CN101543480A - 片剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种崩解性良好、且机械强度优异的片剂的制造方法。该片剂的制造方法为含有(A)药效成分的片剂的制造方法，其特征在于，所述片剂含有(B)羧甲基纤维素或其盐、和(C)二氧化硅。

Description

片剂

技术领域

本发明涉及崩解性和机械强度并存的片剂及其制造方法。

背景技术

在药品的口服给药制剂中，片剂具有配药方便、剂型中的成分含量准确、容易掩盖苦味、能够大量生产等优点，所以使用范围最为广泛。另一方面，片剂容易由于制剂技术的微小差异而导致生物有效性发生变化，所以与其它制剂相比，需要更慎重地进行制剂评价和品质管理。

在片剂的制剂设计时，除了要求原料粉体的流动性、结合性、润滑性等外，压缩后的片剂还必须具有适度的机械强度和崩解性。即，存在机械强度越高崩解性越下降的趋势，还存在崩解性越好机械强度越下降的趋势。

羧甲基纤维素或其盐和二氧化硅作为制剂添加物被公知。作为组合配合有这两种添加物的片剂，已知专利文献1～10，但是这些专利文献中对于两者组合时得到的片剂的机械强度如何变化则完全没有记载。

专利文献1：日本特开平6-183964号公报

专利文献2：日本特开2003-119134号公报

专利文献3：日本特开2005-154281号公报

专利文献4：日本特开2007-332063号公报

专利文献5：日本特开2007-191419号公报

专利文献6：日本再表2004/006945号公报

专利文献7：日本特开2005-194203号公报

专利文献8：日本特开2005-162619号公报

专利文献9：日本特开平10-298061号公报

专利文献10：日本特开2007-169195号公报

发明内容

本发明的课题在于提供一种崩解性良好、且机械强度优异的片剂及其制造方法。

本发明人发现，在制造片剂时，通过组合配合作为制剂添加物公知的羧甲基纤维素或其盐和二氧化硅，能够得到本发明的片剂(素片)，其具有显示良好生物有效性的崩解性，并且机械强度优异，几乎不会出现特别是在流通阶段和处理时以及包衣时成为问题的磨损，从而完成本发明。

即，本发明提供一种具有耐磨损性的片剂的制造方法，其为含有(A)药效成分的片剂的制造方法，其特征在于：所述片剂含有(B)羧甲基纤维素或其盐、和(C)二氧化硅。

并且，还提供一种具有良好的崩解性、且具有耐磨损性的片剂的制造方法，其为含有(A)药效成分的片剂的制造方法，其特征在于：所述片剂含有(B)羧甲基纤维素或其盐、和(C)二氧化硅。

此外，本发明还提供一种片剂，其含有(A)选自消化性溃疡用剂、健胃剂、消化剂、抗酸剂、胃粘膜修复剂和整肠剂中的药效成分，(B)羧甲基纤维素或其盐，和(C)二氧化硅。

采用本发明方法得到的片剂，具有良好的崩解性，并且几乎不会产生磨损，所以没有流通阶段和处理时、以及包衣时的磨损，并且能够得到良好的生物有效性。尤其采用本发明方法得到的片剂，按照以第十五次修订日本药典“崩解试验法”速释型制剂为基准的方法，即，使崩解试验装置按照下述条件工作(试验液：水，液量：1000mL，试验温度：37±2℃)，得到的崩解时间为30分钟以内；按照以第十五次修订日本药典说明书参考信息“片剂的磨损度试验法”为基准的方法，即，将规定的片剂量投入滚筒中旋转100次，试验后，目测计算缺口数，得到的磨损度为0，所以特别有效。并且，根据本发明，能够容易地制造保持显示良好生物有效性的崩解性、且磨损度得到改善的片剂。

具体实施方式

本发明的具有耐磨损性的片剂，通过含有(A)药效成分、(B)羧甲基纤维素或其盐、和(C)二氧化硅而制造。进一步具体而言，通过对含有(A)药效成分、(B)羧甲基纤维素或其盐、和(C)二氧化硅的混合物或造粒物进行压片而制造。

