观察干燥时间。见表5
由表5可知，80℃干燥速度快，易于粉碎。干燥温度为90℃时，因其温度过高有可能引起其有效成分的改变，故不采纳。在80℃时，常压或减压干燥对浸膏的干燥没有明显差异，且常压干燥设备比较普及，且操作简便，因此采用80℃常压干燥浸膏。
（二）制剂成型工艺研究
1.制剂成型的配方研究
本制剂所得干浸膏为水提取干浸膏，由于含有大量糖类成分，黏度大，吸湿性强，不易干燥，需要加入适当的辅料才能制备成合格的胶囊剂。根据文献研究，针对其吸湿性强，黏度大的性质，辅料拟选择二氧化硅、淀粉。根据预实验，如用淀粉作为辅料，不易干燥，故选用二氧化硅。以二氧化硅的用量、浸膏干燥难易程度、水溶性为指标优选辅料配比。按下表进行考察,结果见表6。
结果显示，用稠浸膏与二氧化硅10:1比例，浸膏易干燥，故选用稠浸膏与微粉硅胶10:1混合干燥。
2．休止角的测定
将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上3cm的高度处，将浸膏粉末（60目）分别沿漏斗倒入最上面的漏斗中，直到形成的粉末圆锥体尖端接触到最下的漏斗口为止。由坐标纸测出圆锥底部的直径，计算出休止角(tga=H/r)。见表7。
由表7可知，干膏粉末的休止角为42.6o，说明流动性较好，便于填充胶囊。
3．干浸膏吸湿性考察
本品在相对湿度较大时放置有一定的吸湿性。因此，对本品的吸湿性考察，并求出临界相对湿度。
分别称取本品若干份(每份约0.2g)，平铺于已干燥恒重的称量瓶中，厚度约2mm，置于7个不同的相对湿度的密闭干燥器中，打开称量瓶盖，按表间隔取样，于室温下保持72h后称重，测定样品的重量变化及性状变化，并依据相对平衡湿度作图(吸湿平衡曲线)，求出临界相对湿度。结果见表8。
由表8试验结果表明，吸湿性与环境的相对湿度有关，当相对湿度在58%以下时，未见明显吸湿，临界相对湿度为52%，因此，在生产过程中应尽量将相对湿度控制在52%以下，同时成品应尽快密闭包装。
4．堆密度测定
称取浸膏粉约5g，置10ml量筒中，手执量筒由5cm高度下落于木板上，反复振动5次后，读取体积数，计算堆密度，结果见表10。
本品堆密度为0.85 g/ml，分装成0.5 g/粒的胶囊后，每粒内容物体积为0.59ml，可选0号空心胶囊（容积为0.67ml）。
取10个0号胶囊用浸膏粉试装，称量，平均装量为0.4998g/粒。故确定选用0号胶囊。
5．不同批次补肺胶囊中药材出膏率实验数据，见表11
结果：通过8批次的小试，其平均出膏率为29.15%。
6．胶囊服用量确定
服用量确定：原医生处方生药量为136g，为成人五日常用量，即成人日服生药量为27.2g，按29.15%的出膏率，成人每日服用浸膏总量为8.65g，即每日服用0.5g胶囊17粒。现按制剂处方量成人日服0.5g胶囊12粒至18粒，基本满足原处方日服生药量。拟定日服3次，每次服用量为4-6粒。
7．包装容器
将装好的胶囊按0.5g/粒、36粒/瓶，装入塑料瓶中密封保存，经初步稳定考察，室温(相对湿度控制在52%)下保存180天，胶囊仍保持整洁，无粘连，变形，变硬，破裂等现象。内容物无吸潮、风化、僵硬、结块变味等现象。
8．中试
按拟订制备工艺条件进行三批放大10倍生产，对生产工艺指标进行全面考核，对药材和成品进行质量评定，考察本品制备工艺的合理性。由表12中数据显示，按所投料理论应生产10000粒成品计，胶囊实际得率不低于85% 。工艺生产条件符合工厂大生产要求，可操作性较强，成品、药材、半成品质量可控，成品质量稳定。
表12 中试生产工艺参数及中试产品质量检测数据
实验二：临床药效研究
