CN101543494A - 用于获得增强性愉悦的无水组合物 - Google Patents

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CN101543494A CN200810173742A CN200810173742A CN101543494A CN 101543494 A CN101543494 A CN 101543494A CN 200810173742 A CN200810173742 A CN 200810173742A CN 200810173742 A CN200810173742 A CN 200810173742A CN 101543494 A CN101543494 A CN 101543494A
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Abstract

本发明涉及一种用于获得增强性愉悦的无水组合物，它含有例如烟酸衍生物的血管扩张剂和可接受的载体，其中例如烟酸衍生物的血管扩张剂以这样的有效量存在：当应用于人体组织时，能够有效升高血流量。本发明的组合物是非潮红性的。

Description

用于获得增强性愉悦的无水组合物
技术领域
本发明涉及一种用于获得增强性愉悦的无水组合物，尤其是一种包含烟酸衍生物和可接受的载体的无水组合物。
背景技术
据估计有百分之四十的妇女在其一生的某个阶段会体验到性障碍。女性性功能障碍包括唤起、欲望、性高潮和/或痛苦性交的综合症。研究表明妇女在单纯的性交过程中，仅仅在25％的时间内达到性高潮。在许多情况下，生理因素可以归因于生殖器部位，尤其是阴蒂的血流量下降。
处方和非处方药物、违禁药物和酒精滥用导致性功能障碍。存在不同的一系列的可以导致性欲失调的药物或药剂，可以导致唤起失调的药物和可以导致性高潮障碍的药物。
患有性功能障碍的妇女在“普遍”门诊患者中估计在19-50％之间，当包括不是本质上的机能障碍的性功能障碍或疾病时上升到68-75％。
欲望、唤起、和性交次数的下降以及性交困难和痛苦性交的增多也已经伴随绝经期而产生。
但是，也存在很大一部分的具有性不满足感的妇女，这种不满足感本质上不是真正医学上的功能障碍或者伴随着绝经期。这些妇女中的大部分希望通过达到和/或增强性高潮从而得到性满足感或者改善她们的性机能。
宣称是增强润滑油或用于帮助刺激阴蒂以提高持续时间和高潮强度的产品目前已经上市。这些成分的大部分宣称是血管扩张剂，其能提高敏感度。例如，含烟酸产品包括由克莱梅科(Climatique)国际公司经售的克莱梅科，由纽约10175的艾奥克瑟(Ioxora)生物医药纽约公司经售的艾奥克瑟，由俄勒冈州97205的俄勒冈波特兰公司以艾莫瑞特(Emerita)
Figure A200810173742D0004090855QIETU
生产的艾莫瑞特响应，和加拿大Campbellville的戈力科(Glyco)生物科学公司生产的震颤
Figure A200810173742D0004090855QIETU
。但是，这些含烟酸产品，是水性组合物，并且当应用于皮肤时，导致也称为“潮红”反应的皮肤的刺激性、搔痒和/或发红，其会持续相当长的时间。
相应地，存在一种男性和女性的需求，他们希望通过以无副作用的方式得到和/或增强性高潮从而达到或增强性满足感或改善他们的性机能。同时，存在对于一种测试的需求，这种测试能够定性和定量的确定人类皮肤部位的实际血液流量，并且可以监测这种血液流量的改变。本发明的方法和组合物满足了这种需求。
已经发现包含烟酸衍生物的无水组合物导致血流量升高，而不造成皮肤潮红或发红。特别地，本发明组合物造成的血管扩张是可控制的，因为无水相用于使烟酸渗透到组织的深层，我们将这种渗透理论化：其至少通过角质层，并且优选表皮层。这导致所期望的血流量升高，同时避免了潮红这种不期望的副作用。
发明内容
相应地，本发明涉及一种含有例如烟酸衍生物的血管扩张剂和可接受的载体的无水组合物，其特征在于，例如烟酸衍生物的血管扩张剂以这样的有效量存在：当组合物应用于人体组织时能使血流量有效升高。本发明涉及的组合物优选包含少于20％的水，更有效少于约5％的水，并且最优选地，少于约3％的水。
在另一个具体实施方式中，本发明涉及一种获得个体增强的性反应或性愉悦的方法，其特征在于，包括对个体的生殖部位施予一种包含了有效量的例如烟酸衍生物的血管扩张剂的无水组合物。本发明中有用的方法记载在名称为“使用无水组合物以获得增强的性愉悦的方法”的共同未决美国申请中，该申请与美国专利申请号——(代理人标号PPC5283USNP1)的名称为“用于获得增强的性愉悦的无水组合物”的专利申请、和美国专利申请号——(代理人标号PPC5283USPSP)同时提交的，其公开内容在这里全部参考引入。
而在另一个具体实施方式中，本发明涉及一种测量组合物改善性愉悦的效力的方法，其特征在于，包括
(a)通过测量个体目标部位的血流量，从而建立一种性愉悦值的基线；
(b)第(a)步后，对目标部位给予所述组合物；
(c)第(b)步后，测量目标部位的血流量值；
(d)将第(a)步得到的值与第(c)步得到的值比较，其中第(c)步得到的值与第(a)步得到的值的差异表示所述个体性愉悦度的升高或下降。
附图说明
通过参照附图所示的具体实施方式，可以得到关于本发明更详细的描述和上述的概述内容。然而，应该注意的是，附图仅仅示出了本发明的典型具体实施方式，因此不能认为是限制了其范围，因为本发明可以容许其他相当的有效具体实施方式。
图1是柱状图，其显示了：实施例2和3的组合物应用到试验对象手臂皮肤上后，即刻得到的、或3分钟后得到的由激光多普勒成像(“LDI”)监测到的血流量。每种组合物以3(3)ml人工擦在试验对象的前臂上。
图2是柱状图，其显示了在应用3分钟后，通过LDI监测到的血流量从基线开始变化的百分比。实施例2(左臂)和实施例3(右臂)的组合物每种以3(3)ml人工擦在试验对象的前臂上3(3)分钟。
图3是左右臂皮肤在应用实施例2(左臂)和实施例3(右臂)的组合物3分钟后的LDI成像图。每样品配制物3ml人工擦在实验对象前臂上3分钟，然后立即用摩尔LDI对该区域进行扫描。红色表示最高血流量，而蓝色表示较低％血流变化量的区域。
图4是在实施例11-15的组合物以2ml人工地擦在试验对象前臂上3(3)分钟后，通过LDI监测得到的从基线开始变化的血流量柱状图，对每一个实施例不同的时间分别进行不同测试。
图5是在实施例16-20的组合物以3ml人工地擦在试验对象前臂上3分钟后，通过LDI监测得到的从基线开始的血流量变化柱状图。对每一个实施例在不同的时间分别进行不同的测试。当进行实施例19和20的LDI试验时，实施例19和实施例20的组合物各自地与安慰剂(实施例18)比较。
图6是柱状图，其比较了在相同的LDI试验中用实施例21和28的各3ml分别人工擦在试验对象的左前臂和右前臂上3分钟时，通过LDI监测得到的从基线开始的血流量变化。
图7是在如图6所示的应用实施例21(左臂)和实施例28(右臂)组合物3分钟后，左右臂皮肤的LDI成像图。每样品配制物3ml人工擦在实验对象前臂上3分钟，然后立即用摩尔LDI对该区域进行扫描。
图8是柱状图，其比较了在相同的LDI试验中用实施例3和29的各3ml分别人工擦在试验对象的左前臂和右前臂上3分钟时，通过LDI监测得到的从基线开始的血流量变化。
图9是图8的LDI照片，是实施例3(左臂)与实施例29(右臂)的血流量的激光多普勒成像图。每样品配制物3ml人工擦在实验对象前臂上3分钟，然后立即用摩尔LDI对该区域进行扫描。其显示了实施例3和29的对比，实施例29(泽斯措(Zestra))显示以更小的红蓝覆盖区域表示的较低的血流量％升高，实施例3显示了以较大红和蓝覆盖区域代表的较高的血流量％升高。