本发明的片剂含有(A)药效成分。作为该药效成分，只要是通过口服给药能够发挥药效的成分即可，没有特别限定。但是，本发明的片剂所含有的药效成分不包括：中药、盐酸葡糖胺、硫酸软骨素钠、辛伐他汀、聚维酮碘、匹莫苯(pimobendan)、双泛酰硫乙胺、半胱氨酸、坏血酸素、盐酸吡哆醇、核黄素、异丁苯丙酸、磷酸二氢可待因、DL-硫酸麻黄碱、异丙碘铵、诺司卡品、顺丁烯二酸氯苯胺、硝酸硫胺、无水咖啡因、春黄菊(カミツレ)、熊果、萘普生(naproxen)(其中，中药为当归芍药散提取物、加味逍遥散提取物、桂枝茯苓丸提取物、大黄甘草汤提取物、葛根汤提取物、柴胡桂枝汤提取物、薏仁汤提取物、桂枝加苓术附汤提取物、防己黄芪汤提取物)。

作为药效成分，可以列举例如催眠-镇静剂、抗癫痫药、解热镇痛消炎剂、兴奋-抗眠剂、镇晕剂、精神神经用剂、骨骼肌松弛剂、自律神经用剂、抗痉挛剂、抗帕金森剂、抗组胺剂、抗过敏药剂、强心剂、脉率不齐用剂、降血压剂、血管收缩剂、冠状血管扩张剂、末梢血管扩张剂、高脂血症用药、镇咳祛痰剂、消化性溃疡用剂、健胃剂、消化剂、抗酸剂、整肠剂、止泻药、镇痛镇挛剂、胃粘膜修复剂、抗菌剂、止血剂、维生素剂、血液抗凝剂、肝病用剂、痛风治疗剂、酶制剂、糖尿病用剂、抗恶性肿瘤用剂、抗流感病毒用剂等。

进一步具体而言，作为催眠-镇静剂，可以列举安定、艾司唑化、氟西泮、三唑仑(Triazolam)、硝基安定、利眠宁、劳拉西泮、阿普唑仑、奥沙唑仑、氯氟乙酯(ethyl loflazepate)、溴西泮、氟地西泮、托非索泮等苯重氮基盐(benzodiazepine)类药剂，氯噻西泮、依替唑仑等thienodiazepine(チアノジアゼピン)类药剂，苯巴比妥等巴比妥酸类药剂等。作为抗癫痫药，可以列举苯妥英、苯巴比妥、去氧苯巴比妥、丙戊酸钠、卡马西平、乙琥胺、氯巴占、唑尼沙胺、加巴喷丁(gabapentin)、托吡酯(topiramate)等。作为解热镇痛消炎剂，可以列举扑热息痛、非那西汀、甲芬那酸、双氯芬酸、阿司匹林、邻乙氧苯甲酸胺、水杨酸胺、水杨酸、氟比洛芬、酮洛芬、芬布芬、甲嘧啶唑、吲哚美辛、洛索洛芬等。作为兴奋-抗眠剂，可以列举甲基苯丙胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸等。作为镇晕剂，可以列举异丙基肾上腺素、地芬尼多等。作为精神神经用剂，可以列举氯丙嗪等吩噻嗪类药剂、氟哌啶醇等丁酰苯类药剂、三环类抗抑郁药等。作为自律神经用剂，可以举出乙酰胆碱等胆碱能药、胆碱酯酶抑制剂等。

作为抗痉挛剂，可以列举阿托品、东莨菪碱等胆碱阻断药。作为抗组胺剂，可以列举水合盐酸赛庚啶、苯海拉明、富马酸氯马斯汀、盐酸氮斯汀、苯咪唑嗪、甲喹吩嗪、依匹斯汀盐酸盐、依巴斯汀、盐酸西替利嗪、非索非那定盐酸盐、盐酸奥洛他定、氯雷他定等。作为抗过敏剂，可以列举色甘酸钠、曲尼司特、吡嘧司特钾、水合普仑司特、孟鲁司特、雷马曲班、甲磺司特等。