一、试验目的
通过随机、开放、对照的设计，对补肺胶囊治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期的疗效及安全性进行临床观察。
二、试验设计
1.研究对象来源
本课题所选病例均为2002年1月至2007年1月贵州省贵阳中医二附院呼吸内科门诊病人。
2.病例选择标准
2.1诊断标准
2.1.1西医诊断标准：符合2007年中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的GOLD《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》的标准作为COPD的纳入标准：
(1)有危险因素接触史、
(2)临床表现
症状:慢性咳嗽:常为首发症状。初期咳嗽呈间歇性，早晨较重，以后早晚或整日均有咳嗽，但夜间咳嗽并不显著。
咳痰：咳嗽后通常咳少量黏液性痰，部分患者在清晨较多；
气短或呼吸困难：是COPD的标志性症状，是使患者焦虑不安的主要原因，早期仅于劳力时出现，以后逐渐加重，以致日常活动甚至休息时也感气短。
喘息和胸闷：部分患者特别是重度患者有喘息；胸部紧闷感通常于劳力后发生。
其他症状：晚期患者常有体重下降、食欲减退、精神抑郁和（或）焦虑等。
体征:早期体征可不明显。随疾病进展，常有以下体征：
胸廓形态异常，包括胸部过度膨胀、前后径增大、剑突下胸骨下角增宽及腹部膨隆等；常见呼吸变浅，频率增快，辅助呼吸肌参加呼吸运动；患者不时采用缩唇呼吸以增加呼出气量；由于肺过度充气使心浊音界缩小，肺肝界降低，肺叩诊可呈过清音。两肺呼吸音可减低，呼气延长；心音遥远，剑突部心音较清晰响亮。
(3)理化检查
吸人支气管舒张剂后FEV1＜80%预计值FEV1:FVC＜70%者，可确定为不能完全可逆的气流受限。
2.1.2中医证候诊断标准（肺肾气虚型）
主证: ①胸闷；②气短；③喘息；④咳嗽；⑤咯痰、痰色白泡沫或粘稀、痰较易咯出。
次证: ①乏力；②紫绀；③易感冒、复发；④尿频；舌脉: 舌质淡，苔薄白或白，脉细。具备以上主证及次证2 项( 含2项) 以上者，结合舌脉可诊断。
2.1.3 中医症状分级量化,详见下列量化表:
注：症状按照线性量法，按6分制：正常（无）为0分，轻为2分，中为4分，重为6分，判断进行评分。舌象、脉象据实记录。
注：症状按照线性量法，按4分制：正常（无）为0分，轻为1分，中为2分，重为3分，判断进行评分。舌象、脉象不记分。
2.2纳入标准
2.2.1凡呼吸内科明确诊断的COPD患者。
2.2.2符合上述中医证型诊断标准。
2.2.3 年龄18-65岁。
2.2.4性别:男女兼顾。
2.3排除标准(参照2002年卫生部颁发的《中药新药临床研究指导原则》)
(1)并发严重心肺功能不全者。
(2)肝功能异常。
(3)多脏衰、深昏迷、休克患者。
(4)有其他严重疾病（如：恶性肿瘤、急性心肌梗死、心力衰竭、中风急性期、严重精神病、慢性酒精中毒等）。
(5)患有过敏性疾病或对本药过敏者。
(6)妊娠、哺乳期妇女。
2.4剔除标准
(1)不符合纳入标准，无法判断疗效，或资料不全影响疗效判断者的患者。
(2)不按规定用药，无法判定疗效和安全性者。
(3)不能按要求进行随访的患者。
⑷治疗观察期间不能坚持治疗，或出现药物不良反应，不能坚持继续用药者
⑸并发其它严重疾病，或病情恶化者
3观测指标
(1) 中医症候体征观察:胸闷；气短；喘息痰鸣;咳嗽，咯痰、痰色白泡沫或粘稀、痰较易咯出；乏力；紫绀；尿频；舌质淡，苔白，脉细等。
(2) 并注意观察临床症状、体征的变化，注意不良反应和毒副作用。