图10是柱状图，其比较了在相同的LDI试验中用实施例4和1的各3ml分别人工擦在试验对象的左前臂和右前臂上3分钟时，通过LDI监测得到的从基线开始的血流量变化。LDI试验进行60分钟，并且血流量变化％的LDI读数在3分钟(治疗后立即)、15分钟、35分钟和55分钟间隔后进行记录。
图11是图10的LDI照片，示出了用LDI测量的血流量，显示了实施例1(左臂)与实施例4(右臂)的比较，显示了实施例1和实施例4二者的血流量％的逐渐降低。其中红色表示最高血流量，蓝色表示最低血流量。
具体实施方式
可以认为本领域技术人员基于本文描述，能够最大程度地应用本发明。下述特定的具体实施方式被认为仅是说明性的，对任何形式的公开的其他部分没有限制。
除非另有说明，这里所采用的所有的技术和科学上的术语具有与本发明所属领域中的普通技术人员所理解相同的意义。组分的任何百分含量是重量比(w/w)，除非另有说明。
本发明涉及男女都适用的性功能增强组合物。这些性功能增强组合物通过增加男女性部位的血流量起作用。因为这些组合物的目标部位是局部的，故这些组合物不会导致来自系统给药的男性勃起障碍药物例如伟
Figure A200810173742D0007091053QIETU
其他具有类似机制的药物副作用，以及其他用于FSD(女性性功能障碍)的组合物的活性成分的不期望的副作用，例如口服给药的睾酮或其他口服或系统给药含荷尔蒙的药物。这些不期望的副作用包括，例如，血压下降、血栓形成、心脏受损和癌症。
本发明性功能增强组合物的主要目的如下所述：
·扩张血管以增加阴蒂和阴道的血流量。
·增加敏感度或者提供增强的性感觉。
·避免潮红。
这些目标通过给予给予本发明的无水组合物达成，组合物包含例如烟酸衍生物的血管扩张剂和可接受的载体、或基本上由这些组分组成、或由这些组分组成。合适的烟酸衍生物包括，烟酸衍生物，例如烟碱酸(nicotinic acid)，又称为尼克酸或维生素B3，烟酸酯，例如烟酸甲酯，烟酸苄酯，烟酰胺，尼克酸甲酯(methyl niconate)和维生素PP(niacinamide)。
在一个具体实施方式中，烟碱酸或烟酸是优选的衍生物，因为发现烟酸甲酯具有强烈的难闻气味。一般地，烟酸衍生物以能有效升高人体组织血流量的量存在于无水组合物中。在一个具体实施方式中，烟酸衍生物以体重的约0.1到约0.5重量％的含量范围存在，例如从体重的约0.1到约0.2％。
本发明的无水组合物包含一种可接受的载体。“可接受的载体”表示任何不会干扰本发明目的的无水载体。合适的可接受的载体包括如2006年4月13日提交的，共同未决美国专利申请号11/403,592中记载的多元醇，其公开内容这里参考引入。例子包括聚乙二醇(以下简称为PEG)也可以使用醚，包括丙二醇、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇油酸酯和丙二醇可可酯等的PEG醚。这种PEG醚的特别的例子包括PEG-25丙二醇硬脂酸酯，PEG-55丙二醇油酸酯等等。优选地，本发明组合物的多元醇的至少一种是聚乙二醇或其他选自下述的组：甘油、丙二醇、丁二醇、己二醇或多种分子量的聚乙二醇等和/或其组合。更优选地，本发明组合物包含一种聚乙二醇；最优选地，该聚乙二醇选自如下的组：聚乙二醇400或聚乙二醇300。也可使用多种分子量聚丙二醇。也可使用PEG化化合物，例如通过PEG化反应得到的多肽或蛋白质。另外，也可使用PEG的嵌段共聚物，例如，(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-(聚乙二醇)，聚(乙二醇-无规(ran)-丙二醇)等。本发明的组合物应包含占组合物重量的约80％到约98％的量的多元醇。
优选地，本发明组合物包含至少一种多元醇，更优选地，至少两种多元醇。优选地，本发明组合物的多元醇部分可以包括一种或多种多元醇，例如二元醇和其他选自下组的醇：甘油，丙二醇，丁二醇，己二醇或多种分子量的聚乙二醇及其类似物和/或其组合。更优选地，本发明组合物包含一种聚乙二醇；最优选地，该聚乙二醇选自如下的组：聚乙二醇400或聚乙二醇300。本发明的组合物应包含占组合物重量的约80％到约98％的量的多元醇。
在一个优选具体实施方式中，载体是聚乙二醇和丙二醇的混合物，如美国专利号7,005,408所述，其公开内容这里参考引入。例如，多元醇是聚乙二醇，例如聚乙二醇400，和丙二醇的混合物，其中，聚乙二醇和丙二醇的重量比是约3：1。
已经观察到无水形式的聚乙二醇与其水性溶液比较，更易降解。聚乙二醇的这种降解能导致甲醛样的气味产生。可以引入抗氧化剂以避免该气味。合适的抗氧化剂的实例包括α-生育酚(tochopherol)、α-生育酚醋酸酯、丁基羟基甲苯(BHT)，抗坏血酸、维生素E以及没食子酸丙酯及其混合物，如2006年4月13日提交的，共同未决美国专利申请号11/403,592中所记载的，其公开内容这里参考引入。该抗氧化剂可以以例如，从重量的约0.05％到约3％的量，优选从重量的0.05％到约1.5％的量，存在。
在一个具体实施方式中，本发明的组合物可以包含一种为使用者提供血管扩张和/或充血的提示从而导致唤起发生的感觉剂，例如，在共同未决美国临时专利申请号60/889,062中所记载的，其公开的内容这里参考引入。感觉剂的实例包括水杨酸甲酯、乳酸薄荷酯和烟酸甲酯。
在一个具体实施方式中，本发明的组合物进一步包含至少一种敏感度增强剂以增强敏感度或传递积极的性增强。一般地，敏感度增强剂可以从重量的0.05到约5％的范围存在。尽管其首要目的是增强敏感度，但其分为两个不同的类别。
敏感度增强剂的第一类是清凉化合物，特别是非薄荷清凉化合物，例如，在John C.Lefingwell博士于2007年4月19日发表于Leffingwell&Associates的文章《Cooling Without Menthol & Cooler Than Menthol》中所记载的。这些包括WS-23(2-异丙基-N，2，3-三甲基丁酰胺)、WS-3(N-乙基-对-薄荷烷-3-甲酰胺)以及WS-5[乙基3-(对-薄荷烷-3-甲酰胺)醋酸酯]，由白蜜(Millennium)专业化学公司提供，美国弗罗里达州32208-4476的杰克逊维尔市Crestwood街道601号。当然，WS-5是市场上可得到的“清凉剂”中最“凉”的并且最近已经获得了GRAS认证。同时也包括薄荷酮甘油缩酮(由哈门瑞莫(Haarmann & Reimer)公司以弗若斯科勒(Frescolat)GA出售)。消旋式和里凡(leavo)形式二者都出现在FEMA GRAS名单中，但是里凡(leavo)形式是商用产品。(-)-乳酸薄荷酯(由哈门瑞莫公司以弗若斯科勒L出售。同时也包括由塔科莎哥(Takasago)国际公司以“清凉作用P
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的名称出售的(-)-异胡薄荷醇。
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敏感度增强剂的第二类的实例是增温化合物，其或者通过放热反应或通过热化学感受器的激活效应而起作用。这些包括来自胡椒或黑白辣椒的胡椒碱，来自Alpina良姜的辛辣成分，1-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯，来自四川辣椒和生姜提取物的衫苏(shansool)，尤其是α-羟基衫苏，其可以从基法登(Givaudan)香料公司得到，美国新泽西州07666的Teaneck，1775温萨路得到，以及来自纳庖斯(Napalese)辣椒的蒂莫柔(Timurol)，其可以从莫纳尔(Monell)化学感觉中心得到，宾夕法尼亚州19104-3308，费城，3500市场街。这些化合物提供了有趣的增温和震颤感觉。在该类别中同时也包括橙皮苷，特别是葡萄糖基橙皮苷，由哈亚斯巴若(Hayashibara)国际公司提供，凡特塞姆(Fetcham)公园，下棒(LowerRod)，凡特塞姆，里特头(Leaterhead)，色瑞(Surrey)，KT229HD，英国提供。