作为强心剂，可以列举地高辛、洋地黄毒苷等。作为脉率不齐用剂，可以列举盐酸普鲁卡因胺、丙吡胺、琥珀酸西苯唑啉、盐酸吡美诺、盐酸茚丙胺、盐酸美西律、醋酸氟卡胺、匹西卡因胺、盐酸普罗帕酮等钠通道阻断药，盐酸胺碘酮、盐酸索他洛尔等钾通道阻断药，盐酸普萘洛尔、酒石酸美托洛尔、阿替洛尔、卡维地洛等β受体阻断药。作为降血压剂，可以列举三氯甲噻嗪、二氢氯噻嗪、曲帕胺、吲哒帕胺、螺甾内酯、呋喃苯胺酸等利尿剂，盐酸哌唑嗪、盐酸布那唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、水合盐酸特拉唑嗪、乌拉地尔等α受体阻断药，盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔、盐酸卡替洛尔、阿替洛尔、酒石酸美托洛尔、波吲洛尔(bopindolol malonate)、富马酸比索洛尔、盐酸塞利洛尔、盐酸替利洛尔等β受体阻断药，盐酸氨磺洛尔(Amosulalol Hydrochloride)、卡维地洛、盐酸阿罗洛尔等αβ受体阻断药，硝苯地平、盐酸尼卡地平、盐酸地尔硫卓、尼伐地平、盐酸巴尼地平、尼索地平、尼群地平、苯磺酸氨氯地平、盐酸马尼地平、盐酸贝尼地平、非洛地平、盐酸依福地平、阿折地平等钙拮抗剂，卡托普利、马来酸依那普利、盐酸地拉普利、盐酸咪达普利、盐酸喹那普利、盐酸替莫普利、赖诺普利等ACE抑制剂，坎地沙坦酯、氯沙坦钾、缬沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦等血管紧缩素II受体拮抗剂等。作为高脂血症用药，可以列举普伐他汀钠、阿伐他汀钙(atorvastatin calcium)、氟伐他汀钠、匹伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、依泽替米贝、氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特、克利贝特、烟酸生育酚酯、烟酸戊四醇酯、尼可莫尔、普罗布考等。

作为镇咳祛痰剂，可以列举磷酸可待因、氢溴酸右美沙芬、磷酸二甲啡烷、提培匹定、盐酸甲氧那明、盐酸特美奎诺(trimetoquinol)、羧甲司坦、乙酰半胱氨酸、乙基半胱氨酸、盐酸溴己新、舍雷肽酶、氯化溶菌酶、氨溴索碱、茶碱、氨茶碱等。作为消化性溃疡用剂，可以列举谷氨酰胺(glutamine)、吉法酯、盐酸西曲酸酯、西米替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、盐酸罗沙替丁醋酸酯、尼扎替丁、拉呋替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑钠、奥诺前列素、恩前列素、米索前列醇、盐酸哌仑西平、丙谷酰胺等。

作为健胃剂，可以列举例如大茴香籽、芦荟、茴香、姜黄、乌药、延命草、黄芩、黄柏、黄连、加工大蒜、莪术、杜鹃、菖蒲根、干姜、枳壳、枳实、桂皮、龙胆草、红参、厚朴、吴茱萸、胡椒、非洲防己(Calumbae Radix)、牛奶菜(Condurango)、山椒、山奈、紫苏子、砂仁、生姜、小豆蔻、青皮、石菖蒲根、百金花、日本獐牙菜、苍术、紫苏、大茴香、大黄、竹节参、丁香、陈皮、番椒、橙皮、动物胆(包括熊胆)、苦木、肉豆蔻、人参、薄荷(包括胡椒薄荷)、筚拨、白术、蛇麻草、马钱子提取物、睡菜叶、木香、益智、龙胆、高良姜、茴香油、桂皮油、生姜油、小豆蔻油、丁香油、橙皮油、薄荷油、柠檬油、L-薄荷醇、DL-薄荷醇、甜菜碱盐酸盐、谷氨酸盐酸盐、肉碱盐酸盐、氯化氨基甲酰胆碱、干燥酵母等。

作为消化剂，可以列举例如淀粉消化酶、蛋白消化酶、脂肪消化酶、纤维素消化酶、熊果脱氧胆酸、羟基胆甾烷酸盐类、胆酸、胆汁粉、胆汁提取物(粉)、脱氢胆酸、动物胆(包括熊胆)等。

作为整肠剂，可以列举例如整肠活菌成分、楸树、棕儿茶、乌梅、决明子、天竺葵等。

作为止泻剂，可以列举例如乳酸依沙吖啶、盐酸黄连素、愈创木酚、杂酚油、水杨酸苯酯、碳酸愈创木酚、丹宁酸黄连素、次水杨酸铋、次硝酸铋、次碳酸铋、次没食子酸铋、丹宁酸、鞣酸蛋白、亚甲基百里酚丹宁(methylene thymol tannin)、高岭土、天然硅酸铝、羟基萘甲酸铝、果胶、药用碳、乳酸钙、棕儿茶、乌梅、黄柏、黄连、苦参、天竺葵、五倍子、山楂、日本獐牙菜、杨梅皮等。

作为镇痛镇挛剂，可以列举例如盐酸羟苄利明、盐酸双环胺、盐酸美噻吨(methixene hydrochloride)、氢溴酸东莨菪碱、溴甲阿托品、溴甲辛托品、溴甲东莨菪碱、溴化甲基-1-天仙子胺、碘化甲基苯羟乙胺(