(3)试验前后检查患者血气分析及肺功能变化。
(4)如出现不良反应，应详细观察并记录（包括不良反应的临床表现、检测指标的异常、严重程度、消除方法和结果等）。
4研究方法
4.1研究对象分组
本课题共观察90例COPD患者，均来自我院住院患者，随机分为2 组，2 组年龄最小27 岁，最大65 岁。治疗组60 例，男性47 例，女性13 例，平均年龄( 65 ±16. 50) 岁;对照组30 例，男性24例，女性6例，平均年龄(66± 14.00) 岁。病程最短3年，最长30年。两组患者在性别、年龄、病程方面比较，无显著差异，具有可比性， (P均>0. 05)，具可比性。
4.2治疗方法
治疗组:补肺胶囊按本院协定处方经提取、精制、浓缩、干燥、填充而成，共制成1000粒胶囊，每粒0.48g,每瓶36粒。每次4粒，每日3次，由本院制剂室提供，批号020120、03071、040526、051101。同时配合西药常规治疗，Ⅰ级按需吸入沙丁胺醇，100-200ug /次；Ⅱ －Ⅲ级规律吸入沙美特罗，50ug /次，2 次/d，必要时予复方氨茶碱片1 片，每晚口服。
对照组：西药常规治疗，Ⅰ级按需吸入沙丁胺醇，100-200 ug /次; Ⅱ －Ⅲ级规律吸入沙美特罗，50 ug /次，2 次/d，必要时予复方氨茶碱片1 片，每晚口服。
两组疗程均为3 月，随访1年。观察期间患者每2月回医院复诊1 次，当有急性加重、感冒或持续不改善的慢阻肺症状时回医院复诊。
5.疗效判定
5.1 COPD的疗效判定标准（参照2002版《中药新药临床研究指导原则》
5.1.1临床控制: 气短、喘息、咳嗽症状消失或症状轻微，年内无急性发作;
5.1.2显效: 气短、喘息、咳嗽症状减轻，年内感冒和急性发作次数＜ 2 次，且不需住院治疗;
5.1.3有效: 喘息气短症状无变化，年内感冒和急性发作2 － 3 次，发作程
度较前减轻，不需住院治疗或住院＜ 7 d;
5.1.4无效: 临床症状加重，年内感冒和急性发作次数＞ 3 次，需住院治疗。
5.2中医征侯疗效标准
5.2.1根据积分法判定症候疗效。
(1)评定依据 证候中主症和次症分级量化积分值减少。
(2)计算公式
分值下降率＝[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100%
5.2.2评定标准
(1)临床控制 证候中主症和体征全部消失，分值下降率95%以上。
(2)显效 证候中的主症绝大部分消失，分值下降率70%以上。
(3)有效 证候中的主症基本消失，分值下降率在30-70%之间。
⑷无效 证候中的主症有一定改善或无改善，分值下降率＜30%。
5.3 肺功能检测疗效判定标准: 治疗前后检测肺功能( 检测期间禁止服用支气管扩张剂及相似作用药物) 评价以治疗前、后FEV1百分点，按卫生部《呼吸药物临床研究指导原则》标准进行评分，以显著改善、中度改善、轻度改善、无改善4 级评定。
⑴显著改善为治疗后FEV1 增加35% 以上;
⑵度改善为FEV1 增加26%-35%;
⑶轻度改善为FEV1增加15%-25%;
⑷无改善为FEV1 增加小于15%或降低。
三、试验结果
1.主要观察指标结果及分析
1.1两组治疗前及治疗后肺功能结果。见表2
表1 表明治疗后两组患者FVc 明显提高( P <0. 05)；FEV1，FEV1% 升高极为显著( P < 0. 01 )；两组间比较，治疗组FEV1，FEV1% 显著高于对照组(P < 0. 05)。
1.2 综合疗效分析，见表2。
表2 两组患者治疗后综合疗效评定结果