敏感度增强剂的第三类是震颤化合物，其不同于清凉剂和增温化合物。这些化合物导致或产生一种嗡鸣或颤动的感觉，其是令人愉快的。这些包括如下：衫苏，特别是来自四川辣椒的α-羟基衫苏，由瑞士日内瓦的基法登SA公司提供，5，Chemin de la Parfumerie CH-1214 Vernier，以及源自菊布(Jumboo)提取物的千日菊酰胺(spilanthol)，由塔科莎哥国际集团公司，4沃尔沃车道，P.O.BOX932，Rockleigh，新泽西州07647-0923提供。这些也包括来自尼泊尔辣椒的蒂莫柔，由莫纳尔化学感觉中心，3500市场街，费城，宾夕法尼亚州19104-3308提供。
本发明的组合物也包括纤维素基润滑剂和粘性剂，如美国专利号7,005,408所记载的，其公开内容这里参考引入。实例包括羧甲基纤维素(carboxymethylcelluloe)、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素，特别是羟丙基纤维素，以Klucel Hf的名称出售，由阿科兰(Aqualon)国际公司提供，特拉华州提供。这些纤维素基润滑剂和粘性剂在重量的约0.05％到约5％下加入，例如，重量的约0.4到约3％。
在一个具体实施方式中，本发明的组合物包含重量的约0.10％到约0.2％的血管扩张剂，例如，烟酸衍生物，优选烟酸，重量的约0.05％到约1.5％的敏感度增强剂或其混合物，约20％到约80％聚乙二醇400，约20％到约80％的丙二醇，约0.2％到约1.5％的羟丙甲纤维素以及约0.05到约1.5％或约0.05％到约3％，α-生育酚(tochopherol)，或0.05到1.5％或约0.05％到约3％的α-生育酚醋酸酯。
本发明的组合物可以用本领域制备无水组合物的公知技术制备。参见美国专利号7,005,408中的实施例，其公开的内容这里参考引入。例如，一种可接受的载体，例如，丙二醇和/或聚乙二醇400，以及任选的一种润滑剂和粘性剂，例如，在约50℃(45℃-55℃)混入Klucel HF直到得到一种均匀凝胶。
在上述的凝胶中，血管扩张剂在连续混合下加入直到完全溶解。无论应用与否，也可以加入敏感度增强剂和其他可选择的成分。
该批组分在持续混合下冷却至室温。如果需要，抗氧剂混入直到这些组分完全溶解。
本发明的组合物可以应用于人体组织，例如，男女的生殖部位、黏膜或皮肤，优选如美国专利号7,005,408中所述的阴道或口腔黏膜，其公开的内容这里参考引入。本发明的组合物可以是液体、半固体、或固体，取决于所需要的特殊的使用。本发明的组合物也可以制成软或硬的明胶胶囊、栓剂、并浸渍入织物或聚合物中。本发明的组合物可以制成棉塞涂层，或分散入吸收性棉塞材料，或作为棉塞的芯而包入其中。
本发明的一个具体实施方式中，本发明的组合物在性交前约5到约30分钟给药，进一步，期望治疗部位的血流量在短时间内恢复到正常血流量，例如，在一小时内，优选地，在性交后短于一小时内。
本发明的组合物出人意料地导致血流量上升，但是没有导致皮肤“潮红”。无水载体与由活性血管扩张剂提供的血管扩张效应的相互作用导致有效的和期望的血流量的上升。本发明优选的血管扩张剂是烟酸或烟碱酸。如上所述，在含烟酸液体组合物中，例如，由加拿大Campbellville的戈力科生物科学公司生产的震颤，其有很长的“潮红”以及皮肤和组织发红。这些是由于组合物中的烟酸留在皮肤的外层中所致。
本发明的组合物中，血管扩张效应是受控制的，因为血管扩张剂的量，例如，烟酸衍生物，优选所使用的烟酸(0.1％到0.5％)，并且因为独特的无水基质导致烟酸或烟酸衍生物渗入组织的深层，其我们理论化渗透到至少通过角质层并且优选到表皮层。其导致期望的不带有不期望的潮红效应的血流量上升。
本发明的另一个具体实施方式涉及激光多普勒成像的使用，以测量血流量以及皮肤中血流量的上升。激光多普勒成像(“LDI”)是一种一般用于监测皮肤血流量的技术。LDI分析利用低能量激光透过皮肤(小于约0.2mm)并且与活动的血细胞交互感应。一种光电探测器用于测量背散射光的频率。由于多普勒效应，活动的血细胞会导致背散射光频率的改变，而非运动组织会以相同频率将光散射回。频率的改变直接与活动细胞(血流量)的数目成正比。应用该原理，LDI用于扫描皮肤部位并且导致皮肤的二维皮肤灌注成像。
本发明所使用的LDI测试程序在应用多种测试样品的前后，采用摩尔(Moor)仪器，摩尔LDI2-IR以测量前臂的血流量。替换地，也可以使用丕林可(Periscan)PIM高分辨率激光多普勒成像仪(HR)，由丕林AB，BOX 564，SE-17526 Jarfalla，斯德哥尔摩，瑞典生产。合适的量，例如，1ml到3ml的测试样品应用于前臂并且轻轻擦在皮肤上3分钟。
测试的组合物样品可以如下应用：肘到手的上端部位的前臂部位用肥皂和水冲洗，用纸毛巾擦干。等待大约10分钟后，将要测试的一种组合物的样品装入一个5ml塑料注射器至3ml。小心地将注射器的内容物分布至一个前臂的中间部位。用另一只手的食指和中指，均匀地涂布样品在整个前臂上，并且在3分钟的时间段内轻柔地擦满整个手臂。现在在另一支手臂上使用参考基线样品重复相同程序。
现在将双臂置于平台上于LDI仪器的激光束下，并且扫描3分钟的时间。
LDI扫描一般与在样品应用后3分钟一样，在样品应用前进行。因为血流量升高导致组织的充血，特别是生殖部位，最期望在性活动之后，血流量能恢复到正常血流量。为确定已经恢复到正常血流量，在一个特殊试验中，对血流量的LDI观察在样品应用后的0，15，35和55分钟进行，如应用了实施例1和4的组合物样品的图10和11所显示的。如图10和11所示的该试验的结果证明了血流量具有一个逐渐降低的趋势，在一个55分钟的时间段内从实施例4的36％降低到实施例1的约50％。
血流量值用LDI Moor成像分析软件计算，并且平均血流量值(在任意单位中)在每一个时间点计算。可以展示一个显示了配制物应用后的定量血流量上升的柱状图，例如，图1，2，4和5，6，8，和10，并且LDI影像显示在图3，7，9和11。
如上所述，本发明的组合物是非潮红的。一般地，血流量上升超过300％将导致潮红。相应地，在一个具体实施方式中，本发明组合物表明了血流量上升小于300％，优选从约50％到约150％。
现在通过下述的非限制性实施例来阐述本发明：
实施例
实施例1
成分                               (％w/w)
聚乙二醇400                        75.00
丙二醇                             24.60
羟丙基纤维素(Klucel HF)             0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)           0.10
总计                               100.00
实施例1的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入以下组分：
丙二醇
聚乙二醇400
Klucel HF
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森(Silverson)混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、冷却至室温
4、加入α-维生素E并混合至溶解。
实施例2