メチルベナクチジウム)、颠茄提取物、溴化二苯基哌啶基甲基二氧杂戊环(Diphenylpiperidinomethyldioxolan iodide)、莨菪提取物、莨菪根总生物碱柠檬酸盐、盐酸罂粟碱、氨基苯甲酸乙酯、延胡索、甘草、厚朴、芍药等。

作为胃粘膜修复剂，可以列举例如薁磺酸钠、卡尔萨(Aldioxa)、甘草酸及其盐类和甘草抽取物、L-谷氨酰胺、叶绿素铜钾、叶绿素铜钠、盐酸组氨酸、猪胃壁蛋白酶分解物、猪胃壁酸水解产物、氯化甲基蛋氨酸(methylmethionine sulfonium chloride)、楸树、延胡索、甘草、硫糖铝、瑞巴派特、麦滋林、聚普瑞锌、藻酸钠、吉法酯、替普瑞酮、曲昔匹特、盐酸贝奈克酯(benexate hydrochloride betadex)、普劳诺托、马来酸伊索拉定、索法酮等。

作为维生素类，可以列举例如视黄醇乙酸酯(Retinol acetate)、视黄醇棕榈酸酯、维生素A油、肝油、强肝油、麦角钙化醇、胆骨化甾醇、D-α-生育酚琥珀酸酯、DL-α-生育酚琥珀酸酯、DL-α-生育酚琥珀酸钙、D-α-生育酚乙酸酯、DL-α-生育酚乙酸酯、D-α-生育酚、DL-α-生育酚、盐酸硫胺素、硝酸二硫胺素、二硫化硫胺素、硫胺素十六烷基硫酸酯盐、盐酸地赛硫胺(dicethiamine hydrochloride)、盐酸呋喃硫胺、奥托硫胺(Octotiamine)、赛可硫胺(cycotiamine)、舒布硫胺、二苯甲酰二硫化硫胺(Bisbentiamine)、呋喃硫胺、丙舒硫胺、苯磷硫胺、核黄素磷酸钠、丁酸核黄素、磷酸吡哆醛、羟钴氨素、盐酸羟钴氨素、醋酸羟钴氨素、氰钴胺、抗坏血酸钙、抗坏血酸钠、烟酸、烟酰胺、泛酰醇、泛酸钙、泛酸钠、生物素等。

作为抗酸剂，可以列举合成硅酸铝、天然硅酸铝、氢氧化铝、硅铝酸镁、正硅铝酸镁、铝碳酸镁(Hydrotalcite)、硅铝酸镁铋、碳酸氢钠、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、沉淀碳酸钙、硅酸镁、氢氧化镁铝、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、氨基乙酸、二羟基氨基乙酸铝、甘氨酸、乌贼骨、石决明、牡蛎、莨菪提取物等。

作为肝病用剂，可以列举利巴韦林、拉米夫定、水合恩替卡韦(Entecavir)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)、丙帕锗、熊果脱氧胆酸等。作为抗菌剂，可以列举各种抗生物质、盐酸左氧氟沙星、氧氟沙星、盐酸环丙沙星、甲苯磺酸托氟沙星、氟诺沙星、水合西他沙星、盐酸洛美沙星、加替沙星、普卢利沙星、盐酸莫西沙星、依诺沙星、司帕沙星等喹啉酮类抗菌剂等。作为糖尿病用剂，可以列举格列本脲、格列齐特、格列美脲、那格列奈、水合米格列奈钙、盐酸二甲双胍、盐酸丁双胍、盐酸吡格列酮、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。作为抗恶性肿瘤用剂，可以列举氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟尿苷、卡培他滨、盐酸法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼等。

作为抗流感病毒用剂，可以列举磷酸奥斯他韦(oseltamivirphosphate)、盐酸金刚烷等。

在这些药效成分中，优选配合消化性溃疡用剂、健胃剂、消化剂、抗酸剂、胃粘膜修复剂、整肠剂和维生素类等。并且，在为抗酸剂、健胃剂、消化剂、胃粘膜修复剂等作用于胃的药剂的情况下，希望得到特别良好的崩解性，因此优选适用于含有这些药效成分的片剂。特别是在为含有选自碳酸氢钠、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、碳酸钙、沉淀碳酸钙、硅酸镁、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙中的1种或者2种以上的片剂时，本发明的效果显著。其中，更优选含有两种以上的片剂。