表2 治疗组总体疗效优于对照组(P < 0. 05) ;采用列联表进行两组临床控制和显效率的检查，结果两组临床控制率有差异(P < 0. 05) ，而显效率单侧概率差异不显著。
2.安全性分析
全部病例治疗观察期间，密切监测肝肾功、三大常规均无变化，未见明显不良反应，临床应用具有安全性。
四、结论与讨论
贵阳中医学院第二附属医院呼吸内科的补肺胶囊正是基于补益肺肾之气在COPD 稳定期治疗中的突出作用之理论而制定。该方由黄芪、党参、土炒白术、盐巴戟天、盐补骨脂、肉苁蓉、陈皮、法半夏等12 味中药组成，其功用主治为：补益肝肾，纳气平喘。本方所治病证，为肺肾虚损，肾不纳气所致。方中黄芪，甘，温，归脾、肺经，“入肺补气，入表实卫，为补气诸药之最”（《本草求真》卷5）本方用之，取其擅补脾肺之气，脾气旺则土能生金，肺气足则固表实卫；补骨脂辛、苦，温，归肾、脾经，能补肾阳而纳气平喘，二药相伍，益肺肾而止喘嗽，共为君药。党参、白术健脾益气，助黄芪益气扶正；巴戟天、肉苁蓉补肾阳而益精血，助补骨脂补肾纳气，四药共为臣药。半夏、陈皮燥湿和胃、行气化痰，紫苏降气化痰、止咳平喘，三药既可助平喘嗽，又可畅达脾胃气机，使补而不滞；北沙参善补肺阴、润肺燥以镇咳，五味子上敛肺气，下滋肾阴而能止嗽定喘，二药养阴以“阴中求阳”，且制阳药之温燥。五药共为佐药。炙甘草益气和中、调和诸药配伍，共奏补肺益肾，止咳平喘之功。
本实验治疗组60例，均为肺胀（肺肾气虚）患者，入选初均伴有不同程度的胸闷、气短、气喘、咳嗽、咯痰、乏力、紫绀、尿频，配合“补肺胶囊”治疗，对临床症状的控制，疗效较单纯西医治疗组缓解理想。经实验观察，治疗组和对照组两组患者治疗后FVc 均明显提高( P <0. 05)；FEV1，FEV1% 升高极为显著( P < 0. 01 )；两组间比较，治疗组FEV1，FEV1% 显著高于对照组(P < 0. 05)。本方选药精炼、用量精准，全部严格依据药典安全用量范围，本全部病例治疗观察期间，密切监测肝肾功、三大常规均无变化，未见明显不良反应，临床服用安全可靠，具有开发价值。由此可见补肺胶囊对慢性阻塞性肺疾病稳定期可以起到较好的治疗作用，与单纯西药组比较，无论是从临床症状的改善还是肺功能的比较，均有明显的优势。
五、典型病例
雷清海，男，72岁，家庭住址：贵阳市北京路40号。住院号：临床症状：反复咳嗽、咯痰20+年，气喘5年，症见：阵发性咳嗽，咯白色泡沫痰，量10-20ml/日，胸闷，气喘，怯寒怕冷，少气懒言，自汗、易感冒，腰酸肢软，食欲不振，无胸痛、咯血、盗汗、鼻塞、流涕、咽痛等症；体查：舌质淡，苔薄白，脉弦细紧，，桶状胸，双肺呼吸动度及语颤对称性减弱，双肺叩诊过清音，辅助检查：肺功能提示：FEV1/FVC 50.2%， FEV1占预计值百分比52.3%，中医诊断为肺胀（肺肾气虚），西医诊断为慢性阻塞性肺疾病稳定期。予补肺胶囊4粒，每日3次，口服同时配合西医治疗，3月后，患者精神明显好转，无明显咳嗽、咯痰、气喘、气促、胸闷、口渴症状，二便正常，体查：舌淡红苔薄，脉滑，桶状胸，双肺呼吸动度及语颤对称性减弱，双肺叩诊过清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音。复查肺功能提示：FEV1/FVC 60.2%， FEV1占预计值百分比69.3%。
具体实施方式
实施例1：原料：黄芪229g 、党参172g 、土炒白术138g 、盐巴戟天138g、盐补骨脂 138g、肉苁蓉138g、陈皮103g、法半夏103g、炒紫苏子 103g、 北沙参138g 、醋南五味子103g 、炙甘草57g、二氧化硅50g。