成分                              (％w/w)
烟酸(烟碱酸)                      0.10
聚乙二醇400                       75.00
丙二醇                            24.50
羟丙基纤维素(KlucelHF)             0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)          0.10
总计                              100.00
实施例2的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入：
丙二醇
聚乙二醇400
Klucel HF
烟酸
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、冷却至室温
4、加入α-维生素E并混合至溶解。
实施例3
成分                              ( ％w/w)
烟酸(烟碱酸)                      0.50
聚乙二醇400                       75.00
丙二醇                            24.10
羟丙基纤维素(Klucel HF)            0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)          0.10
总计                              100.00
实施例3的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入
丙二醇
聚乙二醇400
Klucel HF
烟酸
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、冷却至室温
4、加入α-维生素E并混合至溶解。
如图1所显示的，相较于含有0.1％烟酸的实施例2，实施例3的平均血流量通量更大，其含有0.5％烟酸。通量是“血流通过部位的速率”或者它是“移动的量”。图1并列显示了应用样品之前和样品应用3分钟后血流的通量或速率。
图2进一步表明了含有0.5％烟酸的实施例3的从基线开始的血流量变化比含有0.1％烟酸的实施例2大。图2显示了在治疗前后的血流速率的差异，以％基准计算。例如，在图1的实施例3(右图)中，治疗前的通量是大约190，而在治疗后其是大约255。差值是65。用65除以190并且将结果百分数化，得到大约34％，其非常接近图3中的实施例3。
如图1和2所表明的，组合物中的烟酸百分比越高，血流量上升越大。
图3描绘了实施例2(左臂)和实施例3(右臂)的组合物应用后左右臂皮肤的激光多普勒成像(“LDI”)图像。相较于用实施例3的含有0.5％烟酸的组合物治疗的右臂的图像显示较高的％血流量变化，用实施例2的含有0.1％烟酸的组合物治疗的左臂的图像显示较低的％血流量变化。红色表示最高血流量，蓝色表示较低％血流量变化区域。
实施例4
成分                                       (％w/w)
烟酸(烟碱酸)                               0.30
烟酰胺                                     0.20
聚乙二醇400                                75.00
丙二醇                                     24.10
羟丙基纤维素(Klucel HF)                     0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)                   0.10
总计                                       100.00
上述实施例4的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入以下组分：
丙二醇
聚乙二醇400
Klucel HF
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、向第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解：
烟酸
烟酰胺
4、冷却至室温
5、加入α-维生素E(乙醇维生素E)并混合至溶解。
图10显示了血流量随着时间点逐渐下降至应用的安全范围。图10是一个柱状图，其比较了当在相同的LDI试验中用实施例4和1的每一种各3ml分别人工地擦在试验对象的左前臂和右前臂上3分钟时，通过LDI监测得到的从基线开始的血流量变化。LDI试验进行60分钟，并且血流量变化％的LDI读数在3分钟(治疗后立即)、15分钟、35分钟和55分钟间隔后进行记录。图11是图10的LDI照片，显示了实施例1和实施例4二者的血流量％的逐渐降低。
实施例5
成分                                 (％w/w)
烟酸(烟碱酸)                         0.10
姜提取物                             0.10
聚乙二醇400                          75.00
丙二醇                               24.40
羟丙基纤维素(Klucel HF)               0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)             0.10
总计                                 100.00
上述实施例5的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入以下组分：
丙二醇
聚乙二醇400
Klucel HF
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、向第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解：
烟酸
姜提取物
4、冷却至室温
5、加入α-维生素E(乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例6
成分                                 (％w/w)
烟酸(烟碱酸)                         0.10
α葡萄糖基橙皮甙(Hisperidin)          0.10
聚乙二醇400                          75.00
丙二醇                               24.40
羟丙基纤维素(Klucel HF)               0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)             0.10
总计                                 100.00
上述实施例6的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入：
丙二醇
聚乙二醇400
Klucel HF
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、向第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解：