并且，本发明特别优选适用于配合有抗酸剂的片剂，上述抗酸剂包括氢氧化镁、碳酸氢钠和碳酸钙。相对于制剂总量，氢氧化镁的配合量优选为0.01～20重量％，更优选为0.1～10重量％，特别优选为1～7重量％。相对于制剂总量，碳酸氢钠的配合量优选为1～50重量％，更优选为5～40重量％，特别优选为10～30重量％。作为碳酸钙，可以列举例如碳酸钙、沉淀碳酸钙和以碳酸钙为主要成分的牡蛎、牡蛎粉、石决明或乌贼骨等。相对于片剂总量，碳酸钙的配合量优选为10～80重量％，更优选为15～70重量％，特别优选为20～60重量％。

氢氧化镁与碳酸氢钠的质量比优选为1∶(0.1～15)，更优选为1∶(1～12)，特别优选为1∶(3～9)。氢氧化镁与碳酸钙的质量比优选为1∶(1～40)，更优选为1∶(3～30)，特别优选为1∶(5～20)。碳酸氢钠与碳酸钙的质量比优选为(0.1～15)∶(1～40)，更优选为(1～12)∶(3～30)，特别优选为(3～9)∶(5～20)。

根据需要，这种含有抗酸剂的片剂可以使用上述以外的抗酸剂、健胃剂、消化剂、整肠剂、止泻剂、镇痛镇挛剂、胃粘膜修复剂、维生素类、消泡剂等药物。

这些含有抗酸剂的药效成分在本发明的片剂中的含量为优选为1～90质量％，更优选为1.5～85质量％，特别优选为2～80质量％。

作为(B)羧甲基纤维素或其盐，可以列举羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙等，其中，特别优选羧甲基纤维素钙。通过羧甲基纤维素钙与成分(C)组合，能够得到特别显著的崩解性和机械强度的改善效果。从得到良好的崩解性和提高机械强度的效果方面出发，(B)羧甲基纤维素或其盐在本发明的片剂中的含量优选为1～20质量％，更优选为1.5～18质量％，特别优选为2～16质量％。

作为(C)二氧化硅，可以列举含水二氧化硅、轻质无水硅酸，从崩解性和提高机械强度的效果方面出发，特别优选含水二氧化硅。从得到良好的崩解性和提高机械强度的效果方面出发，(B)二氧化硅在本发明的片剂中的含量优选为0.1～10质量％，更优选为0.2～9质量％，特别优选为0.3～8质量％。

另外，从得到良好的崩解性和提高机械强度的效果方面出发，在本发明的片剂中，(B)羧甲基纤维素或其盐与(C)二氧化硅的含有质量比((B)/(C))优选为0.1～200，更优选为0.5～100，特别优选为1～75。

本发明的片剂中，根据需要，还可以配合赋形剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、助流剂、着色剂、矫味剂等制剂添加物。作为赋形剂，可以列举乳糖、淀粉类、结晶纤维素、蔗糖、甘露醇等。作为结合剂，可以列举羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、α化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、支链淀粉等。作为崩解剂，可以列举交联聚维酮、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素等。作为润滑剂，可以列举硬脂酸镁、滑石、硬化油等。作为着色剂，可以列举焦油色素、三氧化二铁等。作为矫味剂，可以列举甜菊、阿斯巴甜、香料等。

本发明的片剂，具有良好的崩解性，并且机械强度优异，特别是耐磨损性优异。进一步具体而言，按照以第十五次修订日本药典“崩解试验法”速释型制剂为基准的方法，即，使崩解试验装置按照下述条件工作(试验液：水，液量：1000mL，试验温度：37±2℃)，得到的崩解时间为30分钟以内。并且，按照以第十五次修订日本药典说明书参考信息“片剂的磨损度试验法”为基准的方法，即，将规定的片剂量投入滚筒中旋转100次，试验后，目测计算缺口数，得到的磨损度为0。如上所述，崩解性良好、并且磨损度低，所以在制造阶段和流通阶段中片剂不会损坏，并且服用后能够得到高的生物有效性。

作为本发明的片剂的形态，可以列举裸片(素片)、多层片、有核片、糖衣片、口腔内崩解片、咀嚼片剂等。

本发明的片剂，可以通过采用适当的手段形成包衣。作为形成有包衣的片剂，可以列举薄膜包衣片、糖衣片等。本发明的片剂的磨损度非常低，所以形成包衣时基本不存在问题，容易形成与药效成分相适合的包衣。