制备方法：以上12味药材，浸泡0.5小时，第一次加7.5重量倍的水，第二次加6重量倍的水，煎煮二次，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35-1.40（60℃）的稠浸膏，稠浸膏冷却后加入二氧化硅45g，混匀，收膏，80℃干燥，粉碎，过60目筛，再加入适量（1～30g）二氧化硅，混匀，使浸膏总量达500g，装入胶囊，制成硬胶囊剂1000粒，即得补肺胶囊。
用法用量：口服，一日3次，每次4～6粒。
实施例2：原料：黄芪 329g、党参252g 、土炒白术198g 、盐巴戟天198g 、盐补骨脂 198g 、肉苁蓉198g、 陈皮153g 、法半夏153g 、炒紫苏子 153g 、 北沙参198g 、 醋南五味子153g 、炙甘草77g 、二氧化硅75g。
制备方法：以上12味药材，浸泡0.5小时，第一次加7.5重量倍的水，第二次加6重量倍的水，煎煮二次，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35-1.40（60℃）的稠浸膏，稠浸膏冷却后加入二氧化硅65g，混匀，收膏，80℃干燥，粉碎，过60目筛，再加入适量二氧化硅，混匀，装入胶囊，制成硬胶囊剂，即得补肺胶囊。
用法用量：口服，一日3次，每次4～6粒。
实施例3：黄芪 129g、党参92g 、土炒白术78g 、盐巴戟天78g 、盐补骨脂 78g 、肉苁蓉78g、 陈皮53g 、法半夏53g 、炒紫苏子53g 、 北沙参78g 、 醋南五味子53g 、炙甘草37g 、二氧化硅 35g。
制备方法：以上12味药材，浸泡0.5小时，第一次加7.5重量倍的水，第二次加6重量倍的水，煎煮二次，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35-1.40（60℃）的稠浸膏，稠浸膏冷却后加入二氧化硅25g，混匀，收膏，80℃干燥，粉碎，过60目筛，再加入适量二氧化硅，混匀，装入胶囊，制成硬胶囊剂，即得补肺胶囊。
Claims (3)
1.一种治疗肺胀病肺肾气虚的补肺胶囊，其特征在于：按照重量份计算，它是由中药原料黄芪 329～129g、党参252～92g 、土炒白术198～78g 、盐巴戟天198～78g 、盐补骨脂 198～78g 、肉苁蓉198～78g、 陈皮153～53g 、法半夏153～53g 、炒紫苏子 153～53g 、 北沙参198～78g 、 醋南五味子153～53g 、炙甘草77～37g 、二氧化硅85～25g制备而成。
2.根据权利要求1所述治疗肺胀病肺肾气虚的补肺胶囊，其特征在于：按照重量份计算，它是由中药原料黄芪229g 、党参172g 、土炒白术138g 、盐巴戟天138g、盐补骨脂 138g、肉苁蓉138g、陈皮103g、法半夏103g、炒紫苏子 103g、 北沙参138g 、醋南五味子103g 、炙甘草57g、二氧化硅50g制备而成。
3.权利要求1或2所述治疗肺胀病肺肾气虚的补肺胶囊的制备方法，其特
征在于：以上12味药材，浸泡0.5小时，第一次加7.5重量倍的水，第二次加6重量倍的水，煎煮二次，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35-1.40（60℃）的稠浸膏，稠浸膏冷却后加入二氧化硅，混匀，收膏，80℃干燥，粉碎，过60目筛，再加入二氧化硅，混匀，装入胶囊，制成硬胶囊剂，即得补肺胶囊。
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