烟酸
α葡萄糖基橙皮甙
4、冷却混合物至室温
5、加入α-维生素E(乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例7
成分                              (％w/w)
烟酸(烟碱酸)                      0.50
姜提取物                          0.10
聚乙二醇400                            75.00
丙二醇                                 24.00
羟丙基纤维素(Klucel HF)                 0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)               0.10
总计                                   100.00
上述实施例7的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入
丙二醇
聚乙二醇400
Klucel HF
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、在第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解：
烟酸
姜提取物
4、冷却混合物至室温
5、加入α-维生素E(乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例8
成分                              (％w/w)
烟酸(烟碱酸)                      0.50
α葡萄糖基橙皮甙                   0.10
聚乙二醇400                       75.00
丙二醇                            24.00
羟丙基纤维素(Klucel HF)            0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)          0.10
总计                              100.00
上述实施例8的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入
丙二醇
聚乙二醇400
Klucel HF
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、在第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解：
烟酸
α葡萄糖基橙皮甙
4、冷却混合物至室温
5、加入α-维生素E(乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例9
成分                             (％w/w)
水杨酸甲酯                       0.20
烟酸甲酯                         0.20
聚乙二醇400                      75.00
丙二醇                           24.20
羟丙基纤维素(Klucel HF)           0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)         0.10
总计                             100.00
上述实施例9的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入
丙二醇
聚乙二醇400
Klucel HF
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、在第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解：
水杨酸甲酯
烟酸甲酯
4、冷却混合物至室温
5、加入α-维生素E(乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例10
成分                                 (％w/w)
水杨酸甲酯                           0.20
乳酸薄荷酯                           0.20
聚乙二醇400                          75.00
丙二醇                               24.20
羟丙基纤维素(Klucel HF)               0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)             0.10
总计                                 100.00
上述实施例10的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入
丙二醇
聚乙二醇400
Klucel HF
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、在第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解：
水杨酸甲酯
乳酸薄荷酯
4、冷却混合物至室温
5、加入α-维生素E(乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例11
(含有0.2％烟酸的K-Y增温液
Figure A200810173742D0020102340QIETU
配制物)
上述实施例11的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入下述物质：
成分                            ％w/w
K-Y增温液体(由个人用品公司，     99.8
麦克内尔-PPC公司分部，Skillman，
新泽西州08558-9418提供)
烟酸                          0.2
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀液体。
3、冷却至室温
实施例12
(罗曼塔(Romanta)疗
Figure A200810173742D00211
由Passion，拉斯维加斯，内华达州89119-4436提供)
成分                               ％w/w(未知)
整片叶子的芦荟浓缩物
纯化水
山梨醇  USP
羟乙基纤维素
美洲蒲葵提取物
大豆蛋白
胡椒薄荷  USP
配合物5(一种五种主要成分的专有共混物)
L-精氨酸  USP
甜菊
对羟基苯甲酸甲酯  USP
实施例13
(含有0.2％烟酸的K-Y增温超凝胶(Ultragel)
Figure A200810173742D00212
方)
上述实施例13的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入下述物质：
成分                            ％w/w