本发明的片剂的制造方法没有特别的限定，只要是能够使片剂(在片剂上形成包衣时，指形成包衣前的片剂)中含有(A)药效成分、(B)羧甲基纤维素或其盐、和(C)二氧化硅的制造方法即可。即，本发明的片剂可以采用直接粉末压缩法制造，也可以采用如干式颗粒压缩法、半干式颗粒压缩法、湿式颗粒压缩法等造粒后进行压缩成型的方法制造，优选造粒后压缩成型。造粒法没有特别限定，可以采用挤出造粒、流动层造粒、搅拌造粒、喷雾干燥造粒、破碎造粒等方法。本发明的片剂的制造方法，采用常规方法将(A)药效成分、(B)羧甲基纤维素或其盐、和(C)二氧化硅的混合物压片，或者制作含有(A)药效成分、(B)羧甲基纤维素或其盐、和(C)二氧化硅的造粒物，进行压片，从而制得片剂。特别优选混合(A)药效成分和(B)羧甲基纤维素或其盐，进行造粒，然后添加(C)二氧化硅，再进行造粒。得到的造粒物采用常规方法进行压片，制造片剂即可。并且，根据需要，得到的片剂可以采用常规方法形成包衣，得到薄膜包衣片或糖衣片。

实施例

下面，列举实施例对本发明进行详细说明，但本发明不限于下述实施例。

1.片剂的制造

制造例 核片

采用常规方法，将氯化甲基蛋氨酸150质量份、莨菪提取物3倍散90质量份、蛇麻草干燥提取物30质量份、脂酶AP15质量份、Biodiastase(2000)24质量份、羟丙基纤维素24质量份、硬化油110质量份、羧甲基纤维素钙70质量份、玉米淀粉38质量份、单硬脂酸甘油酯10质量份、硬脂酸-40-聚烃氧基酯(Polyoxyl-40-stearate)5质量份、滑石25质量份颗粒化。将该颗粒591质量份与硬脂酸镁9质量份混合，制成压片用颗粒。使用具有直径7mm冲头的压片机对该压片用颗粒进行压片，制得每片100mg的核片。

实施例1

采用常规方法，将碳酸氢钠900质量份、氢氧化镁100质量份、沉淀碳酸钙1200质量份、聚乙烯醇120质量份、羧甲基纤维素钙150质量份、结晶纤维素375质量份、硬化油120质量份、硬脂酸镁20质量份颗粒化。将该颗粒497.5质量份与含水二氧化硅2.5质量份混合，制得外层颗粒。使用具有直径11mm冲头的压片机对制造例中制得的每片100mg的核片和该外层颗粒500mg进行压片，制造每片600mg的有核片剂。

实施例2

采用常规方法，将碳酸氢钠900质量份、氢氧化镁100质量份、沉淀碳酸钙1200质量份、聚乙烯醇120质量份、羧甲基纤维素钙150质量份、结晶纤维素360质量份、硬化油120质量份、硬脂酸镁20质量份颗粒化。将该颗粒495质量份与含水二氧化硅5质量份混合，得到外层颗粒。使用具有直径11mm冲头的压片机对制造例中制得的每片100mg的核片和该外层颗粒500mg进行压片，制造每片600mg的有核片剂。

比较例1

采用常规方法，将碳酸氢钠900质量份、氢氧化镁100质量份、沉淀碳酸钙1200质量份、聚乙烯醇120质量份、羧甲基纤维素钙150质量份、结晶纤维素390质量份、硬化油120质量份、硬脂酸镁20质量份颗粒化，得到外层颗粒。使用具有直径11mm冲头的压片机对制造例中制得的每片100mg的核片和该外层颗粒500mg进行压片，制造每片600mg的有核片剂。

比较例2

采用常规方法，将碳酸氢钠900质量份、氢氧化镁100质量份、沉淀碳酸钙1200质量份、聚乙烯醇120质量份、低取代羟丙基纤维素150质量份、结晶纤维素375质量份、硬化油120质量份、硬脂酸镁20质量份颗粒化。将该颗粒495质量份与含水二氧化硅5质量份混合，制得外层颗粒。使用具有直径11mm冲头的压片机对制造例中制得的每片100mg的核片和该外层颗粒500mg进行压片，制造每片600mg的有核片剂。

试验例1

(崩解试验)

使用崩解试验装置(NT-40H，富山产业生产)，对实施例1、2和比较例1、2中得到的各有核片剂测定崩解时间。试验液为水(1000mL，37℃)，每例测定6片，算出平均时间，作为崩解时间(以第十五次修订日本药典“崩解试验法”的速释型制剂为基准)。

(结果)