K-Y增温超凝胶(由个人用品公司，   99.8
麦克内尔-PPC公司分部，Skillman，
新泽西州08558-9418提供)
烟酸                            0.2
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、冷却至室温
实施例14
(含有0.2％烟酸的K-Y液配方)
上述实施例14的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入下述物质：
成分                                ％w/w
K-Y液体(由个人用品公司，             99.8
麦克内尔-PPC公司分部，Skillman，
新泽西州08558-9418提供)
烟酸                                0.2
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、冷却至室温
实施例15
(激动
Figure A200810173742D00222
由约登尼科尔公司经售)
％w/w(未知)
软化水
苯甲酸钠
山梨酸钾
精氨酸
赖氨酸
角质山羊草(Horny Goat weed)提取物
对羟基苯甲酸甲酯
甘油
山梨醇
羟甲基纤维素
维生素E
在图4中，是在实施例11-15的2ml组合物人工地擦在试验对象前臂上后，通过LDI监测的，从基线开始的血流变化柱状图。
图4表明了如下结果：
(a)无水的实施例13(含有0.2％烟酸的KY增温超凝胶)比水性的实施例14(含有0.2％烟酸的KY液体)优越。它也比实施例12(罗曼
Figure A200810173742D00231
疗法)和实施例15(激
Figure A200810173742D00232
)优越；
(b)无水的实施例13，(含有0.2％烟酸的KY增温超凝胶)也比无水的实施例11(含有0.2％烟酸的K-Y增温液
Figure A200810173742D00233
)优越；以及
(c)无水的实施例13，比实施例11优越，因为其相较于实施例11中的25％的聚乙二醇400，含有75％的聚乙二醇。
实施例16(无水安慰剂)
成分                              ％w/w
甘油                              25.00
丙二醇                            75.00
总计                              100.00
上述实施例16的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入：
甘油
丙二醇
2、用斯佛森混合器混合，直到获得均匀溶液。
实施例17(含有0.2％烟酸和0.3％烟酰胺的无水物质)
成分                            ％w/w
甘油                            25.00
丙二醇                          74.50
烟酸                         0.20
烟酰胺                       0.30
总计                         100.00
上述实施例17的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入：
甘油
丙二醇
烟酸
烟酰胺
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、冷却至室温
实施例18(水性安慰剂)
成分                                  ％w/w
丙二醇                                35.00
纯化水                                65.00
总计                                  100.00
上述实施例18的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入
丙二醇
水
2、用斯佛森混合器混合，直到获得均匀溶液。
实施例19(含有0.2％烟酸和0.3％烟酰胺的水性组合物)
成分                            ％w/w
丙二醇                          35.00
烟酸                            0.20
烟酰胺                          0.30
纯化水                          64.50
总计                                 100.00
上述实施例19的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入：
丙二醇
烟酸
烟酰胺
水
2、用斯佛森混合器混合，直到获得均匀溶液。
实施例20(含有2％精氨酸的水性组合物)
成分                                  ％w/w
丙二醇                                35.00
精氨酸                                2.00
纯化水                                63.00
总计                                  100.00
上述实施例20的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入
丙二醇
精氨酸
纯化水
2、用斯佛森混合器混合，直到获得均匀溶液。
图5是在实施例16-20的3ml组合物人工地擦在试验对象前臂上3分钟后，通过LDI监测得到的从基线开始的血流量变化柱状图，对每一个实施例在不同的时间分别进行测试。
图5是无水和水性组合物的比较的实例
图5表明了如下结果：
(a)含有2％烟酸和0.3％烟酰胺的无水实施例17和无水安慰剂实施例16在升高血流量％方面，比含有0.2％烟酸和0.3％烟酰胺的水性组合物实施例19、相应的水性安慰剂实施例18和含有2.0％精氨酸的水性组合物实施例20优越。
(b)实施例16(实施例17无水组合物的安慰剂)的较高血流量％变化，比实施例17高，因为其比实施例17应用早3分钟，并因此比实施例17在前臂皮肤上多保持3分钟，其具有更长的应用持续时间。
某些专利记载了在组合物中应用L-精氨酸以增强性反应，这是由于L-精氨酸涉及导致血管扩张的生理通路，并且由于L-精氨酸是氧化亚氮供体故最终导致性器官的充血。虽然L-精氨酸是存在氧化亚氮合成酶的组织中的一种血管扩张剂，但是并没有报道的证据证明：人类男女性器官或组织中的这种氧化亚氮合成酶必然涉及唤起和/或性高潮过程。令人惊讶的是，我们已经发现根据激光多普勒成像测试，含有L-精氨酸的水性组合物(如图5所示)和含L精氨酸的产品激
Figure A200810173742D00261
(如图4所示)，并不诱导实质性的血管扩张效应。
实施例21
成分                                      (％w/w)
聚乙二醇400                               75.00
丙二醇                                    24.40
羟丙基纤维素(Klucel HF)                    0.50
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)                  0.10