配合有羧甲基纤维素钙和含水二氧化硅的实施例1、2，与没有配合含水二氧化硅的比较例1和没有配合羧甲基纤维素钙的比较例2相比，崩解时间被极大缩短，得到良好的崩解性。因此，可以推测迅速表现出中和胃酸等效果，治疗效果得到提高(表1)。

试验例2

(硬度)

使用片剂硬度计(PHARMA TEST PTB-311，Japan Machinery公司生产)，对实施例1、2和比较例1、2中得到的各有核片剂测定片剂硬度。每例测定20片，算出平均值，作为硬度。

(结果)

配合有含水二氧化硅的实施例1、2，与没有配合的比较例1相比，硬度提高。因此可以推测，制造、包装时的处理性以及流通时的品质维持具有极大的优势(表1)。

试验例3

(磨损度实验)

对实施例1、2和比较例1、2中得到的各有核片剂进行磨损度试验。每例取15片安装在片剂磨损度试验器(FRIABILATOR TER-120，富山产业生产)上，旋转100次(每分钟25转×4分钟)，目视确认完成后的有核片剂的缺口数(以第十五次修订日本药典说明书参考信息“片剂的磨损度试验法”为基准)。

(结果)

配合有含水二氧化硅的实施例1、2，与没有配合的比较例1相比，耐磨损性提高。另外，与羧甲基纤维素钙的组合显示了良好的效果。因此，可以推测制造、包装时的处理性以及流通时的品质维持具有极大的优势。(表1)。

[表1]

 

	实施例1	实施例2	比较例1	比较例2
					核片	600	600	600	600
碳酸氢钠	900	900	900	900
					氢氧化镁	100	100	100	100
沉淀碳酸钙	1200	1200	1200	1200
					聚乙烯醇	120	120	120	120
羧甲基纤维素钙	150	150	150	-
					低取代羟丙基纤维素	-	-	-	150
结晶纤维素	375	360	390	375
					硬化油	120	120	120	120
硬脂酸镁	20	20	20	20
					含水二氧化硅	15	30	-	15
合计(mg/6T)	3600	3600	3600	3600
					崩解时间(分钟)(n＝6)	20	16	42	47
硬度(N)(n＝20)	10	12	7	8
					磨损试验(缺口数)	0	0	5	3

从试验例1～3的结果可以判断，含有药效成分、羧甲基纤维素或其盐、和二氧化硅的片剂，具有良好的崩解性，并且机械强度优异。

实施例3

使用混合机，对碳酸氢钠9.0kg、氢氧化镁1.0kg、沉淀碳酸钙12.0kg、聚乙烯醇1.2kg、羧甲基纤维素钙1.5kg、结晶纤维素3.5kg、桂皮粉0.15kg、硬化油1.2kg、硬脂酸镁0.2kg进行混合、混练，接着使用干燥机进行干燥，再使用整粒机进行整粒，制得颗粒。将颗粒5.95kg和含水二氧化硅0.05kg混合，得到外层颗粒6.0kg。

使用具有直径11mm冲头的有核压片机对制造例中制得的每片100mg的核片12000片与6.0kg外层颗粒进行压片，制造每片600mg的有核片剂12000片。

得到的有核片剂的崩解时间为17分钟，硬度为11N。

实施例4

使用混合机，对氯化甲基蛋氨酸0.75kg、莨菪提取物3倍散0.45kg、苍术干燥提取物0.25kg、日本獐牙菜粉0.15kg、脂酶AP 0.075kg、Biodiastase(2000)0.12kg、羟丙基纤维素0.12kg、硬化油0.3kg、羧甲基纤维素钙0.35kg、玉米淀粉0.09kg进行混合、混练，接着使用干燥机进行干燥，再使用整粒机进行整粒，制得颗粒。将颗粒2.655kg与硬脂酸镁0.045kg混合，制得压片用颗粒，使用具有直径7mm冲头的压片机进行压片，制得每片90mg的片剂30000片。在这些片剂的12000片上涂布另外在无水乙醇中分散有硬化油0.03kg、单硬脂酸甘油酯0.02kg、硬脂酸-40-聚烃氧基酯0.008kg、精制虫胶0.008kg、滑石0.054kg的分散液，使其干燥后为每片10mg，得到每片100mg的核片。

使用混合机，对碳酸氢钠9.0kg、氢氧化镁1.0kg、沉淀碳酸钙12.0kg、聚乙烯醇1.2kg、羧甲基纤维素钙1.5kg、结晶纤维素3.5kg、桂皮粉0.15kg、硬化油1.2kg、硬脂酸镁0.2kg进行混合、混练，接着使用干燥机进行干燥，再使用整粒机进行整粒，制得颗粒。将颗粒5.95kg与含水二氧化硅0.04kg、1-薄荷醇0.01kg混合，得到外层颗粒6.0kg。