总计                                      100.00
上述实施例21的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入下述物质
丙二醇
聚乙二醇400
Klucel HF
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、冷却混合物至室温
4、加入α-维生素E(乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例22
成分                                   (％w/w)
烟酸                             0.10
奥泊特薄荷(optamint)             0.10
聚乙二醇400                      75.00
丙二醇                           24.20
羟丙基纤维素(Klucel HF)           0.50
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)         0.10
总计                             100.00
上述实施例22的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入下述物质
丙二醇
聚乙二醇400
Klucel HF
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、在第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解：
烟酸
奥泊特薄荷
4、冷却混合物至室温
5、加入α-维生素E(乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例23
成分                               (％w/w)
烟酸                               0.30
奥泊特薄荷                         0.10
聚乙二醇400                        75.00
丙二醇                             24.00
羟丙基纤维素(Klucel HF)             0.50
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)           0.10
总计                               100.00
上述实施例23的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入下述物质
丙二醇
聚乙二醇400
Klucel HF
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、在第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解：
烟酸
奥泊特薄荷
4、冷却混合物至室温
5、加入α-维生素E(乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例24
成分                                  (％w/w)
烟酸                                  0.30
奥泊特薄荷                            0.20
聚乙二醇400                           75.00
丙二醇                                23.90
羟丙基纤维素(Klucel HF)                0.50
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)              0.10
总计                                  100.00
上述实施例24的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入下述物质
丙二醇
聚乙二醇400
Klucel HF
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、在第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解：
烟酸
奥泊特薄荷
4、冷却混合物至室温
5、加入α-维生素E(乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例25
成分                                (％ w/w)
人参                                0.10
奥泊特薄荷                          0.10
聚乙二醇400                         75.00
丙二醇                              24.20
羟丙基纤维素(Klucel HF)              0.50
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)            0.10
总计                                100.00
上述实施例25的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入下述物质
丙二醇
聚乙二醇400
Klucel HF
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、在第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解：
人参
奥泊特薄荷
4、冷却混合物至室温
5、加入α-维生素E(乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例26
成分                                (％w/w)
烟酸苄酯                            0.10
奥泊特薄荷                          0.10
聚乙二醇400                                75.00
丙二醇                                     24.20
羟丙基纤维素(Klucel HF)                     0.50
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)                   0.10
总计                                       100.00
上述实施例26的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入下述物质
丙二醇
聚乙二醇400
Klucel HF