使用具有直径11mm冲头的有核压片机对上述每片100mg的核片12000片和外层颗粒6.0kg进行压片，得到每片600mg的有核片剂12000片。

Claims (20)

1.一种片剂的制造方法，所述片剂具有耐磨损性，该方法为含有(A)药效成分的片剂的制造方法，其特征在于：

所述片剂含有(B)羧甲基纤维素或其盐、和(C)二氧化硅。

2.一种片剂的制造方法，所述片剂具有良好的崩解性、且具有耐磨损性，该方法为含有(A)药效成分的片剂的制造方法，其特征在于：

所述片剂含有(B)羧甲基纤维素或其盐、和(C)二氧化硅。

3.如权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于：

(B)羧甲基纤维素或其盐是羧甲基纤维素钙。

4.如权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其特征在于：

(C)二氧化硅是含水二氧化硅。

5.如权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其特征在于：

(B)羧甲基纤维素或其盐的含量为1～20质量％。

6.如权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其特征在于：

(C)二氧化硅的含量为0.1～10质量％。

7.如权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其特征在于：

(B)羧甲基纤维素或其盐与(C)二氧化硅的含有质量比(B)/(C)为0.1～200。

8.如权利要求1～7中任一项所述的制造方法，其特征在于：

含有(A)药效成分的片剂，按照以第十五次修订日本药典“崩解试验法”速释型制剂为基准的方法(试验液：水，液量：1000mL，试验温度：37±2℃)得到的崩解时间为30分钟以内，按照以第十五次修订日本药典说明书参考信息“片剂的磨损度试验法”为基准的方法(将规定的片剂量投入滚筒中旋转100次，试验后，目测计算缺口数)得到的磨损度为0。

9.如权利要求1～8中任一项所述的制造方法，其特征在于：

(A)药效成分为作用于胃的药剂。

10.如权利要求1～9中任一项所述的制造方法，其特征在于：

(A)药效成分为选自消化性溃疡用剂、健胃剂、消化剂、抗酸剂、胃粘膜修复剂和整肠剂中的1种或2种以上。

11.如权利要求1～10中任一项所述的制造方法，其特征在于：

(A)药效成分选自碳酸氢钠、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、碳酸钙、沉淀碳酸钙、硅酸镁、磷酸氢钙和无水磷酸氢钙。

12.一种片剂，其特征在于：

含有(A)选自消化性溃疡用剂、健胃剂、消化剂、抗酸剂、胃粘膜修复剂和整肠剂中的1种或2种以上的药效成分，(B)羧甲基纤维素或其盐，和(C)二氧化硅。

13.如权利要求12所述的片剂，其特征在于：

(B)羧甲基纤维素或其盐是羧甲基纤维素钙。

14.如权利要求12或13所述的片剂，其特征在于：

(C)二氧化硅是含水二氧化硅。

15.如权利要求12～14中任一项所述的片剂，其特征在于：

(B)羧甲基纤维素或其盐的含量为1～20质量％。

16.如权利要求12～15中任一项所述的片剂，其特征在于：

(C)二氧化硅的含量为0.1～10质量％。

17.如权利要求12～16中任一项所述的片剂，其特征在于：

(B)羧甲基纤维素或其盐与(C)二氧化硅的含有质量比(B)/(C)为0.1～200。

18.如权利要求12～17中任一项所述的片剂，其特征在于：

按照以第十五次修订日本药典“崩解试验法”速释型制剂为基准的方法(试验液：水，液量：1000mL，试验温度：37±2℃)得到的崩解时间为30分钟以内，按照以第十五次修订日本药典说明书参考信息“片剂的磨损度试验法”为基准的方法(将规定的片剂量投入滚筒中旋转100次，试验后，目测计算缺口数)得到的磨损度为0。

19.如权利要求12～18中任一项所述的片剂，其特征在于：

(A)药效成分是选自碳酸氢钠、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、碳酸钙、沉淀碳酸钙、硅酸镁、磷酸氢钙和无水磷酸氢钙中的1种或2种以上。

20.如权利要求12～18中任一项所述的片剂，其特征在于：

(A)药效成分是选自碳酸氢钠、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、碳酸钙、沉淀碳酸钙、硅酸镁、磷酸氢钙和无水磷酸氢钙中的2种以上。