2、在加热到约50℃(45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、在第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解：
烟酸苄酯
奥泊特薄荷
4、冷却至室温
5、加入α-维生素E(乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例27
成分                            (％ w/w)
育亨宾(Yohimbine)               0.10
奥泊特薄荷                      0.10
聚乙二醇400                     75.00
丙二醇                          24.20
羟丙基纤维素(Klucel HF)          0.50
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)        0.10
总计                            100.00
上述实施例27的组合物如下述制备：
1、在制备容器中加入下述物质：
丙二醇
聚乙二醇400
Klucel HF
2、在加热到约50℃45℃-55℃)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、在第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解：
育亨宾
奥泊特薄荷
4、冷却混合物至室温
5、加入α-维生素E(乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例28(震)
(震，由加拿大Campbellville的戈力科生物科学公司生产)
成分                        (％  w/w)
纯化水
烟酸
聚乙烯醇(polivinyl alcohol)
甲氧基聚乙二醇
丙三醇(glyceron)
丙二醇
羧甲基纤维素
羟乙基纤维素
图6比较了下述实施例：实施例21(实施例22无水组合物安慰剂)和实施例28(由www Vibrel.com提供的震)。图6是震颤(实施例28)代表的“潮红”产品，与实施例21(实施例22无水组合物安慰剂)的对比。震颤的血流量变化相较于实施例21的90％，几乎达到350％。该非常高的血流量改变导致潮红。同时，如图2所表明的，相应地含有0.1和0.5％烟酸的实施例2和3没有导致非常高的血流量改变，两者都远低于350％。
进一步，图7是实施例21(左臂)和实施例28(右臂)组合物在应用3分钟后，左和右前臂皮肤的LDI成像图。
实施例28(震)的右臂显示了过度血流量变化的广泛部位，其通过蓝色代表“潮红”。相较于红色所代表的右臂深层，这代表在表层皮肤上的变化。实施例28的广泛红色和蓝色部位的表浅血流量代表“潮红”，如图所表明的，所覆盖的总区域是非常广泛的。
实施例29(泽斯措(Zestra
Figure A200810173742D0032092420QIETU
由妇女消费者产品公司，品质生命(QualiLife)药物公司分部，查尔斯顿，南卡罗来纳州，29407提供
成分                                (％  w/w)
无PA的琉璃苣籽油
月见草油
当归提取物
彩叶草提取物
维生素C
维生素E
图8比较了实施例3(0.5％烟酸无水组合物)和实施例29(泽斯措)，由柱状图表示。泽斯措不包含任何烟酸，并且，因此具有较小血流量变化，如图8所表明的。图9是图8的LDI照片，其通过与以更小的红蓝覆盖部位表示的显示了较低的血流量％升高的实施例29(泽斯措)的对比，显示了实施例3的由更大红和蓝部位所代表的较高的血流量％升高。
虽然参照具体实施例来描述了本发明，但是需要理解的是这些实施例仅是对本发明的原理和应用的说明。因此，需要理解：还可以对这些说明性的实施例进行许多的改进，并且在不脱离由附加权利要求定义的本发明精神和范围的情形下，还可以获得其它的各种变化。

Claims (23)

1、一种含有烟酸衍生物和可接受的载体的无水组合物，其特征在于，所述烟酸衍生物以这样的有效量存在：当所述组合物应用于所述人体组织时，能有效升高人体组织的血流量。
2、根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述烟酸衍生物选自烟碱酸，尼克酸甲酯、烟酸甲酯、烟酸苄酯、烟酰胺、和维生素PP。
3、根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述烟酸衍生物以从约0.1重量％到约0.5重量％的量存在。
4、根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述载体是多元醇。
5、根据权利要求3的组合物，其特征在于，所述多元醇选自聚乙二醇、丙二醇、己二醇、丁二醇及其混合物。
6、根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述人体组织是男性或女性的生殖部位。
7、根据权利要求5的组合物，其特征在于，所述多元醇是聚乙二醇和丙二醇的混合物。
8、根据权利要求7的组合物，其特征在于，所述聚乙二醇和丙二醇的混合物的重量比是约3：1。
9、根据权利要求1的组合物，其特征在于，进一步包含有效量的抗氧化剂：该有效量能够有效防止所述多元醇的降解。
10、根据权力要求9的组合物，其特征在于，所述抗氧化剂选自：维生素E、抗坏血酸、丁基羟基甲苯(BHT)，其中所述多元醇选自丙二醇、聚乙二醇、丁二醇、己二醇及其混合物。
11、根据权利要求9的组合物，其特征在于，所述抗氧化剂以约0.05％到约3％的量存在。
12、根据权利要求11的组合物，其特征在于，所述抗氧化剂选自α-生育酚、α-生育酚醋酸酯及其混合物。
13、根据权利要求1的组合物，其特征在于，进一步包含有效量的至少一种敏感度增强剂。
14、根据权利要求13的组合物，其特征在于，所述敏感度增强剂以从约0.05重量％到约5重量％的量存在。
15、根据权利要求14的组合物，其特征在于，所述敏感度增强剂选自清凉化合物、增温化合物、震颤化合物及其混合物。
16、根据权利要求15的组合物，其特征在于，所述清凉化合物选自2-异丙基-N，2，3-三甲基丁酰胺、N-乙基-对-薄荷烷-3-甲酰胺以及乙基3-(对-薄荷烷-3-甲酰胺)醋酸酯薄荷酮甘油缩酮、(-)-乳酸薄荷酯，(-)-异胡薄荷醇、α葡萄糖基橙皮甙及其混合物。
17、根据权利要求14的组合物，其特征在于，所述增温化合物选自胡椒碱、1-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯、α-羟基衫苏、蒂莫柔、橙皮苷、姜提取物，及其混合物。
18、根据权利要求13的组合物，其特征在于，所述震颤化合物选自衫苏、千日菊酰胺、蒂莫柔，及其混合物。
19、根据权利要求1的组合物，其特征在于，进一步包括水杨酸薄荷酯和乳酸薄荷酯中的至少一种。
20、根据权利要求1的组合物，其特征在于，进一步包含有效量的润滑剂。
21、根据权利要求20的组合物，其特征在于，所述润滑剂选自：羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素，及其混合物。
22、根据权利要求21的组合物，其特征在于，所述润滑剂以从约0.05重量％到约5重量％的量存在。
23、根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述组合物是非潮红性的并且所述血流量的升高小于300％。
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